雷贝拉唑

第二代质子泵抑制剂，抑酸药

雷贝拉唑

雷贝拉唑（Rabeprazole），是第二代质子泵抑制剂，能阻断胃酸分泌。[1]口服用于胃十二指肠吻合口溃疡、胃食管反流病、胃泌素瘤，[1]以及活动性十二指肠溃疡和活动性良性胃溃疡。[3]静脉注射可用于治疗消化性溃疡出血，以及应激状态下引起的急性胃黏膜损伤和出血。[1]雷贝拉唑的不良反应涉及机体血液系统、消化系统、心血管系统、精神与神经系统等多个系统。[1]常见的不良反应有恶心、皮疹和头痛，较严重者需停止治疗。腹胀、便秘、腹泻、上腹痛，ALT和胆红素升高也有报道。[6]也有服用该药发生视力障碍的报告。[3]严重不良反应为休克，若发现异常，应立即停止服用并进行妥善处理。[3]以下情况禁用：对该药及其成分过敏史者、对苯并咪唑类药物过敏史者、重度肾功能不全患者。[1][6]以下情况慎用：既往应用兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑等药物时发生过敏反应或其他不良反应者，重度肝功能不全患者、哺乳期妇女、老人。[1][6]儿童不建议使用。[1]

雷贝拉唑（Rabeprazole），是第二代质子泵抑制剂，能阻断胃酸分泌。[2]口服用于胃十二指肠吻合口溃疡、胃食管反流病、胃泌素瘤，[2]以及活动性十二指肠溃疡和活动性良性胃溃疡。[4]静脉注射可用于治疗消化性溃疡出血，以及应激状态下引起的急性胃黏膜损伤和出血。[2]

雷贝拉唑的不良反应涉及机体血液系统、消化系统、心血管系统、精神与神经系统等多个系统。[2]常见的不良反应有恶心、皮疹和头痛，较严重者需停止治疗。腹胀、便秘、腹泻、上腹痛，ALT[注1]和胆红素升高也有报道。[7]也有服用该药发生视力障碍的报告。[4]严重不良反应为休克，若发现异常，应立即停止服用并进行妥善处理。[4]以下情况禁用：对该药及其成分过敏史者、对苯并咪唑类药物过敏史者、重度肾功能不全患者。[2][7]以下情况慎用：既往应用兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑等药物时发生过敏反应或其他不良反应者，重度肝功能不全患者、哺乳期妇女、老人。[2][7]儿童不建议使用。[2]

雷贝拉唑药用为其钠盐，制剂包括片剂、胶囊剂、注射剂，属于医保乙类药。[2]国家药品监督管理局提示：警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用。[8]

适应症

口服用于胃十二指肠吻合口溃疡、胃食管反流病、胃泌素瘤，[2]以及活动性十二指肠溃疡和活动性良性胃溃疡。[4]静脉注射可用于治疗消化性溃疡出血，以及应激状态下引起的急性胃黏膜损伤和出血。[2]

与适当的抗生素合用，可根治幽门螺杆菌阳性的十二指肠溃疡。[4]

用法用量

成人口服给药：①活动性十二指肠溃疡:一次10-20mg，一日1次，早晨服用，连服4-8周。②活动性胃溃疡:一次20mg，一日1次，早晨服用，连服6-12周。③胃食管反流病:一次20mg，一日1次，早晨服用，连服4-8周。[2]该药不能咀嚼或压碎服用，应整片吞服。[4]肠溶片剂：需整片吞服。[2]

成人静脉注射、静脉滴注：推荐用于不能口服时。一旦可以口服用药须立即停止注射。推荐剂量为每日一瓶(20mg)。不能进行注射以外的非胃肠道给药。[2]注射用使用前，药物须用5ml无菌注射用水溶解5-15分钟。滴注:溶液须进一步稀释，并于15-30分钟内滴注完毕。补液:该药需用5ml注射用水制成溶液后进行注射。溶液配制好后需在4小时内使用，未用完部分弃去。注射用药物的混合物、补充液或进一步稀释的溶液需检查颜色，沉淀物、澄清度等性状的变化，未用完部分弃去。补液后的pH值:8.5-10.5。[2]儿童：12岁以上儿童口服缓释片20mg，1次/日。12岁以下儿童口服，体重≥15kg者，10mg，1次/日；体重≤15kg者，5mg，1次/日，如能耐受，可增加至10mg，1次/日。[7]

不同人群的用药剂量:老年患者、肾损伤患者和轻至中度肝损伤患者无需调整用药剂量。轻至中度肝损伤患者使用雷贝拉唑钠可增加暴露量和减少消除量。[2]

制剂与规格

注册名称剂型规格医保剂型医保类型
雷贝拉唑钠肠溶片片剂(肠溶)10mg；20mg口服常释剂型乙类
雷贝拉唑钠肠溶片片剂10mg；20mg口服常释剂型乙类
注射用雷贝拉唑钠注射剂20mg--
雷贝拉唑钠肠溶胶囊胶囊剂10mg；20mg口服常释剂型乙类
雷贝拉唑钠肠溶胶囊胶囊剂(肠溶)10mg口服常释剂型乙类

药理机制

质子泵(H+，K+-ATP酶)：人类胃体壁细胞制造并分泌H+，H+在壁细胞之腺腔面经质子泵(即H+，K+-ATP酶)被排泌到腺腔内，进入胃囊。当壁细胞制造、分泌H+增加时，胃囊内就呈现高酸状态，出现临床症状，甚至产生胃酸相关性疾病，则需用抑酸药治疗。[2]抑酸机制：雷贝拉唑是第二代质子泵抑制药，能通过特异性地抑制胃壁细胞H+，K+-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用呈剂量依赖性，并可使基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。该药对胆碱能受体和组胺H2受体无拮抗作用。[2]

药代动力学

吸收：口服用药后至肠道内才开始被吸收。在20mg剂量组，用药后3.5h达到血药浓度峰值。10-40mg剂量范围内，血药浓度峰值和药-时曲线下面积（AUC）与剂量呈线性关系。口服20mg剂量组的绝对生物利用度约为52%。重复用药后生物利用度不升高。[4]健康受试者的药物半衰期约为1小时（0.7-1.5)，体内药物清除率为283±98ml/min。在慢性肝病患者体内，AUC提高2-3倍；CYP2C19慢代谢者增加1.6倍；老年患者增加30%。雷贝拉唑钠的血浆蛋白结合率为97%。[2]代谢：主要代谢产物为硫醚(M-1）和羧酸(M-6），次要代谢产物还有砜fēng(M-2）、乙基硫醚(M-4)和硫醚氨酸(M-5)。其中只有乙基代谢物(M-3)具有少量抑制分泌的活性，但不存在于血浆中。[2]排泄：该药90%主要随尿排出，其他代谢产物随粪便排出。[2]

不良反应

雷贝拉唑常见的不良反应有恶心、皮疹和头痛，有的较严重需停止治疗。腹胀、便秘、腹泻、上腹痛，ALT和胆红素升高也有报道。[7]也有服用该药发生视力障碍的报告。严重不良反应为休克，若发现异常，应立即停止服用并进行妥善处理。[4]

血液系统:该药罕见引起各类血细胞减少、血小板降低、粒细胞缺乏、溶血性贫血等。但偶可引起粒细胞减少、贫血等，如发现异常，立即停止服用并进行治疗。[4]

心血管系统:可有心悸。[2]精神与神经系统:可有头痛、眩晕、困倦、四肢乏力﹑感觉迟钝、握力低下、口齿不清、步态蹒跚等。也有导致既往并发肝性脑病的肝硬化患者精神错乱、识辨力丧失和嗜睡的个案报道。[2]致癌性:在给大鼠按5mg/kg以上用量，连续2年口服给药的毒性试验中，观察到雌鼠中胃部发生类癌病变。[2]

其他:可有皮疹、荨麻疹、瘙痒、水肿、血总胆固醇及尿素氮升高、蛋白尿等。如出现此类异常状况时，应停药并采取适当措施。[2]

药物相互作用

由于可升高胃内pH值，与地高辛合用时，可促进地高辛的吸收并导致其血中浓度升高，故合用时应监测地高辛浓度。[2]与含氢氧化铝、氢氧化镁的制酸剂同服，或在服抗酸剂1小时后再服用时，该药的平均血浆浓度和AUC分别下降8%和6%。[2]可减少酮康唑、伊曲康唑的胃肠道吸收，使后者疗效丧失。[2]雷贝拉唑钠与环孢素之间有相互作用。[2]该药具有酶抑制作用，一些经肝脏CYP酶代谢的药物如地西泮，双香豆素，苯妥英等，其t1/2可因合用该药而延长。[7]

特殊人群用药

妊娠期妇女：美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药B[注2]。[2]哺乳期妇女：动物实验中观察到该药向乳汁转移，哺乳期妇女应避免应用，如必须用药时应停止哺乳。[2]儿童：不建议使用。[2]老年人：慎用。[2]

禁忌症

有对该药及其成分过敏史者、有苯并咪唑类药物过敏史者、[2]重度肾功能不全患者均禁用。[7]

注意事项

慎用：既往应用兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑等药物时发生过敏反应或其他不良反应者；[2]缺乏重度肝损伤患者使用该药的临球数据，建议此类人群慎用。[2]

可能掩盖胃癌引起的症状，应在排除恶性肿瘤的前提下再行给药。[2]治疗时应密切观察其临床动态，根据病情将用药量控制在治疗所需的最低限度内。[2]检查或监测：用药期间应定期进行血液生化检查，如发现异常，应采取停药等适当措施。大鼠口服给药25mg/kg以上时，可引起甲状腺重量及血中甲状腺激素的增加，故用药时应注意监测甲状腺功能。[2]无足够的长期使用经验，不宜用于维持治疗。[2]

风险提示

质子泵抑制剂（ProtonPumpInhibitor，PPI）是一类抑制胃酸分泌的药物，也称H+-K+ATP酶抑制剂。中国批准上市的质子泵抑制剂类产品包括：奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。[8]

PPI和甲氨蝶呤：加拿大卫生部称，如果患者同时使用大剂量甲氨蝶呤和PPI，可能增加血液中甲氨蝶呤的浓度，从而导致副作用的发生。尽管尚未证实使用PPI与甲氨蝶呤浓度增加之间有确切的联系，但大量研究表明PPI和甲氨蝶呤之间可能存在相互作用。与PPI并用导致甲氨蝶呤副作用风险增加的可能性非常大，因此加拿大卫生部告知加拿大居民和加拿大医务人员将在药品说明书上进行此类修改。[10]不良反应：2013年5月，国家药品监督管理局发布了《药品不良反应信息通报》（第55期）：警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用。[8]骨折风险：长期应用或高剂量使用质子泵抑制剂可引起患者尤其是老年患者髋kuān骨、腕骨、脊骨骨折的风险。[8]低镁血症风险：使用PPI三个月以上会有低镁血症的风险。因此对于需要长期治疗的患者，尤其是同时合并使用其它可致低镁血症的药物时，医务人员应该考虑在PPI治疗之前进行血镁检查并在治疗过程中定期检查。[8]与氯吡格雷相互作用：已有相关临床证据显示服用某些PPI会降低氯吡格雷的疗效，从而使得患者的血栓不良事件增加，但各类PPI的抑制作用并不相同，奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显，其他几种产品的影响较弱或不明显。[8]PPI和亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）：英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布的药品安全性更新月报介绍了质子泵抑制剂（PPI）和亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）病例发生的相关性。[11]PPI和心肌梗死风险升高：澳大利亚医疗产品管理局（TGA）审查并评估了近期的两项有关使用质子泵抑制剂与心肌梗死风险升高之间关联的研究，发现两项研究均不能充分证明升高的风险与使用这些药物的患者人群相关。目前无需采取进一步措施。[12]PPI和难梭菌感染：加拿大卫生部对使用质子泵抑制剂引发艰难梭菌感染的潜在风险进行了审查，审查结论认为，现有证据有限，无法确认质子泵抑制剂是否导致了艰难梭菌感染。加拿大所有质子泵抑制剂的处方信息也已反映出，使用这些药物的患者很有可能发生艰难梭菌感染的风险。[13]

历史

雷贝拉唑是第二代质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPIs），其研发历史可追溯到19世纪80年。1970年，瑞典Hassle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶dìng硫代乙酰xiān胺(Pyridylthioac-tamide)具有抗胃酸分泌的作用，之后进行了降毒性的结构改造，于1975年发现了吡考拉唑，该结构不拮抗H2受体，直接抑制H+-K+-ATP酶酶，从而开辟了对H+-K+-ATP酶酶抑制剂开发的研究。[14][15]1988年-1995年，上市了第一代PPIs：奥美拉唑，泮托拉唑和兰索拉唑，自上市以来PPIs成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物。[16]但大量临床资料表明，第一代PPIs存在着一定的局限性，为此，第二代质子泵抑制剂(PPI)——雷贝拉唑于1997由日本卫材公司研发出来。[17][18]相比于第一代PPI，雷贝拉唑起效更快，抑酸效果更好，能24小时持续抑酸，个体差异少，与其他药物相互作用少，较少依赖肝P450酶系列中的CYP2C19酶代谢。[16]

使用情况

上市情况：1997年，雷贝拉唑以波利特为商品名，首次在日本上市；1998年，在英国和德国上市；1999年在美国推出，随即成为全球性的畅销药。2001年9月，由苏州卫材和西安杨森联合在中国推出，随后在抗溃疡药物市场一路追赶，并在口服抗溃疡药物市场挣得前列排名。[18]

其他用途：除了胃肠道疾病，原研公司还研究了雷贝拉唑在磨牙症等牙齿相关疾病、放射性治疗引起的呕吐、慢性二布感染、防晕车、预防偏头痛等适应症方面的应用。[18]

化学信息

雷贝拉唑的化学结构
雷贝拉唑的化学结构

雷贝拉唑的化学信息中文化学名2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[19]IUPAC名2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazole[1]cas号117976-89-3[1]相关cas号117976-90-6（钠盐）[20]外观白色或近白色的粉末，呈多形性[7]分子式C18H21N3O3S[1]摩尔质量/分子量359.4g/mol[1]熔点101.7-103.9°C[1]溶解性极微溶于水，略溶于乙醇和甲醇，可溶于二氯甲烷、碱性氢氧化物的稀溶液[7]

专利

雷贝拉唑第一项化合物专利是日本卫材有限公司于1987年11月13日申请的JP01006270A，该专利申请首次公开了雷贝拉唑的结构及制备方法，进入了包括中国、美国、欧洲、日本在内的全球19个国家和地区并且在中国、美国、日本、欧洲均获得了授权，目前该专利族已经全部失效。[18]

雷贝拉唑的全球专利申请趋势，1987年出现了1组同族专利，申请者是卫材，限于当时雷贝拉唑未上市，对其药理价值和商业价值没有充分认识与挖掘，因此1987-1997年期间全球申请量较小，年均申请量在30件以内，发展速度维持在较低水平。1998年雷贝拉唑上市后，鉴于其在商业上的成功，对雷贝拉唑全球相关专利申请量呈现爆发式增长，到2007年达到高峰为234件。2008年开始专利申请量有所下降，可能的原因是随着对雷贝拉唑研发的不断关注与深入，技术发展进入相对成熟期，提高了该领域的准入门槛，导致申请量回落。[18]

涉及雷贝拉唑的全球专利申请趋势
涉及雷贝拉唑的全球专利申请趋势

参考资料 20

  1. Rabeprazole | C18H21N3O3S | CID 5029 - PubChem — pubchem
  2. 参考 2
  3. 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
  4. 参考 4
  5. 非处方药化学药品目录 — 国家药品监督管理局
  6. 参考 6
  7. 参考 7
  8. 药品不良反应信息通报（第55期） 警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用 — 国家药品监督管理局
  9. 参考 9
  10. 药物警戒快讯 2012年第11期 （总第115期） — 国家药品监督管理局
  11. 药物警戒快讯 2015年第11期（总第151期） — 国家药品监督管理局
  12. 药物警戒快讯 2016年第2期（总第154期） — 国家药品监督管理局
  13. 药物警戒快讯 2016年第7期（总第159期） — 国家药品监督管理局
  14. 参考 14
  15. 参考 15
  16. 参考 16
  17. 参考 17
  18. 参考 18
  19. 参考 19
  20. Rabeprazole sodium | C18H20N3NaO3S | CID 14720269 - PubChem — pubchem

注释

  1. ALT：指丙氨酸氨基转移酶，肝脏疾病、心脑血管疾病以及一些药物和毒物可导致ALT活性升高。[6]
  2. FDA药物安全性分级为B：指动物生殖研究未发现药物对胎仔有害，但缺乏人类妊娠期的对照研究。或动物研究发现对胎仔有害(危害程度小）而在人类妊娠研究中未得到证实。[9]
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