肢端肥大症

肢端肥大症（acromegaly）一般是指由于生长激素（GH）持久过度分泌所引起的内分泌代谢性疾病，其主要原因为垂体GH瘤或垂体GH细胞增生^[2]。肢端肥大症发生在青春期后，其发展慢，以骨骼、软组织、内脏增生肥大为主要特征^[6]。

导致GH分泌过多的原因主要有垂体性和垂体外性。其中垂体性占95%~98%，以腺瘤为主（占垂体瘤的25%~30%），GH瘤70%~80%为大腺瘤。垂体外性为异位GH分泌瘤、生长激素释放激素（GHRH）分泌瘤。其他病因偶为GH细胞增生或GH瘤^[2]。

肢端肥大症起病多数隐匿，病程长。从发病到确诊往往滞后5~6年。临床表现根据病因不同则表现不同^[1]。GH过度分泌的具体表现为躯体和代谢变化，包括软组织肥大、骨关节炎、骨骼结构改变、器官增大和高血糖，20%的患者因面部外观改变、四肢增大或两者兼有就诊。表现为前额斜长、眉弓外突、下颌前突、齿疏和咬合错位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等^[3]。与多种合并症如高血压、心血管疾病如心脏肥大和充血性心脏衰竭，高血糖/糖尿病、结肠息肉、甲状腺结节、腕管综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关^[3]。由肿瘤局部的占位效应导致头痛、视力下降、视野缺损是常见的临床表现^[1]。肢端肥大症可行血GH测定、血胰岛素样生长因子-1（IGF-1）测定、血IGF结合蛋白（IGFBP）测定、口服葡萄糖抑制试验^[2]、颅骨X线、垂体CT、垂体MRI、胸部和腹部CT等检查并结合临床表现等指标确诊^[1]。

肢端肥大症的治疗目标是通过手术、放疗和药物治疗降低患者血清GH和血清IGF-1水平，同时消除或缩小腺瘤，防止其复发；改善患者心血管、呼吸系统和代谢并发症；尽量保留腺垂体功能，已有腺垂体功能减退的患者应给与相应靶腺激素的替代治疗^[7]。

中国肢端肥大症临床流行病学数据不详，其他国家报道肢端肥大症患病率为（2.8~13.7）/10万，发病率为（0.2~1.1）/10万。患病率无显著的性别差异，确诊时中位年龄为40.5~47.0岁^[7]。

肢端肥大症的总死亡率大约是一般人群的2~4倍，但通过多种积极的方式来治疗，从而严格控制GH水平，可以将肢端肥大症患者的死亡风险降低^[8]。

1886年，法国神经学家皮埃尔·玛丽（Pierre Marie）首次提出“肢端肥大症”一词。奥地利外科医生朱利叶斯（冯）霍赫恩格尔（Julius Von Hochenegg）在1908年首次进行了经蝶手术治疗肢端肥大症。1909年，法国放射治疗安托万·贝克莱（Antoine Beclère）首次报道，重复放疗可改善某些局部肿瘤相关症状（头痛、视力障碍）。1970年代，G·迈克尔·贝瑟（G.Michael Besser）开始使用多巴胺激动剂溴隐亭来控制活动性肢端肥大症。1988年，奥曲肽被美国食品药物监督管理局批准用于治疗肢端肥大症^[9]。

GH分泌过多的原因主要有垂体性和垂体外性^[2]。

占95%~98%，以腺瘤为主（占垂体瘤的25%~30%），GH瘤70%~80%为大腺瘤^[2]。

异位GH分泌瘤（如胰岛细胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌等）^[2]。

偶为垂体GH细胞增生或GH瘤，可见于多发性内分泌腺肿瘤综合征、Carney综合征或McCune-Albright综合征^[2]。

95%的垂体生长激素腺瘤属于散发，在约40%的生长激素腺瘤中，存在GNAS1基因的体细胞突变，该基因编码兴奋性三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白α亚单位（Gsα），使GH的合成和分泌增加。该基因突变也可见于McCune-Albright综合征，患者也会出现GH分泌过多的表现。约30%的家族性肢端肥大症与AIP基因的生殖系变有关，在散发的肢端肥大症中，AIP基因突变的比例为5%~10%^[1]。

中国肢端肥大症临床流行病学数据不详，国外报道肢端肥大症患病率为（2.8~13.7）/10万，发病率为（0.2~1.1）/10万。患病率无显著的性别差异，确诊时中位年龄为40.5~47.0岁^[7]。

在英格兰纽卡斯尔，据报道每年每百万成人中有2.8例新发病例，大约每百万成人中有38例患病^[8]。

瑞典的发病率较高，据报道平均发病率为每百万人69例^[8]。

持续高生长激素与肝脏上的生长激素受体（growth hormone recrptor，GHR）结合，促进胰岛素样生长因子-1（IGF-1）合成，因此肢端肥大症患者血浆中GH和IGF-1水平都显著高于正常同龄人。GH作为影响代谢的重要激素，对脂肪、葡萄糖和蛋白质代谢都有诸多影响。GH促进脂肪动员分解和脂肪酸氧化，促进LDL的清除；肢端肥大症患者甘油三酯升高，其他血脂谱的变化报道不一。GH可以直接或通过拮抗胰岛素的作用而影响葡萄糖的代谢，包括抑制葡萄糖的氧化和利用、促进肝脏葡萄糖的合成，因此肢端肥大症患者易合并高血糖。GH促进氨基酸的摄取和蛋白质的合成代谢，减少蛋白质的氧化分解^[1]。

部分肢端肥大症患者可合并高催乳素血症，以及肿瘤的占位效应导致性腺轴、甲状腺轴、肾上腺轴功能低下，患者可有相应的临床表现^[1]。

垂体生长激素腺瘤约占所有垂体肿瘤的20%，起病隐匿，肿瘤往往生长缓慢，逐渐出现症状，早期无典型自觉症状，GH升高出现一系列典型症状和（或）体征往往需要多年时间^[3]。

肢端肥大症患者表现为躯体和代谢变化，包括软组织肥大、骨关节炎、骨骼结构改变、器官增大和高血糖，与多种合并症如高血压、心血管疾病如心脏肥大和充血性心脏衰竭、高血糖/糖尿病、结肠息肉、甲状腺结节、腕管综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关。患者常出现手足感觉障碍的周围神经病，腕管综合征占20%~64%^[3]。

20%的患者因面部外观改变、四肢增大或两者兼有就诊。表现为前额斜长、眉弓外突、下颌前突、齿疏和咬合错位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等^[3]。

开始表现为面部、手足等部位的软组织增厚，随后全身皮肤及软组织变厚变粗，真皮结缔组织及皮下组织增多。皮肤改变以头面部最明显，与骨骼改变共同形成肢端肥大症的特殊面容。颜面皮肤及软组织增厚，额部有深皱褶，皮肤线纹减少。鼻肥大，唇厚舌大、声带厚长，扁桃体、悬雍垂及软腭增厚。声音低沉，女性声音变粗，睡眠时出现鼾声。外耳肥厚、鼓膜增厚，可使咽鼓管阻塞，偶伴耳鸣、耳聋。皮脂腺增生肥大，皮肤多油脂，可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。汗腺肥大，出汗多（为病情活动的重要指征）。毛囊扩大，女性多毛。部分病人伴皮赘及多发性神经纤维瘤^[2]。

全身骨骼不同程度肥大，骨架变大，骨刺形成，软骨增生。约30%~70%的患者有关节病，出现脊柱后凸、桶状胸、关节疼痛、腰背痛、手指和足趾增宽，鞋码或戒指尺寸增大。超过60%的肢端肥大症患者存在椎体压缩性骨折^[3]。

糖代谢异常是肢端肥大症常见的合并症，部分患者因糖尿病就诊而发现肢端肥大症。中国复旦大学附属华山医院的数据显示约30%的患者合并糖尿病，另有约30%的患者合并糖尿病前期。血甘油三酯、游离脂肪酸常较高。血磷于活动期偏高，大多为1.45~1.78mmol/L，与生长激素加强肾小管对磷的重吸收有关。甲状腺呈弥漫性或结节性增大，但甲状腺功能大多正常。基础代谢率可增高达20%~40%，可能与高生长激素促进代谢有关^[1]。

为主要死因之一，有高血压、心律失常、心肌肥厚、心脏扩大、左心室舒张功能降低、动脉粥样硬化等表现^[3]。心血管病变主要包括心脏改变和高血压。在GH和IGF-1的长期作用下，约有30%的病人出现心肌病变，心脏明显增大，心室腔呈向心性肥厚，没有流出道梗阻现象。心肌病变的严重程度主要与病程有关。10%的病人诊断时已经存在心力衰竭。不少病人出现血压增高，可能与GH与IGF-1具有抗利钠作用、血容量扩张、睡眠呼吸暂停引起缺氧等因素有关^[2]。

60%~80%的患者存在呼吸功能障碍，可伴打鼾、憋气、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和活动后呼吸困难^[3]。肢端肥大症病人死于呼吸系统疾病者比普通人群高3倍。GH增高可能通过神经内分泌机制抑制呼吸中枢的兴奋性。周围性因素主要是呼吸道出现梗阻或狭窄，有近2/3的病人出现打鼾、睡眠呼吸暂停。纯粹由舌根肥大、咽喉部黏膜肥厚引起的周围性睡眠呼吸暂停可出现在约50%的病人。经过治疗GH水平下降，症状可以明显改善^[2]。

临床观察发现垂体生长激素瘤患者肿瘤发生危险增加，与结肠息肉及腺癌关系较密切，甲状腺结节和甲状腺癌的发生率较高^[3]。

肿瘤占位效应和侵袭所致的症状包括头痛、视功能损害、颅神经受累症状及高催乳素血症等^[7]。

头痛：60%以上的肢端肥大症患者出现头痛，头痛的严重程度可能与腺瘤大小不相关。头痛可能反映了腺瘤生长对硬脑膜的牵拉或者腺瘤侵袭海绵窦对三叉神经的刺激^[7]。视觉功能损害：垂体微腺瘤的“盗血”现象以及大腺瘤对视交叉的直接压迫，可导致肢端肥大症患者视力下降、双眼或单眼颞niè侧视野缺损，持续压迫严重者可导致失明^[7]。其他颅神经受累症状：垂体腺瘤侵犯海绵窦时可能累及第III、Ⅳ和Ⅵ颅神经，表现为患侧眼球运动障碍、眼睑下垂、瞳孔扩大或对光反应迟钝和复视等^[7]。高催乳素血症：部分肢端肥大症患者存在高催乳素血症，由垂体柄效应或腺瘤激素共分泌导致，高催乳素血症可导致女性患者出现月经紊乱或闭经、溢乳；男性乳房发育和性功能减退等症状^[7]。

肢端肥大症起病相对隐匿，多发于30~50岁的中青年人，不少病人在经过7~10年的评估、随访后才被最终确诊，而其中只有40%是由内科医生发现并诊断的，大部分病人常因视觉障碍、牙齿不能咬合、月经紊乱、骨性关节炎等就诊于其他相关科室。肢端肥大症病人常合并不同程度的高血压、糖尿病、心肌病及睡眠呼吸暂停综合征等，其死亡率明显高于正常人。因此，早期发现、早期诊断及治疗对病人预后极为重要^[2]。

根据典型的外貌、肢端肥大等全身征象，随机GH水平＞2.5μg/L或口服葡萄糖抑制试验GH谷值≥1.0μg/L，血清IGF-1升高，影像学检查发现垂体占位，诊断该病并不困难^[1][7]。

血GH测定：明显升高，随机GH＞2.5μg/L。由于GH呈脉冲式分泌，波动范围大，单次血GH测定的诊断价值有限^[1]。

血IGF-1测定：高于年龄和性别匹配的正常值范围。血IGF-1与疾病活动度和24小时血GH整合值有很好的相关性，并较血GH更为稳定。血IGF-1是肢端肥大症诊断、疾病活动度及疗效观察的重要指标^[1]。

血IGF结合蛋白（IGFBP）测定：主要是IGFBP3，明显升高，但诊断价值有限^[1]。

口服葡萄糖抑制试验（OGTT-GH）：推荐采用口服葡萄糖生长激素抑制试验中GH谷值（OGTT-GH谷值）明确肢端肥大症诊断。诊断标准为OGTT-GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT-GH谷值＜1.0μg/L，但IGF-1水平升高，仍建议进一步评估肢端肥大症的可能性，必要时密切随诊^[7]。

颅骨X线：多数肢端肥大症病人蝶鞍显著扩大，鞍底呈双重轮廓，肿瘤巨大时可破坏鞍背和鞍底^[2]。垂体MRI和增强MRI检查：MRI不仅能发现垂体腺瘤，更能显示与周围组织的关系，如视交叉、海绵窦等是否受压，肿瘤是否侵犯邻近组织。垂体MRI组织分辨率高，能显示肿瘤内出血、坏死与囊性变，因此，常作为首选的影像学检查手段^[2]。增强MRI检查对垂体的分辨率优于CT，有助于微腺瘤的诊断，并有助于了解垂体邻近结构受累情况与其他病变相鉴别^[1]。垂体CT：垂体CT对评价蝶鞍骨质破坏情况、发现病变内或周边的钙化灶较敏感，但在显示微腺瘤方面敏感性较差^[2]。胸部和腹部CT：主要用于诊断或排除垂体外肿瘤^[2]。

生长抑素受体显像：仅由于怀疑异位GH瘤或分泌GHRH的肿瘤^[1]。其他影像学检查：必要时可用核素标记的奥曲肽显像，或正电子断层扫描（PET）等协助诊断和观察疗效^[2]。

其他腺垂体功能评估：催乳素（PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、血皮质醇（血F）/唾液皮质醇/24h尿游离皮质醇（24hUFC）、血清游离或总甲状腺素（FT4或T4）、游离或总三碘甲状腺原氨酸（FT3或T3）、血清雌二醇（E2）、睾酮（T）^[7]。视功能检查：简单无创的眼科检查是最佳矫正视力和视野检测，用于确定鞍区病变视交叉受损及检测鞍区病变的复发^[7]。并发症检查：肢端肥大症病人定性、定位诊断后应进行相关并发症包括血压、血脂、血糖、心电图、心脏彩超、呼吸睡眠功能等的检测；根据临床表现可以选择甲状腺超声，肠镜等检查；进行视力、视野检查，观察治疗前视力、视野改变，同时作为治疗效果的评价指标之一^[2]。

体质性或家族性，该病从幼婴时开始，有面貌改变，体形高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大，GH水平正常^[1]。

以手、足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨与桡骨等远端骨膜增厚引起踝huái、腕关节部显著肥大症，但无内分泌代谢紊乱，血中GH正常。蝶鞍不扩大，无颅骨等骨骼变化，可检测到15-PGDH、SLCO2A1基因突变^[1]。

临床常见于以下两种情况：①分泌GHRH的肿瘤，主要为类癌、胰腺癌、小细胞型肺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌和嗜铬细胞瘤等。GHRH过度分泌则促进垂体GH的过度分泌，但是由于其病程短，一般缺乏肢端肥大症的典型表现，升高的GH和IGF-1不被葡萄糖抑制，但血GHRH增高，而垂体GH瘤者血GHRH正常或降低^[2]。②非GH分泌的垂体瘤如PRL瘤、ACTH瘤、TSH瘤等偶可同时合成和分泌小量的GH，其临床特点是肢端肥大症的表现很轻^[2]。

①去除病因，如切除肿瘤；②尽可能减轻肢端肥大症症状、体征和代谢改变；③预防肿瘤复发；④消除并发症^[10]。

肢端肥大症的治疗目标包括：

血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内，随机血清GH水平＜1μg/L，OGTT糖负荷后GH谷值＜1μg/L^[3]。消除或缩小垂体肿瘤并防止复发，消除或减轻临床症状及合并症，特别是心脑血管、呼吸系统和代谢紊乱，对合并症进行有效监控^[3]。

手术切除腺瘤是垂体GH腺瘤患者的首选治疗方法^[7]。蝶鞍内微腺瘤（＜10mm）最适宜手术切除，而大腺瘤尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低^[2]。手术治疗方法主要包括经蝶和经额两种入路的垂体瘤切除术。微腺瘤的治愈率约90%，大腺瘤的治愈率50%~60%，软组织肿胀在肿瘤切除后迅速得到改善。GH水平在术后1小时内即降到正常水平，IGF-1水平在3~4天内恢复正常。约10%的患者在手术全切后数年复发；垂体功能低下发生率达15%。手术并发症包括尿崩、脑脊液鼻漏、出血、视神经损伤、脑膜炎及垂体功能减退^[1]。

药物治疗适应证：

手术后不能持续改善症状的病人^[2]。在某些有不可接受的麻醉危险、有心血管或肺部并发症，以及没有视交叉压迫的大腺瘤病人^[2]。病人中有明显中至重度生长激素过量分泌的症状和体征，但没有发现固定的肿块者^[2]。手术或放疗效果不佳或复发者^[2]。不能或不愿接受手术或放疗病人的辅助治疗^[2]。

肢端肥大症的药物治疗主要包括生长抑素类似物（SSA）、GH受体拮抗剂、多巴胺受体激动剂^[2]。

该类药物包括奥曲肽、长效奥曲肽、兰瑞肽及帕瑞肽，该类药物作用机制为结合生长抑素受体（SSTR，以SSTR2和SSTR5为主），抑制GH的分泌和细胞增殖^[1]。

奥曲肽长效抑制剂：作用时间较长，每次肌内注射20mg，每28天注射1次^[1]。兰瑞肽：作用时间约为14天，每次40~60mg，每2周注射1次，如生化不达标，可将注射间期缩短至7~10天^[1]。帕瑞肽：是新一代的生长抑素类似物，有长效和短效制剂。其对SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5都有较强的结合力，因此对GH瘤的抑制作用比第一代奥曲肽更强^[1]。

培维索孟（pegvisomant）是GH受体拮抗剂，能阻断GH受体二聚体的形成，从而阻止GH的外周作用，使IGF-1水平降至正常。但对肿瘤体积没有减少作用，应使用IGF-1作为评估疗效指标。该药可单用于对SSA类似物抵抗或不耐受者，以及单独使用SSA不能完全缓解的患者联合使用^[1]。

该类药物对于GH的分泌也有一定抑制作用，常用于GH和IGF-1轻度升高的患者，剂量较大，约20%患者可达到生化缓解。溴隐亭还可改善糖代谢，合并糖尿病的肢端肥大症患者口服溴隐亭后糖代谢可改善^[1]。

放疗的作用：垂体GH腺瘤放疗后血清GH水平下降较慢，可能引起垂体功能减退等并发症，通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗。放疗常用于术后未缓解或复发不能再次手术的患者，药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗的患者也可选择放疗^[7]。

放射外科治疗：放射外科治疗主要包括立体定向放射外科（SRS）治疗（伽玛刀及X‑刀）和质子束治疗。SRS治疗（如伽玛刀）及立体定向放射治疗较常规放疗对病情缓解更快^[7]。放射治疗的并发症：无论分割放疗还是放射外科治疗，最常见的并发症都为垂体前叶功能减退，其发生率随时间延长而增加，通常需要激素替代治疗。少见的并发症还有视力下降、放射性脑坏死和放射野继发恶性肿瘤^[7]。

肢端肥大症合并妊娠的患者可通过经鼻蝶手术和药物治疗^[7]。

经鼻蝶手术治疗：在妊娠早期手术和全身麻醉可能与流产、早产的发生率增加有关，妊娠中期经鼻蝶手术的安全性较高^[7]。药物治疗：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用经验证实，DAs（多巴胺受体激动剂）对母亲和胎儿是安全的，妊娠期使用SRLs（奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)治疗报道的病例数量有限，依据回顾性研究资料显示，第一代SRLs治疗对母婴结局无显著影响，然而这一结论还需进一步研究证实。妊娠期使用GHRA（GH受体拮抗剂）的相关证据不足，建议如非必须应尽量停药^[7]。

放疗：妊娠期间放疗是禁忌症^[7]。

少部分垂体GH腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，较一般腺瘤生长快，对标准的手术、药物及放疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长，此类腺瘤被称为难治性垂体GH腺瘤。可选择手术治疗、药物治疗以及放疗等治疗方法^[7]。

手术治疗：手术仍是难治性垂体GH腺瘤首选治疗^[7]。药物治疗：SRLs（奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽）、DAs（多巴胺受体激动剂）、GHRA（GH受体拮抗剂）可用于治疗难治性垂体GH腺瘤^[7]。放疗：手术联合药物治疗后腺瘤持续生长，应考虑进行放疗，放疗也可与替莫唑胺联合使用^[7]。

垂体腺癌非常罕见，仅占垂体腺瘤的0.1%左右。必要时及早考虑再次手术，或放射治疗同步替莫唑胺治疗。根据患者病情，适时地切除转移灶和开展靶向免疫治疗或系统性化疗、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT），可能有助于提高患者生存率^[7]。

GH瘤术后1天及出院时，测定血GH。术后第6~12周进行垂体激素检测，以评估垂体功能和激素替代治疗的需要，对于有并发症的病人随访相应的检查项目。术后3个月复查OGTT GH水平、IGF-1水平，并复查垂体增强MRI。根据术后3个月随访结果，在术后6个月选择性复查OGTT GH、IGF-1和垂体MRI等。对于控制良好的病人，术后每年复查1次OGTT GH水平及IGF-1水平，术后每年根据病人病情控制的程度复查鞍区MRI；对于有并发症的病人应每年进行1次并发症的评估^[2]。

肢端肥大症的总死亡率大约是一般人群的2~4倍。根据研究调查发现，高达50%的患者在50岁之前死亡，高达89%的患者在60岁之前死亡。经过积极治疗控制GH水平，并积极治疗并发症包括高血压、心力衰竭、睡眠呼吸暂停和糖尿病在内的并发症也可能改善死亡率^[8]。

1957年，荷兰医生约翰内斯·维尔（Johannes Wier）用拉丁文对肢端肥大症进行首次的描述。1772年，法国外科医生尼古拉·萨克鲁瓦（Nicolas Saucerotte）向法国外科学院提交了一份报告，其中描述了一名39岁男子的症状与肢端肥大症非常吻合。1822年，法国皮肤科医生让·路易斯·马尔克·阿利贝尔（Jean-Louis Marc Alibert）称之为“巨大淋巴结核”。1864年，意大利神经学家精神病学家安德烈亚·维加（Andrea Verga）称之为“面肿病”。1868年，意大利犯罪学家龙勃罗梭（Cesare Lombroso）称这种疾病为“巨体症”。直到1886年，法国神经学家皮埃尔·玛丽（Pierre Marie）首次提出“肢端肥大症”一词，最初也称为“玛丽病”^[9]。

意大利神经学家兼精神病学家安德烈亚·维加（Andrea Verga）于1864年在一位59岁女性患者的头骨注意到蝶鞍扩大和破坏，1877年，法国医生亨利·亨洛特（Henri Henrot）发现鞍上瘤。1886年，皮埃尔·玛丽（Pierre Marie）和巴西神经学家若泽·达塔斯·德·苏扎（José Dantas de Souza-Leite）、罗马尼亚神经学家乔治·马尔辛斯库（Gheorghe Marinescu）发现垂体增大现象。1887年，立陶宛内分泌学家-糖尿病学家奥斯卡·明科夫斯基（Oskar Minkowski）发现肢端肥大症患者的尸检中发现垂体肿大。1892年，意大利医生罗伯托·马萨洛戈（Roberto Massalongo）将肢端肥大症与增加的垂体功能联系起来。到1900年，德国病理学家、生理学家、微生物学家卡尔·本达（Carl Benda）从一系列正常的和病理性腺体中确定，肢端肥大症与嗜酸性垂体肿瘤有关^[9]。

奥地利外科医生朱利叶斯（冯）霍赫恩格尔（Julius（von）Hochenegg）在1908年首次进行了经蝶手术治疗肢端肥大症。1909年，法国放射治疗安托万·贝克莱（Antoine Beclère）首次报道，重复放疗可改善某些局部肿瘤相关症状（头痛、视力障碍）。1970年代，G·迈克尔·贝瑟（G.Michael Besser）开始使用多巴胺激动剂溴隐亭来控制活动性肢端肥大症。1988年，奥曲肽被美国食品药物监督管理局批准用于治疗肢端肥大症^[9]。