奥沙利铂

第3代铂类抗癌药

奥沙利铂

奥沙利铂（Oxaliplatin），是继顺铂、卡铂之后上市的第三代铂类抗癌药，主要用于大肠癌晚期一、二线治疗和早期患者术后的辅助治疗；也可作为主要药物之一用于消化系统肿瘤的治疗，如胃癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌等；此外，对卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、睾丸肿瘤和淋巴瘤等也均有效。[1][4][5]奥沙利铂的不良反应涉及全身多个系统，如胃肠道反应，很常见恶心、呕吐和腹泻。神经系统毒性，发生率为82%，主要表现为感觉迟钝和(或)感觉异常，遇冷加重。骨髓抑制，多为轻、中度，与氟尿嘧啶并用骨髓抑制有一定程度加重。此外，很常见发热、疲劳、疼痛（头痛、腰痛）、过敏反应、体重增加或减少、外周感觉神经病变、鼻出血、抑郁、失眠、感染、呼吸困难、咳嗽、脱发、皮肤异常、味觉异常，等等。[1][6]对铂类衍生物有过敏者、重度肾功能不全、周围神经病者、听力受损者、骨髓抑制或重症血液病患者，以及妊娠期妇女均禁用该药。肝、肾功能不全、哺乳期妇女、老人和儿童均慎用该药。[1][6]

奥沙利铂（Oxaliplatin），是继顺铂、卡铂之后上市的第三代铂类抗癌药，主要用于大肠癌晚期一、二线治疗和早期患者术后的辅助治疗；也可作为主要药物之一用于消化系统肿瘤的治疗，如胃癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌等；此外，对卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、睾丸肿瘤和淋巴瘤等也均有效。[2][5][6]

奥沙利铂的不良反应涉及全身多个系统，如胃肠道反应，很常见恶心、呕吐和腹泻。神经系统毒性，发生率为82%，主要表现为感觉迟钝和(或)感觉异常，遇冷加重。骨髓抑制，多为轻、中度，与氟尿嘧啶并用骨髓抑制有一定程度加重。此外，很常见发热、疲劳、疼痛（头痛、腰痛）、过敏反应、体重增加或减少、外周感觉神经病变、鼻出血、抑郁、失眠、感染、呼吸困难、咳嗽、脱发、皮肤异常、味觉异常，等等。[2][7]对铂类衍生物有过敏者、重度肾功能不全、周围神经病者、听力受损者、骨髓抑制或重症血液病患者，以及妊娠期妇女均禁用该药。肝、肾功能不全、哺乳期妇女、老人和儿童均慎用该药。[2][7]

奥沙利铂制剂为注射剂，属于医保乙类药物。[2][3]国家药监局发布公告，明确要求奥沙利铂制剂说明书必须统一增加包含“过敏反应严重者可致死”等字样的黑框警告。[8]

适应症

主要用于大肠癌晚期一、二线治疗和早期患者术后的辅助治疗。[5]

与氟尿嘧啶和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)联合应用：一线应用治疗转移性结直肠癌；辅助治疗原发肿瘤完全切除后的Ⅲ期(Duke's C期)结肠癌。[7]对胃癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌等消化系统肿瘤的治疗，并可作为主要治疗药物之一。[6]对卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、[6]睾丸肿瘤和淋巴瘤等也均有效。[5]

单药应用

一次130mg/m2，静脉滴注2小时，每3周重复一次；或一次80-85mg/m2 ，静脉滴注2小时，每2周重复一次。一次该药剂量应当不超过200mg/m2，以避免神经毒性。[2]

给药说明：该药不能用氯化钠注射液溶解，应当用灭菌注射用水或5%葡萄糖注射液稀释，50mg需加入稀释液10-20ml，使该药浓度为2.5-5.0mg/ml。这样的溶液在原包装于2-8℃冰箱中保存4-48小时，但未进一步稀释的溶液不可直接静脉注射。静脉滴注前应当用5%葡萄糖注射液250-500ml进一步稀释。这样的溶液一般应尽快滴注，在室温中只能保存4-6小时。[2]

剂量的调整：对轻、中度肾功能不全或轻度肝功能不全的患者不需调整剂量，对严重肝、肾功能不全的患者需要谨慎应用。[2]

联合应用

主要与亚叶酸钙(CF)、氟尿嘧啶联合，也有与吉西他滨联合应用。与氟fú尿嘧mì啶dìng联合应用，应当根据骨髓抑制的程度调整下次给药的剂量。如果出现4度腹泻，3-4度粒细胞减少和(或)3-4度血小板减少，该药的剂量应当降低25%，同时氟尿嘧啶的剂量也应当降低。[2]

制剂与规格

注册名称剂型规格医保类型
注射用奥沙利铂注射剂0.1g；50mg；100mg乙类
注射用奥沙利铂注射剂(冻干粉针)50mg乙类
奥沙利铂注射液注射剂10ml：50mg；20ml：0.1g；20ml：40mg；20ml：100mg；40ml：0.2g乙类
奥沙利铂甘露醇注射液注射剂100ml：奥沙利铂0.1g与甘露醇5.0g；100ml：奥沙利铂0.1g与甘露醇5.1g;100ml：奥沙利铂50mg与甘露醇5.1g乙类

药理机制

该药在体内体外均有广谱抗肿瘤活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦具有细胞毒作用。其作用机制在于能使肿瘤细胞内DNA形成链间和链内交联，从而中断DNA的合成，最终产生细胞毒性，发挥抗肿瘤的功用。[7]该药和DNA结合较快，对RNA亦有一定作用。[2]临床证实，该药与氟尿嘧啶有协同作用。[7]

该药对多种人和鼠肿瘤细胞均有抑制作用，包括L1210和P388白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤、结肠癌26和结肠癌28等。其中对已经对顺铂耐药的瘤株如卵巢癌A2780、鼠白血病L1210、大肠癌细胞株HT29等有显著抑制作用。[2]该药对骨髓抑制轻微，易和其他抗肿瘤药物联合应用。[2]

药代动力学

吸收：临床以130mg/m2静脉连续滴注2小时，血药浓度峰值为(5.1±0.8）μg/ml，曲线下面积(AUC)为(189±45)( μg·h)/ml。[2]分布：当输液结束，50%的铂与红细胞结合，50%存在于血浆中，25%的血浆铂呈游离态，另外75%血浆铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂的量逐步升高，于给药第5日后稳定于95%水平。[6]分布相迅速在15分钟内完成，排除却很慢，给药3小时后仍可测出残余铂。分布相半衰期(t1/2α)为(0.28±0.06)小时，消除相半衰期(t1/2β)为(16.3±2.90)小时，终末相半衰期(t1/2γ)为(273±19.0)小时。[2]在以后用药周期中，血浆铂水平并无升高，但红细胞结合铂有一定蓄积趋向。[2]

代谢：该药通过非酶代谢，降解为多种活性代谢物和失活代谢物，这些代谢物大部分随尿排出。[7]排泄：多达50%的药物在给药48h内从尿中排出，第5日时大约有54%药物随尿排出，粪中排出很少。肾功能不全时，奥沙利铂的清除率和体内体积分布均显著下降。[6]肝功能不全患者对药物的代谢和消除有无影响尚待评估。[7]

不良反应

胃肠道反应：包括恶心、呕吐和腹泻，但较顺铂轻微。恶心，呕吐发生率64.9%，其中3或4度为10.7%；腹泻发生率为30.4%，3、4度为4%；口腔炎发生率为6%。[2]此外，也很常见黏膜炎、腹痛、便秘、食欲缺乏；常见消化不良、胃食道反流、呃逆；少见肠梗阻、小肠梗阻，结肠炎，包括由难辨梭菌引起的腹泻。[7]

中枢以及外周神经系统：很常见外周感觉神经病变，头痛、感觉异常；常见头晕、运动神经炎，假性脑膜炎；少见构音障碍。[7]该药的神经毒性为剂量限制性、蓄积性、可逆性周围神经毒性。主要表现为感觉迟钝和(或)感觉异常，遇冷加重。发生率为82%，其中12%出现功能障碍。停药后症状逐渐缓解。偶尔可有急性咽喉感觉障碍，但为可逆性。当剂量超过800mg/m2(8-10个周期)时出现功能障碍的概率增高，应当适当休息后再给。[2]

骨髓抑制：多为轻、中度，很少3，4度骨髓抑制。该药对红细胞、血小板和粒细胞均有影响，可导致贫血，血小板低下和白细胞减少。与氟尿嘧啶并用骨髓抑制有一定程度加重。[2]

自主神经系统：常见面色潮红。[7]全身：很常见发热、疲劳、无力、疼痛、过敏反应(常见：皮疹，尤其是荨麻疹、结膜炎、鼻炎、支气管痉挛、血管神经性水肿、低血压以及过敏性休克)，体重增加(辅助治疗)，胸痛、体重减轻(转移癌治疗)；少见免疫过敏反应、血小板减少、溶血性贫血。[7]

代谢营养：常见脱水；少见代谢性酸中毒。[7]肌肉骨骼：很常见腰痛；常见关节痛、骨痛。[7]血液系统：很常见鼻出血；常见出血、血尿、血栓性深静脉炎，肺栓塞、直肠出血。[7]精神：很常见抑郁、失眠；常见紧张。[7]免疫系统：很常见感染。[7]呼吸系统异常：很常见呼吸困难，咳嗽；常见鼻炎，上呼吸道感染；少见间质性肺病﹐肺纤维化。[7]皮肤以及皮下组织：很常见皮肤异常、脱发；常见皮肤剥脱(例如掌足综合征)，红斑疹、皮疹、过度出汗、皮肤附属组织异常。[7]其他感觉器官：很常见味觉异常；少见耳毒性、耳聋。[7]肾脏以及泌尿系统：常见排尿困难，尿频和排尿异常。[7]眼睛：常见结膜炎、视力异常；少见视敏度一过性减低﹑视野的异常﹑视神经炎。[7]实验室检查：很常见贫血，中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、常见发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少合并败血症；很常见ALP[注1]水平升高、胆红素升高、血糖异常、LDH[注2]升高，低钾血症，肝酶水平升高、血清钠异常；常见血肌酐水平升高。[7]肝胆异常：极少见肝窦阻塞综合征，或与此类症状相关的包括紫癜性肝病、肝结节状再生性增生和窦周纤维化在内的组织学异常。由此，临床表现可能包括门静脉高压症和(或)转氨酶升高。[7]

药物过量

药物过量尚无解毒剂可供使用。出现用药过量时，不良反应会加剧，应开始血液学监测，并进行对症治疗。[7]

药物相互作用

该药与依立替康合用时发生胆碱能综合征的危险增高，应注意观察并应用阿托品预防。[2]该药有导致活疫苗感染的可能，化疗后3个月始能注射活疫苗。[2]

治疗期间禁止用类固醇药物(用于止吐、抗过敏者除外)。[6]

已证实红霉素，水杨酸盐、格拉司琼、紫杉醇和丙戊酸钠等不影响奥沙利铂与血浆蛋白的结合。[6]碱性药物和溶液可引起奥沙利铂降解，应避免与碱性药物或溶液(特别是氟尿嘧啶的碱性溶液、氨丁三醇)等一起使用。[6]氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸不可与奥沙利铂同时注射。先用奥沙利铂后，再用氟尿嘧啶，则对后者无影响。[6]勿与盐溶液或含氯的盐溶液混合，禁止用氯化钠溶液稀释奥沙利铂。[6]与铝接触后会降解，使用该药时不可用铝制容器。[6]

特殊人群用药

妊娠期妇女：禁用，[7]美国FDA妊娠期药物安全性分级为肠道外给药D[注3]。[2]哺乳期妇女：尚未明确该药是否可经乳汁分泌，哺乳期妇女应权衡该药对其的重要性，选择停药或停止哺乳。[7]儿童用药的安全性及有效性尚未确定。[7]老年患者：未发现特殊不良反应时可以常规应用，但应当谨慎观察。[2]

禁忌症

对铂类衍生物有过敏者、[2]重度肾功能不全患者、已患有周围神经病者、听力受损者、骨髓抑制或重症血液病患者均禁用该药。[7]

注意事项

肝、肾功能不全者慎用。[2]

由于该药的神经毒性和寒冷有关，应用该药期间应当注意保暖。滴注期间不可食用冷食，饮用冷水。[2]为了减低神经毒性，患者可以服用维生素B1、维生素B6和烟酰胺等。[2]给药过程中应严密监测过敏反应相关症状，奥沙利铂在任何给药周期都可能发生过敏反应，包括速发过敏反应。一旦发生过敏反应需立即停药并做相应的治疗。发生过敏反应的患者禁止再次使用奥沙利铂。[8]

用药期间应定期勤查血常规。如发现白细胞总数<3×109/L和(或)血小板计数100×109/L应停药。[7]应定期监测视力、听力以及肝肾功能，严重受损者应停药。[7]密切观察周围神经功能状况，如出现感觉异常和(或)感觉迟钝，应停药。[7]

在应用奥沙利铂治疗的过程中，如果出现肝功能检查结果异常并有门静脉高压、脾脏肿大不能用肝转移进行解释，应考虑肝血管异常的可能。肝脏活组织检查的变化包括：紫癜、结节性再生性增生或窦状隙变化、窦周纤维化和静脉闭塞性损伤。在治疗前和治疗过程中，以及临床必要时，应注意监测患者的相关指标。[8]

风险提示

英国药品和医疗产品管理局（MHRA）在2013年第九期《药品安全更新通讯》中指出，转移性结直肠癌治疗中需要在开始帕尼单抗单药治疗或联合其他化疗药物治疗之前获得野生型RAS状态（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）相关证据。除KRAS外显子2之外还存在其他RAS突变的患者显示，接受帕尼单抗联合FOLFOX（含奥沙利铂）化疗者的无进展生存期和总生存期均短于FOLFOX单药治疗者。[12]2021年8月24日，国家药品监督管理局发布公告，根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，决定对奥沙利铂制剂（包括注射用奥沙利铂、奥沙利铂注射液、奥沙利铂甘露醇注射液）说明书的内容进行统一修订，明确要求说明书必须统一增加包含“过敏反应严重者可致死”等字样的黑框警告。[8]

历史

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后上市的第三代铂类抗癌药，其研发历史可追溯至20世纪70年代。[13][14]1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg等首次发现顺铂具有抗肿瘤活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点。[15]奥沙利铂最早由YKidani于1978年在日本合成，并因为对顺铂耐药的肿瘤有活性而被瑞士Debiopharm公司进一步开发，1996年首次在法国上市。[5][16][15]

使用情况

奥沙利铂被广泛应用于全球消化道肿瘤患者的化疗中，[17]于1996年首次在法国上市，用于治疗结(直)肠癌等肿瘤，之后在包括美国在内的许多国家获准使用，除中国药典(2015)收载外，BP(2018)，USP(41).Ph.Eur.(9.0)均有收载。[5]2000年，国家食品药品监督管理局批准了奥沙利铂国产药在中国上市，[15]2002年该药获得FDA的批准用于转移性结直肠癌，2013年被中国食品药品监督管理局(CFDA)批准为晚期肝癌的系统治疗方案。[18]在中国市场，奥沙利铂主要应用在结直肠癌以及肝细胞癌的化疗，它既为中国医保用药，又被列入国家基该药物目录，是临床常用的主要抗肿瘤药物之一。奥沙利铂与其他药物联合的方案疗效确切，循证医学证据充分，为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等众多指南所推荐。[17]

化学信息

奥沙利铂的分子结构
奥沙利铂的分子结构

奥沙利铂的化学信息中文化学名(1R-反式)(1，2-环己二胺-N，N')[草酸(2-)-O，O'合铂][5]IUPAC名[(1R，2R)-2-azanidylcyclohexyl]azanide；oxalic acid；platinum(2+)[1]cas号61825-94-3[1]外观白色或几乎白色结晶性粉末[7]分子式C8H14N2O4Pt[1]摩尔质量/分子量397.29g/mol[1]溶解性微溶于水，几乎不溶于无水乙醇，极微溶于甲醇[7]比旋度该药5mg/ml的水溶液比旋度为＋74.5°至+78.0°[5]

专利

1993年11月24日，田中贵金属工业公司[日本]和德比奥制药有限公司（TANAKA PRECIOUS METAL IND [JP]DEBIOPHARM S.A.）申请了化合物专利(EP0625523A1)“Cis-oxalato(trans-L-1，2-cyclohexanediamine) Pt(II) complex having high optical purity and process of preparing same”，于1994年11月23日获得授权。[19]

参考资料 19

  1. Oxaliplatin | C8H14N2O4Pt | CID 9887053 - PubChem — pubchem
  2. 参考 2
  3. 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
  4. 非处方药化学药品目录 — 国家药品监督管理局
  5. 参考 5
  6. 参考 6
  7. 参考 7
  8. 国家药监局关于修订奥沙利铂制剂说明书的公告（2021年第102号） — 国家药品监督管理局
  9. 参考 9
  10. 参考 10
  11. 参考 11
  12. 药物警戒快讯 2013年第11期 （总第127期） — 国家药品监督管理局
  13. 参考 13
  14. 参考 14
  15. 参考 15
  16. 参考 16
  17. 参考 17
  18. 参考 18
  19. EP0625523A1 Cis-oxalato(trans-L-1,2-cyclohexanediamine) Pt(II) complex having high optical purity and process of preparing same. — espacenet

注释

  1. ALP：指血清碱性磷酸酶，该酶广泛存在于人体组织和体液中，其中以骨、肝、乳腺、小肠、肾脏的浓度较高。碱性磷酸酶可催化磷酸酯的水解反应，并有转移磷酸基的作用。当上述器官病变时，此酶的活性增强。[9]
  2. LDH：指乳酸脱氢酶，某些肿瘤转移所引起的腹水中乳酸脱氢酶活性往往升高，常用于心肌梗死、肝病和某些恶性肿瘤的临床诊断。[10]
  3. FDA药物安全性分级为D：指有肯定的证据显示对人类胎儿有危险性，但在某些情况下，例如抢救生命或必需治疗但又无其他可代替的药物，此类药物对于妊娠妇女的益处大于对胎儿的危害时才可使用。[11]
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