胆囊癌

胆囊癌（Gallbladder Cancer，缩写GBC）可起源于胆囊底部、体部、颈部或胆囊管等多个部位，是严重威胁人类健康的恶性肿瘤。^[2]胆囊癌发病率占消化道癌肿的8.5%，仅次于胃、结肠、直肠、食管及胰腺而居第6位。女性远较男性多见，男女之比为1∶3～5，年龄多在45～75岁，以胆囊底部和颈部多见。^[3]

按照大体分型可将胆囊癌分为浸润型、腔内生长型和混合型；根据组织病理学分型，最常见的为腺癌，其他还包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、神经内分泌来源肿瘤及间叶组织来源肿瘤等；临床分型可分为腹腔型、肝脏型、肝门型和混合型。^[6]

胆囊癌起病隐匿，早期多无特异性症状；进展期出现上腹痛、右上腹包块、黄疸。腹痛无特异性，出现腹部包块和进行性黄疸提示已进入晚期，常伴有腹胀、食欲缺乏、体重减轻、贫血、肝大，甚至全身衰竭。胆囊癌的病因包括慢性胆囊炎、胆石症、胆囊息肉、胰胆管汇合异常等。^[1]对于胆囊癌，影像学检查阳性发现及肿瘤标志物显著升高时可作出初步诊断，手术及术后病理可明确诊断。^[1]影像学检查包括超声、CT、MRI、内镜、PET-CT及腹腔镜探查，超声对诊断具有重要意义，B超可检出早期胆囊癌，诊断率达80%以上，超声内镜可了解病变侵犯程度，经皮经肝胆囊双重对比造影、经皮经胆囊镜检查的正确诊断高达90%。^[7]

根治性手术是胆囊癌治疗的首选确定性方法，唯一能治愈的方法。对于失去根治性手术机会的患者可行姑息性切除，配合其他治疗手段放化疗、介入治疗和生物治疗。^[4]胆囊癌预后与临床分期有关。大多数胆囊癌预后很差，总的胆囊癌术后5年生存率不超过5%，80%患者生存期不超过1年。^[3]

1777年，Maximilliande Stoll在2例尸检中首次发现并报道了胆囊癌；1890年，Hochengy成功施行了世界上第1例胆囊癌切除术，开启了外科手术治疗胆囊癌的序幕。^[8]

中华医学会外科学分会胆道外科学组提出的胆囊癌的临床分型中，建议T2期（肿瘤侵及肌肉周围结缔组织，尚未侵透浆膜或进入肝脏）及以上胆囊癌根据肿瘤起源部位及侵犯方向分为4型。^[6]

Ⅰ型：腹腔型；T2期肿瘤位于腹腔游离侧，未浸透浆膜，T3期及以上肿瘤穿透浆膜，可侵犯邻近器官或结构；^[6]Ⅱ型：肝脏型；T2期肿瘤位于肝脏侧，T3期穿透浆膜，侵犯肝脏，未侵犯邻近器官或结构；^[6]Ⅲ型：肝门型；T2期包括颈部及胆囊管癌，T3期及以上肿瘤穿透浆膜，可侵犯胆管和（或）肝门血管结构；^[6]Ⅳ型：混合型；T2期肿瘤为弥漫性浸润，未浸透浆膜，T3期及以上肿瘤穿透浆膜，既可侵犯肝脏，同时可侵犯一个或以上邻近器官或结构。^[6]

胆囊癌的发病机制尚未明确，多与环境、遗传因素相关，主要有以下危险因素：^[6]

胆囊结石：约85%的胆囊癌患者合并胆囊结石。胆囊结石患者患胆囊癌的风险是无胆囊结石人群的13.7倍。胆囊结石直径和数目与胆囊癌的发生呈正相关；胆固醇和混合胆固醇类胆囊结石危险度更高。^[6]胆囊息肉样病变：具有恶变倾向的胆囊息肉有以下特征：（1）直径≥10mm；（2）合并胆囊结石、胆囊炎；（3）单发息肉或无蒂息肉，息肉生长速度快（生长速度>3mm/6个月）；（4）腺瘤样息肉。^[6]胆囊慢性炎症：胆囊慢性炎症伴有黏膜腺体内的不均匀钙化或点状钙化被认为是癌前病变。胆囊壁钙化可形成瓷性胆囊，约25%的瓷性胆囊与胆囊癌发生高度相关。^[6]"保胆取石"术后胆囊："保胆取石"术后，导致结石形成的危险因素和胆囊炎症未消除。^[6]

先天性胰胆管汇合异常：胰胆管汇合异常是一种先天性畸形，胰液逆流入胆囊，长期慢性炎症刺激引起黏膜反复再生和修复，最终导致胆囊恶变。约10%的胆囊癌患者合并胰胆管汇合变异。^[6]胆囊腺肌症：约6%的胆囊腺肌症患者合并胆囊癌。胆囊腺肌症合并胆囊结石时，或当术前影像学检查不能确定胆囊腺肌症是否癌变时，特别是胆囊壁厚度>10mm时，建议尽早手术。^[6]胆道感染：胆道系统慢性感染会增加胆囊癌发生风险。常见致病菌有沙门菌和幽门螺杆菌，发病机制可能与细菌导致的持续炎症诱导胆汁酸和代谢物降解有关。^[6]肥胖与糖尿病：肥胖症引起的代谢综合征可增加胆囊癌的发生风险。糖尿病是形成胆囊结石的危险因素，糖尿病与结石协同作用会促进胆囊癌的发生。^[6]年龄和性别：胆囊癌发病率随年龄增长呈上升趋势。女性胆囊癌发病率是男性的2~6倍。月经初潮早、更年期晚、多胎怀孕和生育的女性，胆囊癌的发生风险增加，可能与雌激素促进胆汁淤积、结石形成有关。^[6]原发性硬化性胆管炎：原发性硬化性胆管炎合并胆囊结石、胆囊炎、胆囊息肉的患者，胆囊癌的发生风险增加。^[6]遗传学和基因突变：有胆囊癌家族史者，其发病风险增加；有胆囊结石家族史者，胆囊癌发病风险亦增加。^[6]吸烟：吸烟是胆囊癌的独立危险因素，与剂量、吸烟时间呈线性正相关。^[6]化学暴露：胆囊癌患者外周血中黄曲霉毒素、重金属（镍niè、镉、铬等）水平高于健康人群，可能与细菌释放β-葡糖醛酸酶或化学性游离毒素直接接触胆囊黏膜，诱导癌变发生有关。^[6]

中国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%～3.8%，位列消化道肿瘤发病率第6位。根据中国肿瘤登记中心的数据，2012年中国胆囊癌发病率为3.82/10万，城市地区发病率为4.48/10万，农村地区发病率为3.01/10万。男性发病率为3.59/10万，女性发病率为4.05/10万。中国胆囊癌死亡率为2.86/10万，且胆囊癌发病有逐渐增多的趋势。^[8]

中国台湾省1979—1993年间的胆囊癌病例研究发现，原发性胆囊癌发病的中位年龄男性为70岁，女性为71岁。中国大陆原发性胆囊癌的发病年龄分布在25～87岁，平均57岁，50岁以上者占70%～80%，发病高峰年龄段为50～70岁，平均年龄为65岁。^[9]

世界范围内胆囊癌的发病率为2/10万～2.5/10万。与其他恶性肿瘤相比，其发病呈明显地域分布及种族差异的特点。^[8]

世界范围内高发地区位于南美洲、中欧，发病率相对较低的区域是西欧和北欧、北美洲、大洋洲。在一个国家内部亦有明显区域性的差别，如美国西南部地区的发病率相对高于其他地区，印度北部城市的发病率较南部城市高，其女性发病率分别为（5～7）/10万、0.7/10万。世界上高发国家是智利、波兰、印度北部、日本和以色列等，其中以智利年发病率最高。^[9]

原发性胆囊癌的流行病分布存在明显的性别差异，女性发病率明显高于男性，且发病率随着年龄的增长而升高，40岁以下的人群中发病率很低。^[9]

从事炼油、造纸、化工、制鞋以及纺织等行业的人群中胆囊癌的发病率较高，大部分原发性胆囊癌患者是来自低收入阶层和农村人群。^[9]

胆囊癌大体病理可见胆囊壁局部或全层增厚、硬化，局部腺瘤样占位病灶，或胆囊腔内实性占位病变；^[2]其转移途径包括：直接浸润、淋巴结转移、血行转移、胆管腔内转移和腹腔种植，其中淋巴结转移是胆囊癌最常见、发生最早的转移方式。^[6]

临床常用的TNM分期，基于病理组织学标准，术后评价局部和远处转移情况。进行肿瘤TNM分期对预后具有指导意义。^[2]

根据肿瘤数目、血管侵犯及肿瘤肝外直接侵犯等三个主要因素进行肿瘤T分期。^[2]

TX，原发肿瘤无法评估；^[2]T0，无原发肿瘤证据；^[2]Tis，原位癌；^[2]T1，肿瘤侵及胆囊固有层或肌层，分为T1a和T1b：T1a，肿瘤侵及固有层；T1b，肿瘤侵及肌层；^[2]T2，肿瘤侵及肌肉周围结缔组织，尚未侵透浆膜或进入肝脏，分为T2a和T2b：T2a，肿瘤侵入胆囊脏腹膜侧肌周结缔组织，尚未浸透浆膜；T2b，肿瘤侵入胆囊肝侧肌周结缔组织，尚未侵及肝脏；^[2]T3，肿瘤浸透浆膜（胆囊脏腹膜侧）和或直接侵及肝脏和或一个其他邻近器官，如胃、十二指肠、结肠、胰腺、网膜、肝外胆管；^[2]T4，肿瘤侵犯门静脉或肝动脉，或侵犯两个及以上肝外器官或组织。^[2]

根据有无区域淋巴结转移进行肿瘤N分期。区域淋巴结包括：肝门部淋巴结（包括沿胆囊管、胆总管、门静脉和肝动脉的淋巴结），腹腔干旁淋巴结，肠系膜上动脉旁淋巴结：^[2]

NX，区域淋巴结无法评估；^[2]N0，区域淋巴结转移阴性；^[2]N1，1~3枚区域淋巴结转移；^[2]N2，4枚及以上的区域淋巴结转移。^[2]

根据肿瘤是否发生除肝脏、十二指肠等邻近器官的远隔部位，对肿瘤进行M分期：^[2]

M0，无远隔器官转移；^[2]M1，存在远隔其他器官转移。^[2]

结合T、N和M分期，形成CT的TNM分期结果胆囊癌TNM分期有助于治疗和预后的判断：^[2]

按照胆囊癌的大体形态可将胆囊癌分为浸润型、腔内生长型和混合型三种：^[6]

浸润型：最多见，占75%~80%，可分为局部浸润型和弥漫浸润型：（1）局部浸润型：亦称内生型，表现为胆囊壁局限性增厚和僵硬；（2）弥漫浸润型：表现为胆囊壁弥漫性增厚和僵硬，呈浸润性灰白色肿块，生长迅速，易侵犯周围组织及器官，如肝脏、胆管及结肠肝曲等。^[6]

腔内生长型：亦称外生型，约占15%；肿瘤可呈息肉状、菜花样或结节状突入胆囊腔内，外周浸润少。^[6]混合型：表现为胆囊壁增厚、僵硬及萎缩，可侵犯周围组织及器官，同时向胆囊腔内生长形成肿块。^[6]

根据WHO2010年版胆囊癌病理学类型，最常见的病理学类型为腺癌。其他还包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、神经内分泌来源肿瘤及间叶组织来源肿瘤等。^[6]

早期胆囊癌缺乏典型的临床症状，80%左右胆囊癌合并有胆结石，它的临床表现往往被胆结石的症状掩盖。只有当患者出现黄疸或B超检查发现胆囊占位性病变才引起医师的注意。^[4]进展期出现上腹痛、右上腹包块、黄疸，腹痛无特异性，出现腹部包块和进行性黄疸则提示已进入晚期，常伴有腹胀、食欲缺乏、体重减轻、贫血、肝大，甚至全身衰竭。少数肿瘤穿透浆膜，发生胆囊急性穿孔、腹膜炎，或慢性穿透至其他脏器形成内瘘；还可引起胆道出血、肝弥漫性转移等。^[1]胆囊癌并发症有胆囊感染、积脓、穿孔，以及肝脓肿、膈下脓肿、胰腺炎、胃肠道出血等，也可与附近胃肠道形成瘘管。^[3]

对于胆囊癌，影像学如超声、MRI、CT等阳性发现及肿瘤标志物显著升高时可作出初步诊断，手术及术后病理可明确诊断。^[1]

血清CA19-9和（或）癌胚抗原升高是最常用的诊断胆囊癌的肿瘤标志物，其他还有CA125、CA724、CA153等。合并梗阻性黄疸时，CA19-9的诊断特异性低。^[6]

超声、CT、MRI、内镜、PET-CT及腹腔镜探查等，是胆囊癌的常见影像学检查：^[2]

超声检查：超声检查是胆囊疾病初步筛查及动态随访观察的首选检查方法。^[6]B超能清楚显示胆囊内隆起性病变的大小、部位、数目、内部结构及其与胆囊壁的关系，同时方便随访适于筛查。凡病变大于10mm，形态不规则，基底宽，内部回声不均，呈单发性或合并有结石，有自觉症状者应高度怀疑早期胆囊癌。中晚期胆囊癌B超检查时则更容易被发现。^[4]内镜超声：内镜超声检查可精确显示胆囊腔内肿块、浸润囊壁结构及深度，以及肝脏、胆道受侵犯的情况。内镜超声引导下细胞学穿刺病理活检可鉴别病变性质。^[6]多层螺旋CT检查：诊断准确率为83.0%~93.3%，可显示胆囊壁被侵犯程度、毗邻器官是否受累及淋巴结转移情况。^[6]MRI检查：准确率为84.9%~90.4%。磁共振胰胆管成像可清晰显示胰胆管解剖关系，显示胆管梗阻的灵敏度为91%~100%，准确度>90%。动态增强MRI联合血管成像可明确肿瘤大小、肝脏侵犯程度、血管侵犯、腹腔淋巴结转移及远处转移等。^[6]正电子发射型计算机断层显像（PET）检查：PET检查对胆囊癌灵敏度高，可发现胆囊癌早期病变，检出最大径≤1.0cm的转移淋巴结和转移病灶。当CT或MRI检查有可疑发现时，可行PET-CT检查。^[6]腹腔镜：腹腔镜探查对术前无法判断是否存在胆囊癌腹腔内广泛转移、无法确定根治性切除方案者，可用于腹腔探查以明确相关情况。^[2]

术中病理检查对鉴别胆囊腺瘤性息肉、黄色肉芽肿性胆囊炎等胆囊良性疾病与胆囊癌，具有重要价值，能在术中明确有无超出区域淋巴结的转移或腹腔远隔部位转移。胆囊颈部癌或胆囊管癌侵犯肝外胆管时，肝外胆管切除时，需通过术中病理诊断排除胆管切缘阳性。^[2]

胆囊癌病情评估内容包括T分期、淋巴结转移、远处转移情况：^[6]

T1期胆囊癌通过术前影像学分期较困难，其分期主要依靠术中快速冰冻切片及术后病理学检查；T2、T3和T4期胆囊癌可通过多层螺旋CT和MRI等术前影像学检查进行临床分期。三维可视化技术有助于准确地评估胆囊癌的可切除性、制定合理的手术规划。^[6]

超声检查，尤其是CT、MRI检查，可较好地显示肝门区、胰头周围、腹膜后、肠系膜根部的淋巴结。淋巴结转移影像学特征：淋巴结最小径≥5mm、强化、融合分叶或毛刺状、淋巴结内部坏死等。^[6]

进展期胆囊癌易出现腹腔种植和远处转移，术前可结合增强CT、MRI或PET-CT等检查进行评估。^[6]

可根据术中超声、诊断性腹腔镜探查、剖腹探查结合可疑转移结节快速冰冻切片、淋巴结活检等进行评估。术中应常规行腹主动脉旁（16组）淋巴结的病理学检查，16组淋巴结阳性可作为放弃根治术的依据。对于术前评估为T3期及以上分期的胆囊癌，因有较高概率存在腹膜和肝脏远处转移，建议先行腹腔镜探查，以避免不必要的开腹手术。^[6]

应根据患者一般状况、肝脏和其他重要器官功能及肿瘤分期等情况进行综合评估。需要联合大范围肝切除者，术前应量化评估肝脏储备功能和肝体积，进而确定患者必需功能性肝体积和安全肝切除量。^[6]

胆囊癌早期无特异症状，当病变侵及胆囊管则出现急性胆囊炎症状，胆区疼痛，右上腹触痛，有时在右上腹可扪mén及包块。B超与CT有助于鉴别诊断，胆囊炎是整个胆囊壁均匀一致的连续性增厚，一般不超过3.5mm，而胆囊癌则厚壁不均且欠规则，呈不连续的增厚或局限性增厚。^[7]

胆囊癌并发慢性胆囊炎、胆石症的发生率很高，因此胆囊癌早期的表现可能被胆囊炎、胆石症所掩盖或重叠两者难以区别，如果患者转为持续性隐痛或钝痛并加重，有明显的消化不良症状，进行性体重减轻；近期出现梗阻性黄疸或右上腹扪及包块者，应作B超、CT或腹腔镜检查，对胆囊炎、胆石症与胆囊癌进行鉴别。^[7]

结石嵌塞或肿瘤侵及胆囊管，均可引起胆囊积液、积水，使胆囊胀大、光滑而有弹性者属良性，硬而结节状多为胆囊癌。^[7]

根治性手术是胆囊癌治疗的首选确定性方法，唯一能治愈的方法。对于失去根治性手术机会的患者可行姑息性切除，配合其他治疗手段放化疗、介入治疗和生物治疗。^[4]

胆囊癌根治性切除的条件包括：（1）完全（R0）切除为目标的胆囊及邻近器官癌灶切除和区域性淋巴结清扫；（2）剩余肝脏功能可代偿，可保存或重建其脉管结构；（3）患者可耐受手术创伤。^[6]

Ⅰ期胆囊癌：单纯胆囊切除治疗T1a期胆囊癌；T1b期肿瘤侵犯黏膜肌层，但是由于胆囊床面没有浆膜和胆囊壁淋巴网丰富，容易发生转移，此期患者行单纯胆囊切除的1年生存率仅有50%～80%，建议再次手术行胆囊癌根治术以期提高生存率。^[4]中期胆囊癌（Ⅱ、Ⅲ期胆囊癌）：II期手术范围包括应行含肝床楔形切除2cm，胆囊切除加肝十二指肠韧带淋巴结清扫在内的标准根治术。Ⅲ期胆囊癌应当遵循TNM分期标准，无肝外侵犯时行胆囊癌根治性切除，而当肿瘤侵犯肝外脏器，须联合其他脏器切除时，采用胆囊癌扩大根治性切除。^[4]晚期胆囊癌（Ⅳ期胆囊癌）：晚期胆囊癌患者如果能够手术切除的话，选择性行胆囊癌扩大根治术能使部分患者受益，这要求对患者全身情况和手术技术进行准确的评估。对于晚期无法根治性切除或者患者不能耐受手术的胆囊癌患者，多采取姑息性治疗。^[4]

胆囊癌的常用的化疗药物有吉西他滨、顺铂和氟尿嘧啶等。吉西他滨联合顺铂方案被认为是疗效最佳患者获益最多的化疗方案。^[4]化疗方案包括术前新辅助化疗、术后辅助化疗、治疗性化疗。^[6]

术前新辅助化疗目的是经过化疗后降期，提高R0切除率，同时可以筛选病例，排除肿瘤进展过快的患者。其适应症包括：^[6]

术后诊断的胆囊癌，当胆囊管淋巴结阳性时，二次术前建议行新辅助化疗；^[6]对于局部进展期胆囊癌[侵犯肝脏和（或）淋巴转移，可考虑行新辅助化疗。^[6]

对于T2期以上、淋巴结阳性或R1切除的患者可以从辅助化疗中获益，推荐的方案有卡培他滨单药、吉西他滨联合奥沙利铂、吉西他滨联合替吉奥等。^[6]

治疗性化疗可延长不可切除胆囊癌的生存期。吉西他滨联合顺铂方案是不可切除胆囊癌的标准一线化疗方案；吉西他滨联合替吉奥方案对晚期胆囊癌的总有效率为30%，肿瘤控制率为70%，疗效与吉西他滨联合顺铂方案相似，但可减轻患者恶心、呕吐及骨髓抑制等不良反应；对于有腹腔及腹壁转移者，行腹腔热灌注化疗对控制肿瘤广泛转移及癌性腹水有一定效果。^[6]

胆囊癌的放疗包括术前、术中、术后、腔内放疗和未行手术的姑息性放疗等。照射视野需包括胆囊床、肝门至十二指肠乳头的胆管、肝十二指肠韧带、胰腺后方、腹腔干和肠系膜上动脉周围淋巴结，但应注意避开空肠和十二指肠，以免引起肠道放射性损伤。放疗适用于T2以上伴有淋巴结转移的胆囊癌患者。^[4]

在不可切除或复发的胆囊癌患者中，如出现高度微卫星不稳定或细胞错配修复机制缺失，使用免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗或纳武单抗治疗可能使患者获益。^[6]

发生广泛转移、失去手术机会的胆囊癌患者，应采取胆道引流，改善患者的生存质量。常用的胆道引流包括内镜下鼻胆管引流、内镜下胆道支架引流术和经皮经肝胆道引流。采用介入性肝动脉插管进行区域动脉灌注化疗或者选择性动脉栓塞治疗原发肿瘤。^[4]

出现下列危险因素时应考虑行胆囊切除术，且胆囊标本应广泛取材进行病理学检查：^[1]

直径>3cm的胆囊结石；^[1]合并有胆囊壁不均匀钙化、点状钙化或多个细小钙化的胆囊炎以及瓷性胆囊；^[1]胆囊息肉直径≥10mm；胆囊息肉直径<10mm合并胆囊结石、胆囊炎；单发或无蒂的息肉迅速长大者（6个月增长速度>3mm）；^[1]合并胆囊结石、胆囊炎的胆囊腺肌症；^[1]胰胆管汇合异常合并胆囊占位性病变；^[1]胆囊结石合并糖尿病。^[1]

若不手术者，应每3个月到大型医院肝胆胰外科或普通外科就诊，行超声和肿瘤标志物等检查，进行密切随访。^[6]

胆囊癌预后与临床分期有关。大多数胆囊癌预后很差，总的胆囊癌术后5年生存率不超过5%，80%患者生存期不超过1年。仅有局限于黏膜和黏膜下层的早期胆囊癌经手术后效果较好，尽管如此，术后5年生存率也只有40%～60%。^[3]

1777年，Maximilliande Stoll在2例尸检中首次发现并报道了胆囊癌。^[8]1890年，Hochengy成功施行了世界上第1例胆囊癌切除术，开启了外科手术治疗胆囊癌的序幕。^[8]1894年，Aimes首次对胆囊癌的病史、临床特点及预后进行了综合分析。^[8]1932年，Finster首次报道了胆囊癌经扩大切除邻近肝脏后生存5年的病例，初步显示了扩大切除带来良好预后的曙光。^[8]1954年，Glenn等首次提出了一种根治性手术方式，即针对局限性胆囊癌，采用胆囊切除，同时将胆囊窝和肝十二指肠韧带（门静脉淋巴结）内的淋巴结组织整块切除，称为“根治性胆囊切除术”（Glenn手术）。^[8]Pack和Fahim等也分别于1955年和1962年提出了包括胆囊、邻近肝切除和门静脉淋巴结清扫的胆囊癌根治性切除术。^[8]