丙戊酸钠

丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药，^[5]作用机制与增加γ-氨基丁酸的浓度有关。临床上可用于治疗癫痫的全面性发作和部分性发作，Lennox-Gastaut综合征、热性惊厥、偏头痛及双相情感障碍。^[2]

丙戊酸钠是处方药，^[3]剂型包括片剂、片剂（糖衣）、片剂（缓释）、注射剂、注射剂（冻干）、糖浆剂和口服溶液剂，^[4]已纳入医保，为医保甲类和医保乙类药物，^[4]口服后胶囊剂与普通片的达峰时间（tmax）为1～4小时，肠溶片则为3～4小时，缓释片在胃内少量释放，肠道亦缓慢吸收，达峰时间较长，峰浓度较低，可避免一日内血药浓度波动过大，生物利用度与肠溶片相同。^[2]

常见的不良反应有恶心、胃痛、腹泻、嗜睡、脱发、血小板减少症及月经周期不规律等；罕见肝功能不全、胰腺炎、低血钠、皮疹和贫血等症状。^[5]妊娠期妇女和哺乳期妇女应谨慎使用，^[2]对丙戊酸或丙戊酸盐过敏者、^[2]肝病或明显肝功能损害者、^[5]尿素循环障碍及高氨性脑病等患者则禁止使用，^[2]乙醇、麻醉药或其他中枢抑制药可加重丙戊酸钠的中枢抑制作用，^[2]所以用药期间避免饮酒或与此类药物合用。^[2]

全面性发作的首选药。^[2]部分性发作，Lennox-Gastaut综合征及热性惊厥。^[2]偏头痛及双相情感障碍。^[2]

癫痫：口服，每日按体重15mg/kg；或一日600～1200mg，分次服。开始时按体重5～10mg/kg，一周后递增，至发作得以控制为止。当一日用量超过250mg时，应分次服用，以减少胃肠道刺激。最大量一日按体重不超过30mg/kg，或一日不超过1.8g。癫痫持续状态时静脉注射400mg，一日2次。^[2]双相情感障碍：口服，精神科用量大于抗癫痫用量，开始一日200～400mg，缓增至一日800～1200mg，分2～3次饭后服。症状缓解后一日400～600mg维持，推荐治疗血药浓度为50～120μg/ml。 ^[2]

口服，一日20~30mg/kg，分2~3次；或一日15mg/kg，按需每隔一周增加5~10mg/kg，至有效或不能耐受为止。一日极量40mg/kg。^[2]

抗癫痫作用机制尚未阐明，可能与脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的浓度升高有关。另外丙戊酸钠作用于突触后加强GABA的抑制作用，对神经细胞膜的作用则尚未完全阐明，可能直接作用于钾通道。^[2]情绪稳定作用机制不清，可能与加强中枢抑制性GABA能神经的传导，阻滞电压门控性Na+、Ca2+通道和抗点燃效应有关。^[2]

吸收：口服吸收迅速而完全，胶囊剂与普通片的达峰时间（tmax）为1～4小时，肠溶片则为3～4小时，饭后服用可延缓吸收。缓释片在胃内可有少量释放，在肠道亦缓慢吸收，因此达峰时间较长，峰浓度较低，可以避免一日内血药浓度的波动过大，其生物利用度与肠溶片相同。各种剂型的生物利用度（F）近100%。^[2]分布：丙戊酸钠和血浆蛋白结合的程度与血浓度有关，血浓度为50μg/ml时，血浆蛋白结合率为90%～95%；血浓度为100μg/ml时，血浆蛋白结合率为80%～85%。随着血药浓度的增高，游离型药物逐渐增多，从而进入脑组织量增多。尿毒症和肝硬化时血浓度降低。可通过血-脑屏障，通过胎盘进入胎儿血液循环，也可从乳汁分泌，表观分布容积(Vd)0.1~0.4L/kg。^[2]代谢：经过葡糖醛酸化和某些氧化过程在肝中代谢。^[2]成人半衰期（t1/2）为12~15小时；老年人为14～17小时；新生儿为30～40小时。有效血浓度为50~100μg/ml(350～700umol/L)。^[2]排泄：代谢产物主要经尿排泄，少量随粪便排出。^[2]

肝胆系统异常：罕有肝功能不全。^[5]胃肠系统异常（恶心、胃痛和腹泻）一些病人常常发生于治疗开始阶段：这些异常通常在继续服药几天后消失。^[5]罕见有胰腺炎，有时为致死性的报道。^[5]

罕有低血钠。^[5]

意识模糊：报道丙戊酸钠治疗中有些病人出现木僵或嗜睡，有时导致一过性昏迷（脑病）。上述症状孤立或与治疗中惊厥发生率增加有关，终止治疗或降低剂量后会减轻，当联合治疗（特别是与苯巴比妥合用）或加药过快时，上述症状的报道较多。^[5]常常出现孤立的中度高血氨症而不伴有肝功能检测结果变化，此情况无须终止治疗。高氨血症伴发神经症状也曾见报道，对这些病例应考虑进一步检查。^[5]

血小板减少症发生较多，罕有贫血，白细胞减少症，全血细胞减少的报道。^[5]偶有纤维蛋白原减少或出血时间增加的病例报道，通常没有相关的临床症状和体征，尤其在使用高剂量(丙戊酸对血小板聚集的第二个阶段具有抑制作用）的病人中。^[5]

皮肤反应如皮疹则较少见，极少数报道称一些病人可能会出现中毒性表皮坏死溶离，皮肤-黏膜-眼症候群综合征及多种红斑。^[5]常有一过性和剂量相关的脱发报道。^[5]

生殖系统异常：有停经和月经周期不规则的病例报道。^[5]

血管异常：有血管炎的报道。^[5]

耳异常：罕有可逆性或不可逆性听力丧失的报道，然而，尚没确立因果关系。^[5]肾脏和泌尿系统异常：个别报道有与接受丙戊酸治疗有关的可逆性范可尼综合征，但目前尚不清楚其作用机制，极罕见遗尿症报道。^[5]免疫系统异常：有过敏反应的报道。^[5]

当急性超大剂量服药时通常出现的症状包括伴有肌张力低下的昏迷，反射低下，瞳孔缩小，呼吸功能障碍和代谢性酸中毒。临床症状可以多变，有报道血药浓度过高时会出现癫痫发作和与脑水肿有关的颅内高压。^[5]

过量服药后应根据症状进行处理，如洗胃治疗（药物摄入达10~12小时后仍有好处）和心肺监测，个别病例服用纳洛酮也有较好效果。超大剂量服药后严重的会导致死亡，但对症处理通常有较好的治疗结果。^[5]

乙醇可加重丙戊酸钠的中枢抑制作用。^[2]麻醉药或其他中枢抑制药与丙戊酸钠合用，会使中枢抑制作用增强。^[2]与亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多立培南合用会导致自身血药浓度降低，使癫痫失控的风险增加。^[2]与拉莫三嗪qín合用使拉莫三嗪的代谢下降，消除半衰期延长，导致出现毒性以及增加严重皮肤反应的风险。^[2]与华法林或肝素等抗凝药及溶血栓药合用，可引起出血。^[2]与阿司匹林或双嘧mì达莫合用，可由于抑制血小板聚集而使出血时间延长。^[2]

与苯巴比妥合用使后者的代谢减慢，血浓度升高，出现中枢神经系统严重抑制的风险增加。^[2]与扑米酮合用，扑米酮tóng活性代谢物苯巴比妥的清除受到影响，出现中枢神经系统严重抑制的风险增加。^[2]与氯硝西泮合用治疗失神发作时，曾有报道少数病例反而诱发失神持续状态。^[2]与苯妥英钠合用时，因在血浆蛋白结合部位的竞争可使两者的血浓度发生改变，因此需定期监测血药浓度，并视临床情况调整剂量。^[2]与卡马西平合用，由于后者对肝药酶的诱导而使二者的血浓度降低，须监测血药浓度调整剂量。^[2]与具有肝脏毒性的药物合用时，可增强肝毒性，应避免合用。有肝病史者应用丙戊酸钠须经常检查肝功能。^[2]与氟哌啶醇、洛沙平、马普替林、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，中枢抑制作用增强，另外，这些药物可降低惊厥阈，减弱丙戊酸钠的作用，须及时调整上述药物的剂量。^[2]与伏林司他（vorinostat）合用，可出现严重的血小板减少和胃肠道出血。^[2]丙戊酸可提高齐多夫定的血浆浓度，加强齐多夫定的毒性作用。^[5]苯丙氨酯zhǐ与丙戊酸盐联用可以提高丙戊酸盐的血浆浓度。^[5]甲氟fú奎会增加丙戊酸代谢和产生惊厥效应。^[5]

丙戊酸与血浆蛋白结合力高的药物（如阿司匹林）合用时，游离形态的丙戊酸的血浆浓度会上升。^[5]与依赖维生素K的抗凝药合用时，要密切监测凝血率。^[5]

与西咪替丁或红霉素合用时，丙戊酸的血浆浓度会上升（抑制肝脏代谢的结果）。^[5]丙戊酸钠不会降低在接受激素避孕妇女的避孕药疗效。^[5]

妊娠期妇女：美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药、肠道外给药D。^[2]丙戊酸钠能透过胎盘屏障，妊娠最初3个月服用丙戊酸，胎儿脊柱裂发生率为1%～2%，亦可见与其他抗癫痫药相似的畸形。^[2]

哺乳期妇女：丙戊酸可经乳腺分泌入乳汁，浓度为母体血药浓度的1%～10%，哺乳期妇女服用可能对乳儿有危害。^[2]

儿童：10岁以下儿科患者使用的安全性和有效性尚未建立。^[2]老年人：老年人服药后游离药物的比例增加会影响对血浆丙戊酸浓度，但在控制癫痫方面临床意义不大，^[5]服药后丙戊酸钠不良反应的发生率升高，有时与营养摄入减少和体重下降有关。^[2]

对丙戊酸或丙戊酸盐过敏者禁用。^[2]急慢性肝炎者、严重肝炎病史及家族史者，与药物相关的肝卟啉患者禁用。^[5]

尿素循环障碍、高氨性脑病患者禁用，^[2]有不可解释的脑病或昏迷史，有尿素循环障碍家族史均为尿素循环障碍的易患因素，禁忌使用丙戊酸钠。^[2]

高血氨患者仍可能肝功能正常，高血氨有可能是尿素循环障碍引起，禁忌使用丙戊酸钠。^[2]低血尿素氮或蛋白、血谷氨酰xiān胺升高、与蛋白负荷相关的脑病、与妊娠相关的或产后脑病、共济失调、偏激、突然发作、易怒、不可解释的智力迟钝或呕吐嗜睡交替等均有可能是尿素循环障碍引起，禁忌使用丙戊酸钠。^[2]水杨酸和丙戊酸钠缓释片有相同的代谢途径，使用时应停止该药治疗。应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测，尤其对于危险病人。^[5]

应于进餐后立即服用丙戊酸钠，以减少药物对胃部的刺激。^[2]用药期间避免饮酒。^[2]如准备停药，应逐渐减量，以防复发；当取代其他抗惊厥药物时，丙戊酸钠用量应逐渐增加，而被取代的药物应逐渐减少，以维持对发作的控制。^[2]外科手术或其他急症治疗时应考虑可能有出血时间延长或中枢神经抑制药作用增强的情况。^[2]

不推荐用于急性头部外伤引起的癫痫发作的预防用药。^[2]使用丙戊酸及其衍生物的患者可引起肝衰竭致死。2岁以下儿童出现致死性肝毒性的风险显著升高。在治疗前及治疗过程中应严密监测患者的肝功能，尤其是开始用药的6个月内。^[2]肝病史、先天性代谢障碍、器质性脑病、严重癫痫伴智力迟钝或同时使用多种抗惊厥药，出现肝毒性的风险增加。^[2]超剂量用药，血小板减少和肝酶升高的风险增加。^[2]有报道在使用丙戊酸钠的成人和儿童中，引起致命的胰腺炎，如患者诊断为胰腺炎，一般应停药。^[2]

有报道在开始治疗后的40日内可引起多器官性的过敏反应，有生命威胁。^[2]有报道可增加自杀的风险，宜加强监护。^[2]对其他临床试验的干扰：尿酮试验可以由于酮性代谢产物随尿排出，出现假阳性。甲状腺功能试验可能受影响。乳酸脱氢酶、ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）可能轻度升高，提示无症状性肝脏中毒。血清胆红素可能升高提示潜在的严重肝脏中毒。^[2]

应定期复查肝功能、血常规及血药浓度（血药浓度50～100μg/ml）。^[2]用药前和用药期间应作全血细胞包括血小板计数，肝、肾功能检查。肝功能在最初半年内最好每1～2月复查一次，半年后复查间隔酌情延长。^[2]在儿童可蓄积于发育的骨骼中。^[2]

若怀疑病人有尿素循环酶缺陷，在治疗前应做代谢方面的测查，因为丙戊酸有致高氨血症的危险。^[5]

所有病人在接受丙戊酸钠治疗前都应了解存在体重增加的风险，并采取适当的措施来减少它的发生。^[5]服用丙戊酸钠缓释片有嗜睡的风险，尤其是抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮时，需要注意对驾驶及操作机器能力的影响。^[5]

2016年4月20日，国家药品监督管理局在《药物警戒快讯 2016年第4期（总第156期）》中提示在子宫内暴露于丙戊酸钠的儿童存在发育性疾病与先天性畸形的高风险，含丙戊酸钠药物的外包装上需有女性出现不良妊娠结局的风险警告，必须由具备治疗癫痫或双相情感障碍经验的医师开始并监督丙戊酸钠治疗，女性儿童进入青春期或妇女计划怀孕或已怀孕时使用应仔细权衡治疗利弊。^[6]2020年7月23日，国家药品监督管理局在《药物警戒快讯第6期（总第206期）》中提示英国药品和健康产品管理局在冠状病毒（COVID-19）大流行期间对专科医生在女性患者中处方丙戊酸钠、进行年度评估和妊娠测试加以指导，因为子宫内暴露于丙戊酸钠的儿童发生先天性畸形（10%的风险）和神经发育障碍（30-40%的风险）的风险较高，所以怀孕期间使用丙戊酸钠是有害的，应在专科医生的指导下开始使用或停止。^[7]

丙戊酸（Valproic Acid）在1882年由美国伯顿（Burton）合成，在此之前一直被作为工业有机溶媒使用，1962年法国默尼耶（Meunier）发现其有抗癫痫作用，^[8]1964年在法国首先成功用于治疗癫痫，在此之后在世界各国的临床广泛应用，成为治疗癫痫的常用药物。^[9]1964～1975年间多被作为癫痫辅助药物来使用。^[10]

1966年，兰伯特（Lambert）选择丙戊酸盐（valproate）作第一个研究的心境稳定剂。1995年美国首次批准丙戊酸盐用于治疗躁狂。^[11]1974年马德里会议肯定了丙戊酸钠的疗效，认为可作为失神发作的首选药物。^[10]2003年，FDA批准奥氮平可与锂剂或丙戊酸钠合用，用于治疗双相情感障碍的急性躁狂症发作。^[12]2022年8月18日，儿童癫痫持续状态协作组发布的《儿童癫痫持续状态诊断治疗的 中国专家共识（2022）》中推荐儿童的惊厥性癫痫持续状态可采用丙戊酸钠作二线治疗药物。^[13]

1882年，丙戊酸钠首次被合成，^[9]1967年，赛诺菲的丙戊酸钠肠溶片（商品名Depakin）在法国首先批准上市。^[14]1970年西班牙开始使用丙戊酸钠，随后是比利时（1971）、荷兰（1971）、瑞士（1972）、意大利（1972）、英国（1972），紧接着在日本、墨西哥也相继获批上市。^[8]1975年10月，丙戊酸钠在中国由湖南医药工业研究所合成，^[8]1977年开始应用于临床，^[15]1978年，湘中制药丙戊酸钠片（糖衣片）0.2g和0.1g两个规格在中国批准上市。^[14]

1978年，丙戊酸钠在美国经FDA批准，经临床验证后应用于临床。^[8][15]

1989年，日本通过一致性再评价，将协和发酵麒麟制药株式会社生产的丙戊酸钠片作为参比制剂。^[14]1992年，法国Sanofi公司制成丙戊酸钠缓释片在中国注册，相关注册证号有X890035（片剂），X890036（溶液剂）和X920125（缓释片）。^[15]2012年，湘中制药丙戊酸钠片（薄膜衣片）0.2g规格在中国批准上市。^[14]

丙戊酸钠口服制剂包括口服常释剂型、口服缓释剂型、口服液体剂型等。截止到2021年8月4日，米内网数据显示中国国内生产口服缓释剂型的企业有3家，2020年国内丙戊酸钠口服制剂整体销售额为8.99亿元，市场份额排名前5包括赛诺菲（杭州）的丙戊酸钠缓释片（70.32%）和信东生技股份的丙戊酸钠缓释片（7.25%）占。^[14]2022年12月24日，中国抗癫痫协会共患病专业委员会发布的《癫痫伴抑郁诊断治疗的中国专家共识 （2022 修订版）》中推荐癫痫伴抑郁的患者在考虑其发作类型的前提下，可使用对情绪有正性影响作用的药物如丙戊酸钠、拉莫三嗪、拉考沙胺卡马西平和奥卡西平等。^[16]2023年6月8号，中华医学会神经病学分会和中华医学会神经病学分会头痛协作组联合发布的《中国偏头痛诊断与治疗指南（中华医学会神经病学分会第一版）》中建议可用抗癫痫药物丙戊酸盐（丙戊酸钠/丙戊酸镁）来预防发作性偏头痛。^[17]

1989年2月21日，赛诺菲(TSANOFI SA)公司申请了化合物专利（US5017613A）“Valproic acid preparations”，并于2009年2月21日到期。^[22]

中华医学会疼痛学分会《中国偏头痛诊断治疗指南》（2011版）推荐将丙戊酸作为预防偏头痛的药物之一。在用丙戊酸钠预防偏头痛的有效性和安全性研究试验中显示，丙戊酸钠在预防偏头痛上是安全有效的，与安慰剂相比，丙戊酸可减少成人偏头痛的发生率。除成人外，在预防儿童偏头痛上也有一定的治疗效果。^[23]