多重耐药菌

多重耐药菌（Multidrug-Resistant Organism，MDRO），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。^[1]

细菌在抗菌药物的影响下，细菌可通过多种途径产生耐药性，如产生灭活酶类使抗菌药物灭活、失效，还可改变抗菌药物作用的靶点及细胞膜上通道蛋白的性质和数量、或将菌体内药物泵出体外，产生多重耐药性。^[4]多重耐药菌可分为感染（即患者出现感染的临状）及定植（即无症状携带者）两种类型，对标本进行培养有助于对其进行鉴别。^[5]由多重耐药菌引起的感染呈现复杂性、难治性等特点。^[3]对怀疑有多重耐药菌感染的患者，在细菌培养和药物敏感实验未出结果前，首先给予经验用药，之后依据细菌培养和药物敏感实验结果给予目标性选择应用抗菌药物。^[3]

临床常见的多重耐药菌有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS)、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌（ESBLs）、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）和多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）等。^[4]

多重耐药菌（Multidrug-Resistant Organism，MDRO），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。^[1]

多重耐药菌（Multidrug Resistance bacteria，MDRO）指对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，多重耐药也包括泛耐药（Extensive drug resistance，XDR）和全耐药（Pan-drug resistance，PDR）。^[2]

临床常见MDRO有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）等。^[2]

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)是目前医院感染的重要病原之一，除对甲氧西林（Methicillin)耐药外，还对临床上广泛应用的多种抗生素耐药，所致感染呈散发或爆发流行，治疗困难，病死率较高，成为临床治疗上的一大难题。有人认为，MRSA所致感染与乙型肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS)同为当前世界上三大感染性疾患。^[6]

甲氧西林对青霉素酶稳定，应用于临床后有效地控制了耐青霉素G金黄色葡萄球菌（金葡菌）感染的流行。不久，英国学者.Jevens等即报道了第一例。MRSA株，以后几年中MRSA检出率在0.06%～1%之间，在医院内引起散发感染。英联邦、斯堪的那维亚及整个欧洲的MRSA发生率大量增加，约占金葡菌感染的8.5%～20%，与此同时，澳大利亚和美国也相继发现MRSA引起的医院感染，占金葡菌感染的20%～50%。最近有文献报道，香港MRSA发生率占金葡菌感染的30%，20多年来，MRSA引起的感染已遍及全世界。^[6]

肠球菌广泛分布在自然界，常栖居人和动物的肠道以及女性泌尿生殖系统，是人类的正常菌群之一。近年来，由于抗菌药物的广泛应用，使原本就对β-内酰xiān胺类、氨基糖昔类抗菌药物具有内在抗药性的肠球菌耐药性进一步扩大，逐渐形成了多重耐药菌。在我国，耐万古霉素肠球菌（VRE）感染的发生率呈逐年上升趋势，VRE已成为医院感染的重要病原菌之一，它的产生对临床微生物学和流行病学提出了新的挑战。^[7]

肠杆菌科细菌是广泛存在于水、土壤和蔬菜中的革兰阴性杆菌，是人和动物肠道的正常菌丛，是医院感染中常见的条件致病菌，可引起肺炎、心内膜炎、皮肤软组织感染、腹腔感染、关节炎、骨髓炎、尿路感染和菌血症等。碳青霉烯类抗生素是治疗多药耐药革兰阴性杆菌的主要抗菌药物。碳青霉烯类抗菌药物对绝大多数由质粒或染色体介导的β-内酰胺酶都有较高的稳定性，是目前使用的抗生素抗菌谱最广、抗菌活性最强，具有快速杀菌作用的一类抗生素，尤其是作为治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的一线用药，随着碳青霉烯类抗生素的大量使用，导致革兰阴性杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药也越来越多。^[8]

铜绿假单胞菌（PA）属非发酵糖革兰阴性杆菌，在自然界分布广泛，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。^[9]

铜绿假单胞菌感染的流行病学特点突出表现为院内感染和耐药率高。CHINET细菌耐药性监测多年的资料显示铜绿假单胞菌的分离率位列前五，对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平，但略呈下降趋势。下呼吸道是院内感染最常见的发病部位，由多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。 铜绿假单胞菌感染患者常见的危险因素有皮肤黏膜屏障发生破坏、免疫功能低下、慢性结构性肺病、长期住院，尤其是长期住ICU以及曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物。^[9]

细菌耐药性（bacterial resistance）可分为固有耐药性和获得耐药性，前者由细菌染色体基因决定，如肠道G 杆菌对青霉素耐药，铜绿假单胞菌对氨苯西林耐药均属此类耐药；后者多由质粒、染色体介导，当细菌接触抗生素后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭，如金黄色葡萄球菌可产生β-内酰胺酶而对青霉素类及头孢菌素类产生耐药性。细菌的获得性耐药可由质粒将基因转移至染色体垂直相传，成为固有耐药性；也可因不再接触抗生素而自行消失。^[4]

多重耐药（multi-drugresistance，MD是指细菌对多种抗菌药物产生耐药性。多重耐药菌（multi-drugresistanceorganism，MDO）主要是指对三类及以上抗菌药物同时产生耐药性的细菌。多重耐药菌感染已成为危害人类健康的大敌，也是近年抗感染研究和监控的重点。临床常见的多重耐药菌有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS)、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌（ESBLs）、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）和多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）等。^[4]

细菌在抗菌药物的影响下，可以通过下述途径中的一种或多种产生耐药性。^[4]

细菌可通过产生灭活酶类使抗菌药物灭活、失效。灭活酶可以由质粒或染色体基因表达，是最重要的耐药机制之一。常见的细菌灭活酶有β-内酰胺酶、氨基糖昔类钝化酶（如乙酰化酶、腺昔花酶及磷酸化酶）、氯霉素乙酰转移酶、大环内酯zhǐ酶及林可霉素核昔转移酶等。^[4]

细菌可改变抗菌药物作用的靶点，使药物不能与鞭部位结合而失效。例如肺炎链球菌可改变细胞内膜上青霉素结合蛋白，使药物不能与之结合从而对青霉素高度耐药；甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA)可产生新的青霉素结合蛋白，使青霉素不能与之结合而失效：肠球菌对β-内酰胺类耐药不仅能增加青霉素结合蛋白的数量，而且能产生β-内酰胺酶灭活药物，形成多重耐药机制。^[4]

细菌通过改变细胞膜上通道蛋白的性质和数量，使膜的通透性降低，药物不能进入菌体内发挥作用。例如，铜绿假单胞菌与抗生素反复接触后，菌株发生突变，引起OmpF通道蛋白丢失，导致多种抗生素进入菌体的量减少而产生多重耐药性。^[4]

某些细菌的细胞上存在泵系统，可将菌体内药物泵出体外，称主动外排系统（active effluxsystem）。外排系统对不同的药物有一定选择性，可使多种药物外排增加，产生多重耐药性。^[4]

医院内MDRO的传播源包括生物性和非生物性传播源。MDRO感染患者及携带者是主要的生物性传播源。被MDRO污染的医疗器械、环境等构成非生物性传播源。传播途径呈多种形式，其中接触（包括媒介）传播是MDRO医院内传播的最重要途径；咳嗽能使口咽部及呼吸道的MDRO通过飞沫传播；空调出风口被MDRO污染时可发生空气传播；其他产生飞沫或气溶胶的操作也可导致MDRO传播风险增加。^[2]

MDRO感染的危险因素主要包括：

老年人；免疫功能低下（包括患有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、尿毒症的患者，长期使用免疫抑制剂治疗、接受放射治疗和／或化学治疗的肿瘤患者）；接受中心静脉插管、机械通气、泌尿道插管等各种侵入性操作；近期（90天内）接受３种及以上抗菌药物治疗；既往多次或长期住院；既往有MDRO定植或感染史等。

以上参考：^[2]

MDRO和非耐药细菌均可引起全身各类型感染。常见的医院感染类型包括医院获得性肺炎、血流感染（包括导管相关血流感染）、手术部位感染、腹腔感染、导尿管相关泌尿道感染、皮肤软组织感染等。 MDRO医院感染的危害主要体现在：^[2]

MDRO感染患者病死率高于敏感菌感染或未感染患者；感染后住院时间和住重症监护室（ICU）时间延长；用于感染诊断、治疗的费用增加；抗菌药物不良反应的风险增加；成为传播源。

以上参考：^[2]

多重耐药菌可分为感染（即患者出现感染的临状）及定植（即无症状携带者）两种类型。患者和医员若存在多重耐药菌的定植，对于MDRO的管理面将具有重要的流行病学意义，因为这会增加医院耐的储菌库，并且往往是感染性疾病发生兆。区别感染与定植有时是有一定难度的，积极标本进行培养有助于对其进行鉴别。^[5]

由多重耐药菌引起的感染呈现复杂性、难治性等特点，主要感染类型包括泌尿道感染、外科手术部位感染、医院获得性肺炎、导管相关血流感染等。^[3]

MDRO监测是MDRO医院感染防控措施的重要组成部分。通过病例监测，可及时发现MDRO感染/定植患者，通过环境卫生学监测，可了解环境MDRO污染状态，通过细菌耐药性监测，可以掌握MDRO现状及变化趋势，发现新的MDRO，评估针对MDRO医院感染干预措施的效果等。^[2]

常用的监测方法包括日常监测、主动筛查和暴发监测。日常监测包括临床标本和环境MDRO监测；主动筛查是通过对无感染症状患者的标本（如鼻拭子、咽拭子、肛拭子或大便）进行培养、检测，发现MDRO定植者；暴发监测指重点关注短时间内一定区域患者分离的同种同源MDRO及其感染情况。^[2]

在分析MDRO监测数据时，常用指标包括MDRO感染/定植现患率、MDRO 感染/定植发病率、MDRO绝对数及其在总分离细菌中所占比例（均去除重复菌株），以上３个指标还可以从社区获得性、医疗机构相关性、不同MDRO等维度进一步分析。^[2]

区分感染与定植、污染，通常需综合患者有无感染临床症状与体征，标本的采集部位和采集方法是否正确，采集标本的质量评价，分离细菌种类与耐药特性，以及抗菌药物的治疗反应等信息进行全面分析。痰液、创面分泌物等是易被定植菌污染的标本，若标本采集过程操作不规范，将影响培养结果的可靠性。应高度重视血、脑脊液等无菌部位培养出的多重耐药革兰阴性杆菌的阳性结果，但仍应注意排除因标本采集不规范造成的污染。^[2]

为避免高估MDRO感染或定植情况，分析时间段内，一名患者住院期间多次送检多种标本分离出的同种MDRO应视为重复菌株，只计算第一次的培养结果。^[2]

诸如导管相关的呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染以及手术部位存在无效腔或异物造成的感染，不去除致病因素而单纯靠应用抗菌药物是很难将炎症控制住的。因此，如果存在这些因素，则应首先解决致病因素问题，包括去除致病因素和有效管控有关致病因素（如加强手术感染部位引流换药、加强气管套管清洁护理、加强留置导尿管患者尿道外口清洁护理等）。^[3]

包括患者的思想情绪方面、经济方面、营养方面、其他疾病影响方面、免疫力方面、对疾病诊断治疗的配合方面等。^[3]

例如：呼吸道感染患者，有痰咳不出会直接影响治疗效果，因此可辅以祛痰药物、鼓励病人半卧位或适当活动、定时给予即背协助排痰等是不可或缺的治疗手段。^[3]

对怀疑有多重耐药菌感染的患者，在细菌培养和药物敏感实验未出结果前，可根据感染部位、医院感染或社区感染、本院及本科室多重耐药菌耐药情况等综合判断，首先给予经验用药；待细菌培养和药物敏感实验出结果后，则依据细菌培养和药物敏感实验结果给予目标性选择应用抗菌药物，并且在治疗过程中根据病情需要及时调整用药，达到科学施治、有效治疗。^[3]

抗菌药物选择性压力是细菌产生耐药性的主要原因，合理、谨慎地使用抗菌药物可以减轻抗菌药物选择性压力，延缓和减少MDRO的产生。尽量在抗菌治疗前及时留取相应合格标本送病原学检测，尽早查明感染源，争取目标性抗菌治疗。在获知病原学检测结果前或无法获取标本时，可根据患者个体情况、病情严重程度、抗菌药物用药史等分析可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据，及时开始经验性抗菌治疗。获知病原学检测结果后，结合临床情况和患者治疗反应，调整给药方案，进行目标性治疗。^[2]

针对不同MDRO可以考虑的治疗方案如下：^[2]

以上参考：^[2]

根据患者的症状、体征及血/尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者；以及经病原学检查，确诊为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物。由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者均无指征应用抗菌药物。^[2]

手卫生能有效切断主要接触传播途径之一的经手传播病原体，降低患者医院感染发病率。按世界卫生组织（WHO）提出的实施手卫生的5个时刻，医务人员在接触患者前、实施清洁/无菌操作前、接触患者后、接触患者血液/体液后以及接触患者环境后均应进行手卫生。手卫生方式包括洗手和手消毒。^[2]

手卫生设施是实施手卫生的保障，基本配置包括流动水洗手池、非手触式水龙头（在重点科室宜使用感应式水龙头）、洗手液、干手设施（干手纸巾较好）、含醇类速干手消毒剂等。设置手卫生设施时应遵循方便可及原则。除按要求配备手卫生设施外，医疗机构应开展多种形式的手卫生宣传活动，提高医务人员手卫生意识与技能，开展手卫生检查与信息反馈，切实提高医务人员手卫生的依从性和正确率，执行《医务人员手卫生规范》。^[2]

实施接触隔离预防措施能有效阻断MDRO 的传播。医疗机构应按《医院隔离技术规范》要求做好接触隔离。^[2]

应尽量单间安置MDRO感染/定植患者。无单间时，可将相同MDRO感染/定植患者安置在同一房间。不应将MDRO感染/定植患者与留置各种管道、有开放伤口或免疫功能低下的患者安置在同一房间。主动筛查发现的MDRO 定植患者也应采取有效隔离措施。隔离房间或隔离区域应有隔离标识，并有注意事项提示。^[2]

隔离房间诊疗用品应专人专用。医务人员对患者实施诊疗护理操作时应采取标准预防，进出隔离房间、接触患者前后应执行手卫生。当执行有产生飞沫的操作时，在有烧伤创面污染的环境工作时，或接触分泌物、压疮、引流伤口、粪便等排泄物以及造瘘管、造瘘袋时，应使用手套和隔离衣。^[2]

MDRO感染患者、定植者的隔离期限尚不确定，原则上应隔离至MDRO感染临床症状好转或治愈，如为耐万古霉素金黄色葡萄球菌感染，还需连续两次培养阴性。^[2]

环境和设备清洁消毒原则　医疗机构应按《医疗机构消毒技术规范》要求加强MDRO 感染/定植患者诊疗环境的清洁、消毒工作，尤其是高频接触的物体表面。遵循先清洁，再消毒原则；当受到患者的血液、体液等污染时，应先去除污染物，再清洁与消毒。感染/定植MDRO患者使用的低度危险医疗器械尽量专用，并及时消毒处理。轮椅、车床、担架、床旁心电图机等不能专人专用的医疗器械、器具及物品，须在每次使用后擦拭消毒。擦拭布巾、拖把、地巾宜集中处理；不能集中处置的，也应每天进行清洗消毒，干燥保存。MDRO感染/定植患者诊疗过程中产生的医疗废物，应按照医疗废物管理有关规定进行处置；患者出院或转往其他科室后，应执行终末消毒。环境表面检出MDRO时，应增加清洁和消毒频率。^[2]

对于MDRO导致的医院感染，医疗机构或其科室的患者中，短时间内分离到３株及以上的同种MDRO，且药敏试验结果完全相同，可认为是疑似MDRO感染暴发；３例及以上患者分离的MDRO，经分子生物学检测基因型相同，可认为暴发。^[2]

初步调查步骤包括初步评价、初步调查。在暴发原因尚未明确之前，可根据临床诊断及初步评价的结果，凭经验针对可能的传播途径采取措施。在暴发原因及传播方式的假设提出后，应采取有针对性的措施，评价其效果，并据此直接检验初步假设是否正确。深入调查的方法有病例对照研究、队列研究、干预试验、实验室检测等。医院感染暴发原因的假设最后均需通过干预措施的效果进行验证。^[2]

识别感染和定植者至关重要。除常规临床标本检测发现MDRO 感染者外，主动筛查是防范MDRO 医院内传播，降低易感人群医院感染风险和改善预后的重要预防措施之一。^[2]

防止医务人员传播MDRO的措施包括：手卫生，穿戴隔离衣、手套和面罩等措施的应用。减少环境污染，可选择终末清洁、消毒，使用专用设备和分组医疗护理等。在ICU，建议将相同MDRO感染/定植患者安置在一个相对独立的空间，与其他患者分开；护理人员也应独立轮班，实施分组护理。 当MDRO感染暴发且采取常规措施仍难以控制时，可以考虑暂时关闭病房（区）。只有将病房（区）彻底关闭后才能对仪器、设备彻底消毒；同时对环境进行清洁消毒，对所有可能有MDRO 污染的设备进行全面清洗、维护。发生MDRO 医院感染暴发或疑似医院感染暴发时，按《医院感染暴发报告及处理管理规范》的要求及时、准确报告。^[2]

其他特殊防控措施包括去定植，可采用含洗必泰的制剂进行擦浴；若鼻腔定植MRSA，可使用黏膜用莫匹罗星去定植；对于其他部位，目前尚无有效去定植措施。去定植常在主动筛查之后进行。有报道，使用过氧化氢蒸汽发生器进行熏蒸，能有效阻断耐碳青霉烯类不动杆菌属细菌在环境中的传播。^[2]

不同监测网、地区、医院以及同一医院不同科室、不同时期MDRO 的监测结果均可能存在差异。CHINET三级甲等医院监测结果显示：^[2]

MRSA 检出率在2008 年之前持续上升，最高达73.6，随后开始下降，2010年为51.7%，2013年为45.2%；耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌2010年检出率分别为0.6%、3.6%，2013年分别为0.2%、3.0%；产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌2010年检出率分别为56.3%、43.6%，2013 年分别为54.0%、31.8%；XDR铜绿假单胞菌（XDRPA）和XDR 鲍曼不动杆菌（XDRAB）2010年检出率分别为1.7%、21.4%，2013 年分别为2.0%、14.6%。^[2]

湖南省2011 年度细菌耐药监测结果显示，该省MRSA检出率为37.5%，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）检出率为69.8%，耐万古霉素粪肠球菌和屎肠球菌检出率分别为1.5%、3.6%，耐亚胺培南和美罗培南铜绿假单胞菌检出率分别为24.8%、15.9%，耐亚胺培南和美罗培南鲍曼不动杆菌检出率分别为50.1%、44.8%。耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌已在较多医院出现，且耐药率出现较快增长；近年来，有些医院已出现碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等，虽然分离率较低，但须引起高度关注。^[2]