伊马替尼

伊马替尼（Imatinib）是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶。用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（CML）慢性期、急变期、加速期或者干扰素治疗无效的慢性期患者。治疗c-kit（CD117）基因阳性不能手术切除的和（或）转移性恶性胃肠道间质瘤（GIST）的患者。^[2]

该药很常见不良反应为中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、头痛等；常见不良反应为中性粒细胞减少性发热、全血细胞减少症、食欲缺乏等。罕见不良反应为败血症、肺炎、单纯疱疹等。对该药过敏的患者禁用。^[2]服药期间建议不要哺乳；育龄妇女建议避孕，妊娠期妇女中使用该药应评价其对胎儿的潜在风险。^[2]美国食品药品监督管理局（FDA）曾警告甲磺酸伊马替尼充血性心力衰竭和心功能障碍的风险。^[6]

伊马替尼可通过口服方式进行给药，^[2]常见的剂型有片剂、胶囊剂等。^[4]该药为医保乙类。^[4]

用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（CML）慢性期、急变期、加速期或者干扰素治疗无效的慢性期患者。^[2]用于治疗c-kit（CD117）基因阳性不能手术切除的和（或）转移性恶性胃肠道间质瘤（GIST）的患者。^[2]

口服：在慢性髓性白血病患者慢性期和恶性胃肠道间质肿瘤，推荐剂量一次400 mg，一日1次，加速期和急变期一次600 mg，一日1次，只要治疗有效就继续使用。如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑慢性期的患者剂量从一日400 mg递增到600 mg；加速期和急变期的患者从一日从600 mg递增到800 mg。^[2]

甲磺酸伊马替尼片：100 mg。^[2]甲磺酸伊马替尼胶囊：100 mg。^[2]

伊马替尼是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，该酶是在慢性髓性白血病患者中由于费城染色体异常所产生的一种异常酪氨酸激酶。该药能选择性抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶阳性细胞系细胞、费城染色体阳性的慢性髓性白血病患者的新鲜白血病细胞增殖和诱导其凋亡。该药也是血小板衍生生长因子（PDGF）和干细胞因子（SCF），c-kit的酪氨酸激酶抑制药，并且抑制PDGF和SCF介导的细胞事件。体外试验证实，该药能抑制表达c-kit突变的胃肠道间质肿瘤细胞增殖和诱导其凋亡。^[2]

该药口服给药后吸收良好，给药后2~4小时内达到最大血药浓度。平均绝对生物利用度是98%。健康志愿者在口服给药后，该药和它的主要活性代谢产物N-去甲基哌嗪衍生物的消除半衰期分别为18小时和40小时。在口服给药25~1000 mg剂量范围，随剂量递增，该药的平均曲线下面积（AUC）相应地增加。反复给药，该药的药动学性质没有明显的改变。^[2]

体外试验表明，该药的血浆蛋白结合率约95%，主要与清蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。CYP3A4是该药的主要代谢酶，其他的细胞色素P450酶如CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19在代谢中发挥的作用较小。循环中主要的活性代谢物N-去甲基哌嗪衍生物主要由CYP3A4代谢酶产生。该活性代谢产物的AUC是该药AUC的15%。^[2]

该药主要以代谢产物的形式通过粪便清除。7日内大约清除剂量的81%，68%以粪便的形式，13%通过尿液排除。该药和它的代谢产物很少通过肾排泄。通常对于体重为50 kg、50岁男性，该药的清除率为8 L/h；体重为100 kg、50岁男性该药的清除率为14 L/h。个体间的清除率上有40%的差异，因此需要密切监测治疗相关的毒性。^[2]

很常见不良反应（≥10%）：中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、头痛、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、眼眶周围水肿、皮炎、湿疹、皮疹、肌肉痉挛、骨骼肌疼痛、关节肿胀、液体潴zhū留和水肿。^[2]常见不良反应（≥1%，≤10%）：中性粒细胞减少性发热、全血细胞减少症、食欲缺乏、头晕、味觉异常、感觉异常、失眠、结膜炎、流泪增加、胸腔积液、鼻出血、腹部疼痛、腹胀、肠胃胀气、便秘、口唇干燥、面部水肿、眼睑水肿、瘙痒症、红斑、皮肤干燥、秃发症、盗汗、发热、疲劳、虚弱、寒战、体重增加。^[2]罕见不良反应（≥0.1%，≤1%）：败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、脱水、高尿酸血症、低钾血症、高钾血症、低钠血症、食欲增加、抑郁、出血性脑卒中、晕厥、外周神经病、感觉减退、嗜睡、偏头痛、眼睛刺激、视觉模糊、结膜出血、眼睛干燥、眼眶水肿、眩晕、心力衰竭、肺水肿、心动过速、血肿、高血压、低血压、面色潮红、外周冰冷、呼吸困难、咳嗽、胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、胃食管反流、口唇溃疡、黄疸、肝酶升高、高胆红素血症、瘀yū点、出汗增加、风疹、甲真菌病、光过敏反应、紫癜、血管水肿、坐骨神经疼痛、肾脏功能衰竭、男子女性型乳房、乳房增大、阴囊水肿、感觉不适、出血、血清碱性磷酸酶增高、血肌酐增高、体重下降。^[2]

尚无药物过量的报道，超过800 mg/d的用药经验也有限。若发生药物过量，应密切观察，并给予对症治疗。^[7]

体外研究表明，该药是肝微粒体酶CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4/5有效的竞争性抑制剂。^[2]可增加该药血药浓度：使用该药同时服用CYP3A4家族抑制药（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素）要谨慎。抑制细胞色素P450同工酶（CYP3A4）的物质可以减少该药代谢，并增加其血药浓度。^[2]可减少该药血药浓度：CYP3A4活性的诱导药（如地塞米松、苯妥英、利福平、苯巴比妥）可以促进该药代谢和减少其血药浓度，同时服用CYP3A4诱导药可以降低该药的作用时间。^[2]该药可改变其他药物血药浓度：该药分别升高辛伐他汀（CYP3A4底物）的浓度。当同时服用该药和CYP3A4底物（如环孢素或匹莫齐特）时尤其应谨慎。该药升高CYP3A4所代谢的药物[如三唑酮tóng苯二氮、二氢密啶dìng钙通道阻滞药、3-羟基-3-甲基戊二酰xiān辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药等]的血药浓度。由于华法林的代谢受CYP2C9和CYP3A4影响，因此抗凝的患者应该使用低分子量的或标准的肝素治疗。^[2]联用该药还可提高CYP2D6酶的底物浓度。^[2]

儿童用药：还没有确定该药对儿童患者疗效和安全性。^[2]老年人用药：年龄超过65岁与年轻的患者相比，除了水肿的发生率较高外，在安全性方面没有差别。该药在年轻和年老的患者中的疗效相似。^[2]妊娠期用药：育龄妇女建议避孕，对妊娠期妇女，没有充足的、质量控制良好的临床研究。如妊娠期妇女中使用该药应评价其对胎儿的潜在风险。^[7]哺乳期妇女用药：还不清楚该药或其代谢物是否在人乳中分泌。服药期间建议不要哺乳。^[2]

对该药过敏的患者禁用。^[2]

该药可引起水肿，偶为严重的水潴留，应监测患者水潴留的症状和体征。仔细检查意外的体重增加并给予合适的治疗。水肿的发生与剂量和CML（慢性髓性白血病）患者年龄有关。新诊断的CML患者服用该药严重水肿的发生率为0.9%，而服药的其他成人患者发生率为2%~5%。另外，在服药的其他成年CML患者中严重的水潴留（如胸腔积液、心包积液、肺水肿、腹水）发生率为2%~8%。已经有药品上市后出现包括脑水肿死亡、颅内压增高、视神经乳头水肿反应的报道。服用该药治疗GIST，严重水肿和水潴留（胸腔积液、肺水肿、腹水）发生率为1%~6%。^[2]该药有时引起胃肠刺激，服药时饮水或进食能减少此症状。^[2]在新诊断的CML的临床试验中有0.7%的患者有3或4度的出血，GIST（胃肠道间质瘤）患者中7/147例发生出血，4例发生在600 mg剂量组，3例发生在400 mg剂量组。胃肠出血3例，肿瘤内出血3例，胃肠合并肿瘤内出血1例。^[2]该药治疗可引起贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。第1个月全血细胞计数应每周1次，第2个月应每2周1次，随后根据临床表现定期复查（例如每2~3个月1次）。在CML中，血细胞减少的发生率取决于疾病的分期，并且在CML的加速期和急变期血细胞减少的发生比慢性期更常见。^[2]偶尔出现严重的肝毒性。治疗期间、每月1次或有临床表现时检查肝功能。实验室检查发现异常应终止治疗或减量，并密切监测肝功能。^[2]长期使用该药的毒性：动物试验表明，有明显的肝、肾毒性和免疫抑制。肝毒性如肝酶升高、肝细胞坏死、胆管坏死、胆管增生；肾毒性包括肾小管的灶性扩张和肾小管坏死，尿素氮（BUN）和肌酐升高。长期口服该药增加机会性感染的发生率。^[2]

美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D。^[2]（A级：可能对胎儿的影响甚微。B级：未见到对胎儿的影响。C级：只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。D级：有对胎儿造成危害的明确证据。X级：禁用于妊娠或将妊娠的患者^[8]）

国家药品监督管理局发布《药物警戒快讯》2006年第12期：2006年10月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）网站发布了诺华公司告医疗卫生人员的一封信，信中警告与甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，商品名：格列卫/Gleevec）相关的充血性心力衰竭和心功能障碍风险。^[6]国家药品监督管理局发布《药物警戒快讯》2016年第6期：2016年3月7日，加拿大卫生部发布了一项安全性回顾结果，提示与伊马替尼长期治疗相关的肾功能减退风险。^[9]

上世纪80年代末，Ciba-Geigy公司（现属于诺华集团）的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，研究人员发现一种2-苯氨基密啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。经过一系列的设计与修饰，这款分子显现出了极高的特异性抑制能力。^[10]

1992年，一次实验中发现了编号为STI751的抑制剂成功干掉了突变蛋白，同时对其他细胞不影响。后来这个编号为STI751的抑制剂命名为伊马替尼，成为格列卫的前身。1998年6月，伊马替尼进入人体试验阶段。研究表明该药不但耐受良好，而且有着堪称奇迹般的疗效：接受300 mg剂量的54名患者中，有53名出现了血液学上的完全缓解。^[10]

1999年启动的I期临床试验再次验证了Ⅰ期试验中观察到的积极疗效。而且这些疗效看来相当持久：在治疗一年半后，患者的无进展生存率依然达到89.2%。I期临床试验后FDA就火速批准了这个药物，最终上市后的商品名为格列卫。^[10]

诺华最早于2001年5月将格列卫投入美国市场，主要用于IFNa（干扰素）治疗失败的急性转化期、加速进展或慢性期慢性粒细胞白血病的治疗，2002年获批用于新诊断CML（慢性髓性白血病）的治疗。随后，格列卫获得其他地区和其他适应症的批准。伊马替尼自上市以来，全球销售额稳步上升，2014年销售额达到顶峰。^[11]

2002年，诺华的伊马替尼进入中国市场。2013年4月其在中国的专利保护到期。2013年6月，江苏豪森医药集团的伊马替尼片在中国上市，商品名为"昕维"；2013年6月，正大天晴药业集团的伊马替尼胶囊上市，商品名为"格尼可"；2014年10月，石药集团的伊马替尼片上市，商品名为"诺利宁"。2017年，伊马替尼被纳入医保后，整体市场增长较快，2018年较同期增长18.2%。

IUPAC Name4-[（4-methylpiperazin-1-yl）methyl]-N-[4-methyl-3-[（4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl）amino]phenyl]benzamide^[1]中文名称4-[（4-甲基-1-哌pài嗪qín基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-（3-吡啶基）-2-喀啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺^[12]分子式C29H31N7O^[1]分子量493.6^[1]性状白色至类白色、浅褐色或淡黄色结晶性粉末^[13]溶解性溶于≤pH5.5的缓冲液中，极微溶于或难溶于中性或碱性缓冲液中。溶于二甲基亚砜，微溶于甲醇及乙醇，不溶于辛醇、丙酮及乙腈^[13]溶解度1.46e-02 g/L^[1]熔点226°C^[1]分配系数LogP3^[1]

2003年4月18日，伊马替尼获得专利，专利持有者为诺华公司。^[14]2013年4月，格列卫化合物在中国的专利权保护到期。^[15]

专利纠纷：因格列卫的化合物专利权已经到期，江苏豪森药业（下称豪森药业）的仿制药昕维获准上市，并明显分享了格列卫的市场占有率。为了遏制昕维入市，诺华公司向北京市第二中级人民法院提起诉讼，指控豪森药业仿制药昕维侵犯了诺华公司的专利权（专利号：ZL01817895.2，该专利保护的是格列卫治疗胃肠基质肿瘤的第二医药用途）。随后豪森药业发起反击，于2014年9月5日向国家知识产权局专利复审委员会（下称专利复审委员会）提起专利权无效宣告请求。2015年10月23日，专利复审委员会作出无效宣告请求审查决定，认为涉案专利不具有中国专利法第二十二条第三款规定的创造性，宣告该发明专利权全部无效。^[15]

在2018年上映的电影《我不是药神》中，伊马替尼因作为片中抗癌药“格列卫”的原型为人熟知。李克强总理就电影《我不是药神》引发舆论热议作出批示，要求有关部门加快落实抗癌药降价保供等相关措施。^[16]