奥曲肽

奥曲肽（Octreotide）是人工合成的天然生长抑素的八肽环状化合物^[4]，具有与天然内源性生长抑素类似的作用，因该药具有多种生理活性，故应用范围广泛^[2]。可用于门脉高压引起的食管静脉曲张破裂出血、应激性溃疡及消化道出血、重型胰腺炎及内镜逆行胰胆管造影（ERCP）术后急性胰腺炎并发症、缓解由胃、肠及胰内分泌系统肿瘤所引起的症状、突眼性甲状腺肿和肢端肥大症、胃肠道瘘管^[4]。

主要不良反应有注射部位疼痛或针刺感，一般可于15分钟后缓解。消化道不良反应有畏食、恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛疼痛等，偶见高血糖、胆结石、糖耐量异常和肝功能异常等。^[4]

奥曲肽于1981年获得专利^[8]，并于1987年获得首次注册^[9]。奥曲肽有注射剂剂型，注射剂为医保乙类药品^[6]。

该药具有多种生理活性，故应用范围广泛。临床主要用于^[2]：

①门脉高压引起的食管和胃底静脉曲张破裂出血^[2]；

②应激性及消化性溃疡所致出血^[2]；

③预防和治疗胰腺疾病的手术并发症、治疗急性胰腺炎及上消化道出血^[2]；

④缓解与功能性胃肠及胰腺内分泌肿瘤有关的症状和体征，如类癌综合征、血管活性肠脓（VIP）瘤、胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、生长激素释放因子瘤等的生长和激素分泌^[2]；、

⑤治疗突眼性甲状腺肿和肢端肥大症^[2]；

⑥治疗胃肠道痿wěi管^[2]；

⑦艾滋病相关性腹泻^[1]。

（1）皮下注射：

①活动性肢端肥大症：起始剂量50~100μg，每8小时1次；以后根据血清生长激素和血清IGF-1水平调整，常用剂量100~200μg每8小时1次；最大剂量500μg，每8小时1次。用药1个月后血清生长激素水平下降小于50%者可停药。血清生长激素下降到正常水平后可尝试减少剂量，以最小有效剂量维持；在起效后可改用长效奥曲脑（LAR）维持治疗。^[2]

②胃肠道神经内分泌肿瘤及类癌综合征：该药由一次50~100μg，一日2次，皮下注射起始；按需要调整为一次100~200μg，一日2次或一日3次^[2]。

（2）静脉给药：

①应激性或消化性溃疡出血：0.025mg/h静脉滴注，疗程3～5日^[2]。

②急性胰腺炎：可100μg经葡萄糖溶液稀释后缓慢静脉注射，以后每小时持续静脉滴注25~50μg。胰腺手术时从术前1小时开始使用。^[2]

③食管胃底静脉曲张破裂、上消化道大出血：该药100μg用葡萄糖溶液稀释后静脉注射；继之以一次25~50μg，每小时静脉滴注，持续24~48小时，最长可用5日^[2]。

（3）肝功能不全时剂量肝硬化患者的药物半衰期延长，故应调整维持剂量。对肝硬化食管胃静脉曲张出瓶患者持续静脉滴注剂量达0.05mg/h、5天以上，患者耐受良好。^[2]

肾功能不全对皮下给药后的总暴露量无影响，所以无需调整剂量^[2]。

奥曲肽是一种人工合成的八肽环状化合物，为天然生长抑素的同系物，具有与天然内源性生长抑素类似的作用，但作用持续时间更长。其抑制生长激素（GH）的作用比天然生长抑素强40倍，停药后无反跳作用。除了抑制GH外，还具有广泛的抑制内分泌和外分泌的作用。①该药可选择性地减少门静脉及其侧支循环的血流量和压力，降低食管胃底曲张静脉的压力，用于治疗食管胃底曲张静脉破裂出血。②该药可抑制胆囊排空，抑制胆囊收缩素、促胰液素的分泌，减少胰酶分泌，对胰腺细胞有直接保护作用，减少胰腺疾病并发症的发生。因此可用于急性胰腺炎和胰腺损伤、胰腺手术期的治疗，可预防胰腺术后并发症的发生。同时，该药对缓解慢性胰腺炎的症状（如疼痛）亦有很好的疗效。③该药能抑制胃酸、胃泌素和胃蛋白酶的分泌，改善胃黏膜的血液供应，对胃肠道黏膜有保护作用，并促进黏膜修复，因此可用于应激性溃疡和消化性溃疡所致胃肠道大出血的治疗。^[2]

皮下注射该药50μg后吸收迅速且完全，给药后0.5~1小时血药浓度达峰值，其消除半衰期为90~120分钟。静脉注射该药25~200μg后，其消除呈双相性，半衰期α相为9~14分钟，β相为72~98分钟，并随剂量而定。总体廓清率为160ml/min，血浆蛋白结合率为65%，以肝脏代谢为主。大部分经粪便排泄，约32%以原形经肾脏排出。肝硬化患者对该药清除减少。该药的11%~32%以原形自尿中排除，肾功能不全时清除率亦降低。^[2]

（1）局部反应：表现为注射部位疼痛、针刺感、烧灼感、红肿等，这些作用极少持续15分钟以上^[2]。

（2）消化系统：如食欲缺乏，恶心、呕吐、痉挛性腹痛、腹胀、胀气、稀便、腹泻、脂肪痢等。偶有类似急性肠梗阻的胃肠道症状，包括严重上腹痛、腹部触痛、肌紧张和腹胀。该药可使胆囊收缩功能减退、长期应用可引起胆石形成。偶可引起肝功能异常，也可引起缓慢发生的高胆红素血症伴氨基转移酶、碱性磷酸酶及7-谷氨酰xiān转移酶轻度增高。个别病例可引起急性胰腺炎，通常在开始治疗的几个小时或几天内出现，但会随着停药而逐渐消失；长期使用该药且发生胆石的患者也可能出现胰腺炎。^[2]

（3）内分泌系统：因该药对GH、胰高血糖素及胰岛素的抑制作用，可造成血糖调节紊乱。由于餐后糖耐量受影响，某些长期使用的患者可出现持续的高血糖。低血糖也有发生。^[2]

（4）心血管系统：心动过缓偶有发生^[2]。

（5）过敏反应：皮肤过敏反应，暂时性脱发。有过敏反应发生的个别报道。^[2]

（1）与酮康唑合用产生协同作用，可降低泌尿系统的皮质醇分泌^[2]。

（2）该药可降低胃肠道对环孢素的吸收，延缓西咪替丁的吸收^[2]。

（3）与溴隐亭合用会增加后者的生物利用度^[2]。

（4）该药可影响食物中的脂肪吸收^[2]。

（1）孕妇及哺乳期妇女用药：动物生育研究显示，该药对胎儿无影响。但尚无治疗妊娠期妇女及哺乳期妇女的经验，故这些患者仅在绝对必要的情况下使用。美国FDA妊娠期用药安全性分级为肠道外给药B^[注1]。^[2]

（2）儿童用药：用于儿童的经验极有限。对儿童用药的安全性尚缺少经验，故不建议使用。^[2]

（3）老年用药：老年人需慎用^[2]。

对该药制剂中任一种成分过敏者禁用该药^[2]。

（1）下列情况需慎用：①肾功能异常者；②胰腺功能异常者；③胆石症患者；④胰岛素瘤患者；⑤高尿酸血症患者；⑥全身感染者；⑦糖尿病患者（应调整降糖药物的剂量）^[2]。

（2）少数患者长期使用该药有形成胆石的报道，为防止胆石形成，患者在用药前和用药后，应每6~12个月进行一次胆囊B型超声波检查。^[2]

（3）由于分泌GH的垂体瘤可能扩散而引起严重并发症（如视野缺损），因此应对患者进行仔细监测。如有肿瘤扩散的征兆，应考虑转换其他治疗方法。^[2]

（4）对胰岛素瘤患者，因该药对GH和胰高血糖素分泌的抑制作用大于对胰岛素分泌的抑制程度，故可能增加低血糖症的严重程度并延长其持续时间。这些患者特别是在治疗开始和改变剂量时应加密监测。^[2]

（5）少数胃、肠、胰内分泌肿瘤患者接受该药治疗时有病情突然失控而导致严重症状复发的报道^[2]。

（6）该药可改变接受胰岛素治疗的糖尿病患者对胰岛素的需要量。

（7）该药用于治疗肢端肥大症时应定期复查鞍区磁共振显像（MRI），如发现垂体肿瘤增大，尤其是出现视交叉压迫时，应及时转换治疗方法^[2]。

（8）定期做胆囊B型超声检查及胆囊脂餐收缩试验，以便及早预防和处理胆囊沉积物^[2]。

（9）该药用于治疗胃肠道神经内分泌肿瘤、类癌时，虽然症状可得到迅速改善，但也仅是对症治疗，尚不能替代手术治疗和其他化学疗法^[2]。

（10）对有糖尿病（尤其是正在应用胰岛素治疗者）以及胰岛素瘤患者，使用该药治疗时有发生低血糖的危险，故应注意调整胰岛素用量^[2]。

（1）注射前使药液达到室温，可减少用药后的局部不适。避免短期内同一部位重复多次注射^[2]。

（2）在两餐之间或卧床休息时注射该药，可减少胃肠道不良反应的发生^[2]。

（3）对胰岛素瘤患者，因该药可能加重低血糖程度，并延长其持续时间，应严密观察。较频繁的小剂量给药可减少血糖浓度的明显波动。^[2]

（4）肢端肥大症患者一般需长期用药，该药需一日3次皮下注射，治疗繁琐且费用较高，自从奥曲肽类药的长效缓释剂出现后，肢端肥大症的长期药物治疗倾向于使用长效制剂；而胃肠道疾病，包括神经内分泌肿瘤、急性胰腺炎、上消化道出血及胰腺围手术期，均采用奥曲肽及其类似药作用时间较短的制剂^[2]。

1973年，Brazeau和Guillemin在索尔克研究所从数千只羊的下丘脑沙提取物中寻找生长激素释放激素（GHRH），结果意外地发现了GHRH拮抗剂。生长抑素的结构于1973年发表，同年11月，瑞士山德士公司（后参与组建诺华）决定成立一个项目团队，旨在每年合成和测试约30-40个类似物。1978年戈登会议的报告称，Vale和River合成的一种体积缩小的八肽类似物显示出完全的生物活性。1980年2月，Bauer等人利用先前获得的专有技术，并通过系统地取代关键位置的氨基酸，合成了一种类似物，其内部代码为SMS 201-995。到1982年3月，该化合物在药理学和毒理学方面得到了充分的表征，并被认为能够在人体中进行试验，命名为奥曲肽。其结构包含3种非天然氨基酸，因此分子具有极强的抗代谢降解能力，在体内的作用时间也更长。此外，与天然激素相比，奥曲肽在动物模型中显示出更强的选择性作用模式。1984年进行了全面的临床开发，1987年获得了首次注册。^[9]

奥曲肽于1987年12月在新西兰首次注册，1993年在澳大利亚首次注册^[10]。

1993年9月，奥曲肽获得中国国家医药管理局授权^[11]。1998年11月，奥曲肽获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准^[12]。

化学名称：D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-L-半胱氨酰-L-苏氨醇环(2→7)二硫化物^[1]

化学结构式：^[1]

分子式：C49H66N10O10S2^[1]

分子量：1019.26^[5]

性状：白色或类白色冻干粉末或疏松块状物^[5]

水溶性：在水和冰醋酸中易溶，在乙醚中不溶^[5]

瑞士诺华公司于1980年在德国申请专利（Polypeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said polypeptides and their use），1981年获得专利，2000专利到期^[8]。