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横纹肌溶解综合征（rhabdomyolysis，RM[2]），其特征是包括电解质、肌红蛋白和其他肌浆蛋白（如肌酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转换酶）在内的肌细胞内容物渗漏到循环中而导致的临床综合征，常伴有严重的代谢紊乱，急性肾损伤，严重者可因多脏器功能衰竭而死亡[3]。
等原因引起[2]。病因包括物理和非物理两大因素，常见病因包括外伤、剧烈运动、药物毒物、遗传代谢性疾病等[4]。其临床表现为肢体无力、肌痛、肿胀以及常见的无血尿性肉眼色素尿，是创伤性和非创伤性横纹肌溶解共有的特性。横纹肌溶解综合征还会引起发生急性肾损伤、肝损伤、弥漫性血管内凝血等并发症[4]。肌酸磷酸激酶（CK）是诊断横纹肌溶解的敏感指标，又因与肌坏死范围相关，CK也是估计肌坏死范的可靠指标。在发生横纹肌溶解时，肌酸激酶可高达5000U/L或更高[3]。该病的治疗主要是及时、积极补液，充分水化，维持生命体征和内环境的稳定，清除有害物质，维持水电解质及酸碱平衡，必要时行血液滤过、血液透析等肾脏替代、器官支持治疗[2]。
中国尚缺该病流行病学统计数据，美国国内统计横纹肌溶解综合征年发病率约为2/10000人，总体病死率约5%，个体预后差异很大，尤其在战争或巨大灾难（如5.12汶川大地震）中，其发病率骤增，50%~85%严重创伤患者出现横纹肌溶解综合征[3]。
病因
横纹肌溶解综合征病因可分为物理和非物理因素两大类[2]。
物理因素
任何原因所致的躯体尤其是肢体长时间受压或过度活动，均可导致横纹肌溶解。[2]
地震、塌方、战争、交通事故等灾害所致的挤压综合征，临床上常见。[2]一氧化碳中毒、酒精中毒、脑血管意外等所致的昏睡及肢体长期受压。[2]拷打和外伤等各种肌肉创伤。[2]剧烈运动或长时间不运动后的突然运动，如马拉松赛跑、武装越野、划艇、登山、举重、游泳、冲浪等。[2]高温、高湿环境下或高海拔地区进行剧烈运动。[2]痉挛性癫痫持续状态以及服用毒品后过度兴奋、持续运动。[2]高压电击伤和闪电击伤。[2]气温或体温过高或过低。[2]热射病尤其是劳力型热射病。[2]
非物理因素
药物：奋乃静、氯丙嗪等抗精神病药和抗抑郁药，巴比妥类、苯二氮䓬类镇静催眠药，苯海拉明等抗组胺剂，他汀类和贝特类降脂药，可卡因、美沙酮、海洛因等成瘾药，利尿药、抗生素、免疫抑制剂等其他药物。一些药物直接导致横纹肌溶解，如使用大剂量他汀类调脂药及合用贝特类、环孢素、大环内酯类抗生素、华法林、地高辛等；另一些药物则通过利尿导致电解质紊乱或镇静昏睡导致长时间肢体压迫、兴奋导致肌肉过度活动而引起横纹肌溶解。[2]有机磷农药、重金属、昆虫毒液及蛇毒等中毒。[2]病毒和细菌感染：常见的有甲型、乙型流感病毒和肺炎球菌、嗜肺军团菌感染。[2]任何存在电解质丢失的疾病：如低钾血症，低磷血症、低钠血症。[2]糖尿病高渗性非酮症昏迷、甲状腺危象及嗜铬细胞瘤。[2]多发性肌炎和皮肌炎等自身免疫病：包括皮肌炎重叠系统性硬皮病、皮肌炎继发干燥综合征。[2]遗传代谢性疾病：如遗传性糖代谢紊乱、肌肉磷酸化酶缺乏症、先天性磷酸果糖激酶缺乏症和磷酸甘油酸变位酶缺乏症、肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏症等。[2]
发病机制
肌细胞在受到挤压、缺血缺氧等刺激后，肌浆膜破裂，内容物包括肌红蛋白、尿酸、磷酸外漏并进入血液据环中。除肌红蛋白等肾毒性物质外，细胞内的离子外释可导致高钾血症，引起心脏抑制。肌浆膜的破坏引起细胞外液中的水、钙及钠进入细胞，导致肌肉肿胀血容不足，甚至出现低血容量性休克。[3]
肌肉溶解是在肌细胞代谢改变基础上发生的。其中跨细胞的钙内流起重要作用。正常情况下，肌浆膜内质网释放钙导致肌肉去极化及肌肉收缩；细胞内钙被细胞器内后肌肉松驰，这一过程需消耗ATP（三磷酸腺苷）。挤压损伤发生后，过量钙与细胞内过量钠交换进入细胞，刺激细胞过度收缩及能量耗竭；同时钙激活磷脂A2及其他一些血管活性物质及蛋白水解酶，产生自由基。肌细胞披破坏后，过量水及溶质进入细胞，导致细胞肿胀。这些因索进一步加重肌细胞的毁损。肌细胞内钙聚积对细胞而言是致死性及不可逆性的，可引起坏死肌肉的大量钙化甚至异位骨化的发生。与之相伴，患者病程早期出现低钙血症。而低血症则可引起心律失常，特别合并败血症时更为严重；此外低钙血症还可致惊厥、抽搐，进一步加重肌肉损伤。[3]
挤压伤导致的横纹肌溶解综合征存在再灌注损伤。很多肌肉的损伤，特别是钙内流，通常发生在肌肉挤压去除后；受伤部位白细胞聚集，特别是氧供丰富的情况下，活化、释放自由基及其他损伤性物质，进一步加重局部及全身反应，由诱导型NO合成酶介导的肌肉高灌注可加重这种损伤。[3]
流行病学
中国尚缺该病流行病学统计数据，美国国内统计横纹肌溶解综合征年发病率约为2/10000人，总体病死率约5%，个体预后差异很大，尤其在战争或巨大灾难（如5.12汶川大地震）中，其发病率骤增，50%~85%严重创伤患者出现横纹肌济解综合征[3]。总体病死率约5%，ICU中RM合并急性肾损伤（acule kidney in-jury，AKI）患者的病死率可高达50%[7]。
病理生理学
主要症状
局部表现为受累肌群的疼痛、肿胀、压痛、无力，如昏睡所致单侧肢体受压，表现为受压肢体比对侧明显肿胀、疼痛，甚至有急性筋膜间室综合征的表现。全身表现包括全身不适、乏力、发热、心动过速、恶心、呕吐等。横纹肌溶解典型的“三联征”：肌痛、乏力和深色尿。[2]
肾症状
急性横纹肌溶解患者通常存在有色颗粒管型、褐红色的尿上清液和显著升高的血清肌酸激酶，就（判断）急性肾损伤的危险而言，尚无规定的血清肌酸激酶阈值，即超过该阈值时的急性肾损伤危险显著增加。[3]
与横纹肌溶解相关的急性肾损伤，经常导致比其他类型急性肾损伤更快速的血浆肌升高。然而，这个发现有可能反映了横纹肌溶解患者中年轻、肌肉发达男性的过度表现，而不是受伤肌肉的肌酐或肌酸释放增加。同样，在有横纹肌溶解的患者中，经常可见到血尿素氮/肌酐比值低的现象。横纹肌溶解诱发的急性肾损伤经常引起少尿，偶尔引起无尿。[3]
其他症状
横纹肌溶解患者更常见于严重受累患者的其他症状包括不适、发热、心动过速、恶心呕吐，以及腹痛。基础病因(如毒素、药物、创伤或电解质异常)可能会导致神志改变。横纹肌溶解的其他表现包括液体和电解质异常(其中许多异常先于肾功能衰竭发生或在无肾功能衰竭的患者中发生)及肝损伤；此外，显著肌坏死导致严重高钾血症时能会发生心搏骤停且有心律失常风险。晚期并发症包括AKI、骨筋膜室综合征，以及罕见的弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)。[8]
并发症
横纹肌溶解综合征会引起急性肾损伤、低钙血症[3]、急性肾损伤、弥漫性血管内凝血等并发症[4]。
急性肾损伤
横纹肌溶解最需见的并发症是AKI（急性肾损伤），据报道，AKI的发生率为15%至超过50%。若入院时CK水平低于15,000-20,000U/L，则AKI的风险较低；CK水平较低的患者发生AKI的危险因素包括脱水、酸中毒和脓毒症。导致肾缺血的容量不足、血红素色素管型导致的肾小管阻塞，以及游离可螯合铁导致的肾小管损伤，均可促发肾功能障碍。尿沉渣检查中常见红金色管型。[8]其机制主要包括Mb管型阻寒野小管、Mh的直接肾毒性和肾脏缺血。[2]
Mb管型阻塞肾小管：大量骨肌细抱破坏后，Mb人血，经肾小球滤过。肾小管内 Mb浓度升高超过肾脏排泄的阈值，形成管型阻塞肾小管，引起管腔内压力增高从而阻碍肾小球的滤过。[2]
Mb的直接肾毒性：在尿液酸性环境下，Mb分解为珠蛋白和亚铁血红素。后者可诱发氧自由基的形成，对肾小管上皮细胞产生脂质过氧化损伤。另外，亚铁血红素还是血管舒张因子一氧化氮的清除剂，可引起肾小管缺血性损伤。[2]
肾脏缺血：有效循环血量不足、血液重新分配等导致肾脏缺血。低血容量或脱水、酸性尿是 Mb 尿导致 AKI 的诱因和加重因素。[2]
低钙血症
弥漫性血管内凝血
少数重度横纹肌溶解会因受损肌肉释放凝血活酶和其他促血栓形成物质而引起弥散性血管内凝血(DIC)。[8]
诊断依据
临床三联征：肌肉无力，肌肉疼痛，黑色或茶色小便。[3]肌酸磷酸激酶（CK）升高：CK>1000U/L提示肌肉损伤；在发生横纹肌溶解时，肌激酶可高达5000U/L或更高。在病因去除后肌酸激酶居高不降，应注意是否合并筋膜间室综合征。应强调的是包括外伤在内的任何病因引起的横纹肌溶解，均可出现筋膜间室综合征，详尽的病史、用药史有助于病因诊断。家族聚集性及运动与饥饿诱发的横纹肌溶解，其病因多为先天性代谢病。CK是诊断横纹肌济解的敏感指标，又因与肌坏死范围相关，CK也是估计肌坏死范围的可靠指标。在发生横纹肌溶解时，肌酸激酶可高达5000U/L或更高。[3]血和尿中肌红蛋白异常升高：尿肌红蛋白阳性可确诊横纹肌溶解，但尿肌红蛋白阴性不能排外横纹肌溶解。红褐色尿而尿中无红细胞，提示肌红蛋白尿；但在外伤累及泌尿系统时尿中可同时出现红细胞和肌红蛋白，此时不要轻易诊断为血红蛋白尿而忽略了肌红蛋白尿的可能。因血中游离肌红蛋自会很快被肝脏代谢清除，故检测血或尿中肌红蛋白并非横纹肌溶解的敏感指标。[3]影像学表现：MRI提示肌束紊乱、肿胀，增强扫描部分边缘有环状强化，皮下脂肪组织及筋膜增厚。[3]肌活检：约50%的横纹肌溶解患者无肌肉损伤症状，肌活检并非诊断非创伤横纹肌解的必要手段。病理可见，横纹肌组织部分肌纤维消失，间质炎细胞漫润。[3]肌活检对病因诊断有重要意义，如对于多发性肌炎/皮肌炎、血管炎、中毒性肌病的诊断有时起关键作用。对于病因明确、症状典型的横纹肌溶解，可根据临床表现及实验室检查作出诊断，不必强求肌病理检查，以免耽误治疗。[3]
实验室检查
血液检查：血中肌红蛋白常异常升高。肌酸磷酸激酶（CK）是反映肌肉细胞损伤最为敏感的指标，一般在肌肉损伤后12h开始升高，1~3d达高峰。一般认为，CK>1000U/L或超过正常值的5倍常提示肌肉损伤。心肌、骨骼肌及脑中均存在CK，为进一步鉴别CK的来源，常做同工酶分析，如CK-MM明显升高则提示骨骼肌损伤。[3]尿液检查：尿中无有形成分，通常认为当CK>2000U/L时，外观是红色至褐色，尿肌红蛋白阳性。[3]病因检查：酞基肉毒碱作为筛选脂肪酸氧化疾病相关的横纹肌溶解确切病因的指标；尿二梭基酸排泄作为确定相应的缺陷的代谢肌病的判断指标；分子点突变分析用以诊断与中链酞基辅酶A脱氢酶（MCAD）缺乏相关的代谢性肌病的指标；长链三酰甘油负荷实验或禁食试验，以了解酮体衰竭协助诊断脂防酸代谢障碍肌病致横纹肌溶解。[3]如属感染、免疫系统疾病、先天代谢性族病所致的肌溶解综合征应有相关的实验室表现，应根据因的不同做相应的检查。[3]
心肌梗死
血清CK水平也会在心肌梗死时急剧升高，但单纯横纹肌溶解患者不会出现缺血性胸痛或心肌硬死的心电图征象。此外，心肌梗死时CK-MM升高，而CK-MB很少或不存在。检测肌钙蛋白（I和T亚基）对心肌损伤的敏感性和特异性均较高，肌钙蛋白和心电图动态监测可确诊。[7]
血尿与血红蛋白尿
血尿与血红蛋白尿（所致）均可导致红色至红棕色尿，并可能会与肌红蛋白尿相混淆。仔细检查尿液中有无红细胞（血尿中存在红细胞）、血清有无溶血证据及CK水平（溶血患者和多数血尿患者都无CK水平升高）有助于区别这些疾病。其他可引起红色至尿的原因包括各种食物和药物，但这类患者没有CK水平升高等骨骼肌损伤证据。[7]
炎性肌病
炎性肌病患者也可表现出肌痛和CK升高，并可能出现肌红蛋白尿。但炎症性肌病为慢性、通常有在数周至数月里发生的对称性近端肌无力、实验室异常比横纹肌溶解患者稳定并有全身性特征如皮肌炎，且横纹肌溶解患者一般不会表现出提示肌炎的肌电图或组织学改变。[7]
免疫介导的坏死性肌病
肾绞痛
治疗原则
该病的治疗包括病因、对症、血液净化及针对并发症和合并症治疗[2]。
密切观察
应密切随访患者是否出现了代谢异常，包括高钾血症、低钙血症、高磷血症和高尿酸血症。对于横纹肌溶解和溶血患者，应一日数次监测血浆钾浓度直至结果稳定。在横纹肌溶解患者中，还应一日数次监测血浆钙浓度。在未发生AKI的溶血患者中，显著特征并不包括低钙血症和高磷血症。[9]
病因治疗
源于挤压者解除挤压，源于高热者给予降温，源于药物者停用可疑药物，源于皮肌炎者积极治疗皮肌炎等。长时间、大面积、严重挤压后解除压力前，应考虑、评估、预防解压后钾离子等细胞内物质突然、大量入血带来的危险。[2]
对症治疗
主要是及时、积极补液，充分水化，维持生命体征和内环境的稳定，清除有害物质，维持水电解质及酸碱平衡，必要时行血液滤过、血液透析等肾脏替代、器官支持治疗。最重要的是尽早、尽快补液，开始以等渗盐水为主，液体复苏后给予一定量的低渗葡萄糖盐水，保持足够尿量，同时可用适量碳酸氢钠碱化尿液，促进Mb和代谢废物排出，也可用少量甘露醇利尿并减轻受损肌肉的肿胀。[2]
血液净化治疗
高钾血症及低钙血症的处理
对与横纹肌溶解诱发的急性肾损伤相关的电解质异常，导致高钾血症及低钙血症，必须进行及时治疗。对于高钾血症，引起钾从细胞外转移到细胞内间隙的药物（如高张葡萄糖和碳酸氢盐）只是暂时有效，将钾从体内清除的最适方法包括利尿（有效的尿钾增多）、使用肠道结合剂或透析。可用钙拮抗钾对心脏的毒性，利尿及阳离子交换树脂聚磺苯乙烯口服促进钾的排泄，葡萄糖、胰岛素促进细胞外钾转移至细胞内，若无尿应积极透析清除血钾。[2]
相反，对早期的低钙血症不应予以治疗，除非患者有低钙症状或存在严重的高钾血症。使用含钙鳌合剂治疗高磷血症时应谨慎，因为钙负荷可增加磷酸钙在受损肌肉中的沉积。当急性肾损伤严重到发生了顽固性高钾血症酸中毒或容量超负荷时，表明适合进行肾替代治疗，该方法可迅速有效地纠正电解质异常。[3]
合并筋膜间室综合征
有创口者应积极彻底清创，无创口者尽量保守治疗，筋膜切开应慎重，以防大量渗液、出血、感染。[2]
伴有急性肾损伤
伴有急性肾损伤的横纹肌溶解综合征的患者，通常存在血容量不足的临床表现，原因是水被隔离在受损的肌肉中。因此，治疗该病的主要步骤仍然是早期积极补充液体。患者经常每天需要约10L液体，补液量取决于横纹肌溶解综合征的严重程度。在横纹肌溶解综合征诱发的急性肾损伤中，利尿药的建议和使用应该与用于其他原因所致急性肾损伤的方法相同。[3]
预防
日常要避免使用过量海鲜食品，避免剧烈运动、高热、长期制动等；运动前补充液体，增加水分的摄入；服用相关药物时，注意观察肌肉的酸痛反应、观察尿液颜色，如有不适，尽快就医。[10]
有研究表示，红葡萄酒可以保护大鼠横纹肌溶解症引起的功能、生化和形态损伤，这种保护可能是由于酒精和非酒精红酒成分的协同作用。[4]
预后
伴有肌红蛋白尿的急性肾损伤，是创伤性和非创伤性横纹肌溶解的最严重的并发症，并且有可能危及生命。横纹肌溶解并发急性肾损临床相当常见，在美国所有急性肾损伤病例中占7%一10%。但横纹肌溶解综合征病例中急性肾损伤的真实发生率难以确定，因为其定义和临床情况各异。梅利等的一项研究纳入了475例有横纹肌溶解症的住院患者，急性肾损伤的发生率是46%。尽管任何原因引起的横纹肌溶解都可导致急性肾损伤，但在这项研究中，使用违禁药品或用乙醇者以及发生创伤者中的急性肾损伤发生率，高于肌肉病患者中的发生率，而且有一种以上上述原因者中的发病率尤其为高。[3]
如未出现急性肾损伤，则横纹肌溶解的转归通常良好。尽管如此，由于研究人群，医疗机构以及愚者并发症的数和严重程度不同，病死率的数据存在很大的差异。在一项血管病导致肢体缺血引起横纹肌溶解的研究中，其病死率高达32%。相反，在梅利等对住院患者的研究中，滥用违禁药品和乙醇是横纹肌溶解最常见的原因，结果显示发生急性肾损伤的病死率为3.4%。据报道，重症监护病房中横纹肌溶解综合征合并急性肾损伤的病死率高达59%，如合并急性肾损伤病死率为22%。有研究显示，存在横纹肌济解合并急性肾损伤患者的长期生存率接近80%，大多数患者的肾功能可以恢复。[3]
历史
横纹肌溶解征的第一个描述现代的历史可以追溯到1812年法国外科医生多米尼克·让·拉雷男爵占领柏林期间，拿破仑军队占领柏林期间。1916年左右，德国外科医生LudwigFrankenthal在第一次世界大战期间看到了20世纪首次报道的创伤性横纹肌溶解征和AKI病例。德国官方军事医疗记录显示，横纹肌溶解征病例多达126例。没有意识到这种致命的综合症，盟军进入第二次世界大战只是为了重新发现横纹肌溶解征1940年由EricBywaters在伦敦发表。1943年，在动物实验中，Bywaters和Stead确定肌红蛋白是棕色尿液、急性肾小管坏死的致病因子。肌红蛋白是与血浆球蛋白松散结合的19KiloDalton携氧蛋白。当过量时，它会到达肾小管，在那里它可能导致阻塞和肾功能障碍。他们在事故现场制定了剧烈的补液和尿液碱化，以减少肾小管中的肌红蛋白沉淀。横纹肌溶解征的其他罕见原因包括哈夫病（1924年在俄罗斯首次描述，哈夫在德语中意为浅泻湖，通常与小龙虾摄入有关，水生食物链中毒素的确切性质尚不清楚）、蘑菇中毒，以及最近的遗传20世纪后期的疾病[11]。
治疗
根据横纹肌溶解的发病机制，近年来有一些新的治疗方向，例如抗氧化治疗、抑制细胞凋亡及抑制炎症反应等。如有实验发现维生素C可以通过抑制ERK下调MCP-1生成，来减轻过氧化损伤和炎症反应损伤。而萘磺苯酰脲被发现能通过减少caspase-3、IL-1β、NF-κβ激活，使得ICAM-1的生成及白细胞浸润减少，进而减少炎症反应。橄榄苦苷、硒纳米颗粒被证实在甘油诱导的横纹肌溶解动物模型中能够发挥其强大的抗氧化能力、抗炎作用和抗凋亡活性。山莨菪碱在横纹肌溶解动物实验中被证实可通过抑制氧化应激、炎症反应和凋亡（坏死）改善甘油诱导的横纹肌溶解症，它可能于过量摄入肌红蛋白而引起的巨蛋白或溶酶体相关的凋亡有关。这些新型治疗方向不仅针对原发的RM，亦可能从病理机制方面减轻RM所致的凝血异常。上述研究尚处于动物实验阶段，但对未来横纹肌溶解综合征及其所致凝血异常的治疗提供了可参考的新的方向。[12]
参考资料 12
- 运动切忌太疯狂！小心横纹肌溶解症 — 人卫健康
- 参考 2
- 参考 3
- 参考 4
- FB32.20 — 用 于 死 因 与 疾 病 统 计 的 ICD-11
- 8C84 — 用 于 死 因 与 疾 病 统 计 的 ICD-11
- 参考 7
- 横纹肌溶解的临床表现与诊断 — UptoDate临床顾问
- 血红素诱导性急性肾损伤(包括横纹肌溶解)的预防和治疗 — UptoDate临床顾问
- 【药我说】说说会引起横纹肌溶解的药物 — 广州中医药大学一附院
- 参考 11
- http://www.cem.org.cn/rhtml/20200824/index.htm