伐地那非

一种治疗男性勃起功能障碍药物

伐地那非

伐地那非（Vardenafil），为5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制药，[5]是治疗男性勃起功能障碍药物之一，[1]口服该药可有效改善勃起质量与持续时间，提高勃起功能障碍男性患者的性生活成功率；[6]还可用于肺动脉高压的治疗。[1]面色潮红是该药常见不良反应，另外消化不良、恶心、眩晕、鼻炎等不良反应较常见，不常见反应有面部水肿、高血压、肝功能异常、肌痛等症状，罕见反应有喉部水肿、心肌缺血、鼻出血、听力下降等症状。禁用于对该药的任何成分（活性或辅料）有过敏症状的患者、服用硝酸盐类或一氧化氮供体治疗的患者等。[1]儿童、孕妇、哺乳妇女不适用，老年患者、肝功能不全者及肾功能不全/透析者需慎用。[2]

伐地那非（Vardenafil），为5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制药，[6]是治疗男性勃起功能障碍药物之一，[2]口服该药可有效改善勃起质量与持续时间，提高勃起功能障碍男性患者的性生活成功率；[7]还可用于肺动脉高压的治疗。[2]

面色潮红是该药常见不良反应，另外消化不良、恶心、眩晕、鼻炎等不良反应较常见，不常见反应有面部水肿、高血压、肝功能异常、肌痛等症状，罕见反应有喉部水肿、心肌缺血、鼻出血、听力下降等症状。禁用于对该药的任何成分（活性或辅料）有过敏症状的患者、服用硝酸盐类或一氧化氮供体治疗的患者等。[2]儿童、孕妇、哺乳妇女不适用，老年患者、肝功能不全者及肾功能不全/透析者需慎用。[3]

伐地那非主要剂型为片剂，且未被纳入医保。[4]德国拜耳公司在西地那非结构的基础上，通过“环-环骨架替换”的原理，成功开发了伐地那非，并于2003年首次上市。[8]2004年11月，伐地那非在中国上市。[9]

适应证

CDE[注1]适应证：男性勃起功能障碍。[2]

超说明书适应证：伐地那非推荐肺动脉高压的治疗。[2]

用法与用量

男性勃起功能障碍的治疗剂量口服，开始剂量为10mg，在性交之前大约25~60分钟服用。在临床试验中，性交前4~5小时服用，仍显示药效。伐地那非和食物同服或单独服用均可。需要刺激作为本能的反应进行治疗。剂量范围：根据药效和耐受性，剂量可以增加到20mg或减少到5mg。最大推荐剂量是一日20mg，最大推荐剂量使用频率为一日1次。[2]肺动脉高压的治疗剂量（超说明书用法）：口服5mg，每日一次，持续2~4周后加量为5mg，每日两次。[2]

制剂与规格

5mg、10mg、20mg。[4][2]

药理机制

伐地那非为一种分解环磷酸鸟苷的特异性5型磷酸二酯酶的选择性抑制药。当性刺激引起局部一氧化氮（NO）释放时，该药可抑制PDE5活性，保持海绵体内环磷酸鸟苷（cGMP）处于较高水平，保持平滑肌松弛，血液流入海绵体而维持勃起状态。在没有性刺激时，推荐剂量不起作用。对器质性或心理性勃起功能障碍患者性刺激引起的勃起有改善效应。其作用与剂量有关。服药后30分钟内生效，约2小时最强，药效可持续4小时。[2]

药代动力学

伐地那非口服迅速吸收，血药达峰时间（tmax）[注2]为30~120分钟（平均60分钟）。由于显著的首关消除，口服生物利用度约为15%。在推荐剂量5~20mg范围内，口服后，AUC[注3]和血药浓度峰值（Cmax）与剂量成正比。高脂饮食可降低该药的吸收速率、tmax延长，Cmax降低，但AUC不受影响。分布容积为208L。伐地那非及其主要活动性代谢物（M1）与人血浆蛋白结合率约为95%，这种结合和药物总浓度无关且可逆。精液中药物浓度不超过服用剂量的0.00012%。[2]

该药主要通过肝脏酶系CYP3A4同工酶代谢，小部分通过CYP2C9同工酶代谢。体内主要代谢产物来自哌嗪枸橼酸盐脱乙基，然后M1继续代谢，其血浆消除半衰期与原药相似，约为4小时。体循环中，部分M1为结合型葡萄糖醛酸苷，约占原型的26%。代谢物M1具有与伐地那非相似的对磷酸二酯酶选择性抑制作用，在体外试验中，M1抑制PDE5的作用约为伐地那非的28%，占药效的7%。[2]

伐地那非在体内的总清除率56L/h，其终末消除半衰期为4~5小时。口服后，该药以代谢物形式排泄，大部分通过粪便（91%~95%），小部分通过尿液（2%~6%）排泄。老年人对该药的非肝脏清除率显著降低；重度肾损害者（肌酐清除率<30ml/min）及轻至中度肝损害患者（Child-Pugh分级[注4]A和B），该药的清除率有所降低。[2]

禁忌证

对药物的任何成分（活性或辅料）有过敏症状的患者禁用。[2]服用硝酸盐类或一氧化氮供体治疗的患者禁止同时使用伐地那非。[2]禁止与强效CYP3A4抑制剂，HIV蛋白激酶抑制剂（茚地那韦或利托那韦）同时使用。[2]禁用于非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）失去视力的患者。[2]治疗男性勃起功能障碍的药物一般不应用于不适宜性活动的男性（如严重的心血管功能障碍的患者：如不稳定型心绞痛或重度心衰）。[2]禁用于重度肝损害患者（Child-Pugh C）、需透析的晚期肾病、低血压（血压<90/50mmHg）、近期卒中史或心梗史（在6个月中）、不稳定型心绞痛、家族退行性眼部疾病如色素性视网膜炎。[2]对75岁以上老年患者，禁止同时使用强P450(CYP)3A4抑制剂[酮康唑和伊曲康唑（口服剂型）]。[2]禁止与鸟苷酸环化酶刺激剂（如利奥西呱）联合使用。[2]

不良反应

该药发生的不良反应通常呈一过性，为轻至中度。[2]

很常见：面色潮红。[2]常见（1%≤发生率<10%）：（1）消化系统，消化不良、恶心；（2）神经系统，眩晕；（3）呼吸系统，鼻炎。[2]少见：（1）面部水肿、光过敏反应，背痛；（2）心血管系统：高血压、胸痛、心肌梗死、Q-T间期[注5]延长等；（3）消化系统：肝功能异常，谷丙转氨酶（ALT）升高；（4）代谢营养：肌酸激酶升高；（5）肌肉骨骼：肌痛；（6）神经系统：嗜睡；（7）呼吸系统：呼吸困难；（8）特殊感觉：视觉异常、多泪、非动脉性缺血性视神经病；（9）泌尿生殖系统：阴茎异常勃起症（包括勃起延长或疼痛）。[2]罕见：（1）过敏反应（包括喉部水肿）；（2）心血管系统：心肌缺血、心绞痛、低血压、直立性低血压、晕厥；（3）神经系统：易紧张；（4）呼吸系统：鼻出血；（5）特殊感觉系统：青光眼、听力下降、突然失聪。[2]

该药上市后，服用伐地那非进行性活动时，曾报道心肌梗死的发生，但无法确定心肌梗死与伐地那非，或与性活动，或与患者潜在的心血管疾病，或与这些因素的综合作用直接相关。[2]

药物相互作用

与有机硝酸盐类合用，伐地那非抑制了PDE5，cGMP代谢分解下降，浓度上升，可发生严重低血压，属于禁忌。[2]与奎尼丁、普鲁卡因胺、莫雷西嗪、吡二丙胺等Ⅰa类抗心律失常药，胺碘酮、溴苄胺、多非利特、伊布利特、乙酰卡尼、索他洛尔等Ⅲ类抗心律失常药或拉帕替尼、尼罗替尼、美沙酮、雷诺嗪等合用，Q-T间期延长的作用叠加，出现Q-T间期延长的风险增加，应避免。[2]与哌唑嗪、坦洛新、阿夫唑嗪、多沙唑嗪等α受体拮抗药合用，可发生症状性低血压。[2]与利托那韦、沙奎那韦等合用，伐地那非的肝脏代谢被中断，出现伐地那非不良反应的风险增加。伐地那非口服72小时内剂量不超过2.5mg。[2]

该药主要在肝脏通过CYP3A4和CYP2C9代谢，CYP3A4抑制剂会降低该药的清除率。故与这些酶的抑制剂，如红霉素、伊曲康唑、阿扎那韦、安普那韦、茚地那韦、呋山那韦、奈非那韦等合用时，伐地那非的血药浓度升高，出现伐地那非不良反应的风险增加。与阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、沙奎那韦，或伊曲康唑400mg/d合用，伐地那非口服24小时内剂量不宜超过2.5mg。与红霉素、伊曲康唑200mg/d合用，伐地那非口服24小时内剂量不宜超过5mg。[2]

特殊人群用药

儿童：不适用。[3]老人：口服治疗男性勃起功能障碍（ED）时，年龄高至70岁的患者对单剂10mg（或20mg）耐受良好并有疗效，但有研究发现，≥65岁老年男性的AUC较正常受试者增加52%，故老年患者应慎用。[3]孕妇：不适用。美国FDA妊娠安全性分级为B级[注6]。[3]哺乳妇女：是否分泌入乳汁尚不明确，不适用于哺乳妇女。[3]肝功能不全者：肝脏疾病或肝血流减少者慎用。[3]肾功能不全/透析者：肾功能不全尤其是终末期肾病需透析治疗者慎用。[3]

注意事项

由于性活动伴有一定程度的心脏危险性，故医生对患者勃起障碍采取任何治疗之前，应首先考虑其心脏状况。[2]长Q-T间期综合征患者避免使用。[2]对于阴茎具有解剖畸形的（如成角、海绵体纤维化、阴茎硬结症（Peyronie病）），或者具有阴茎持续勃起易患因素（如镰状细胞贫血、多发性骨髓瘤和白血病）的患者，治疗其勃起障碍时需谨慎用药。[2]老年、出血性疾病、活动性消化溃疡、严重肝病、需透析的晚期肾病、低血压（静息收缩压<90mmHg）、近期患有脑卒中或心肌梗死（6个月内）、不稳定型心绞痛以及家族退行性眼部疾病如色素性视网膜炎等患者，需慎用。65岁以上老年患者或中度肝损害患者，口服首次剂量不宜超过5mg。[2]同时服用该药和α受体拮抗药可能导致症状性低血压，故服用α受体拮抗药后6小时内不能服用该药；服药6小时后。应用该药的最大剂量不得超过5mg。但患者服用α受体拮抗药坦洛新时，对服药间歇不做要求。[2]

历史

1998年，磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非由辉瑞公司成功上市。之后，德国拜耳公司在西地那非结构的基础上，通过“环-环骨架替换”的原理，成功开发伐地那非。德国拜耳公司以结构改变最小原则，将西地那非骨架吡唑[4,3-d]并嘧啶环中的一个氮原子移位，变成咪唑[5,1-f]并[1,2,4]三嗪酮骨架，结构的其余部分几乎未变。[8]

使用情况

2003年，伐地那非首次上市。[8]2004年11月，拜耳的伐地那非（艾力达）在中国上市，具有起效非常快的特点。[9]

据报道，伐地那非2015年时全球销售额还不到10亿美元，但2018年销售额已突破10亿美元达12.49亿美元。随着伐地那非进入中国市场及其他亚太国家，预计此药全球市场销售额将达15亿美元或更高。[17]

米内网数据显示，2020年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端和中国城市实体药店终端，中国产西地那非、他达拉非及伐地那非合计销售额已超过35亿元人民币。[18]

化学信息

伐地那非结构
伐地那非结构
IUPAC名2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one[1]
分子式C23H32N6O4S[1]
分子量488.6g/mol[1]
CAS224785-90-4[1]

专利

2001年1月3日，伐地那非获得专利，专利持有者为德国拜耳公司，该专利到期日为2013年4月17日。[19]2006年2月16日，塞尔诺·彼得（Serno Peter）等人发明了一种新型伐地那非药物制剂，于2011年9月28日获得专利，专利号为CN102198140A。[20]

参考资料 20

  1. Vardenafil — pubchem
  2. 参考 2
  3. 参考 3
  4. 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
  5. 数据查询 — 国家药品监督管理局
  6. 参考 6
  7. 参考 7
  8. 参考 8
  9. 参考 9
  10. 参考 10
  11. 什么是血药浓度达峰时间 — 国家药品监督管理局
  12. 参考 12
  13. 参考 13
  14. 参考 14
  15. 参考 15
  16. 参考 16
  17. 70多亿美元 5年后全球抗ED药继续上扬 — 医药经济报
  18. 百亿市场激战 抗ED格局大洗牌 — 医药经济报
  19. https://d.wanfangdata.com.cn/Patent/ChJQYXRlbnROZXdTMjAyMzA5MDESDENOOTg4MTEwOTIuWBoIZmY1eTdmb2o%3D
  20. https://d.wanfangdata.com.cn/Patent/ChJQYXRlbnROZXdTMjAyMzA5MDESEENOMjAxMTEwMDc4NTM4LjAaCDJpcHlraWJ2

注释

  1. 中国药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluartion，CDE）是NMPA药品注册技术审评机构，主要负责对药品注册申请进行技术审评、承办中国交办的其他事宜。[10]
  2. 在给药后人体血药浓度曲线上达到最高浓度（药峰浓度）所需的时间。[11]
  3. AUC（Area Under the Curve）：即曲线下面积，为一常见的药物代谢动力学参数。AUC用来衡量人体中药物在给定时间段内的总量，在已知药物浓度一时间变化曲线时，可采用数值积分的方法计算AUC。[12]
  4. Child-Pugh分级是评价肝硬化患者肝功能状态的一个综合指标，比单纯抽血化验更能准确反映患者肝功能。[13]分A、B、C级，A级预后最好，C级预后最差。[14]
  5. QT间期：是从QRS波群开始至T波终末，代表心室除极与复极所需的时间。[15]
  6. 药物危害等级标准是美国食品药品管理局（FDA）1979年颁布的。B类指在动物繁殖性的研究未呈现对胎儿有风险，但没有在妊娠妇女进行适当、有对照组的研究。[16]
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