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复发性多软骨炎（relapsing polychondritis，RP）是一种免疫介导的全身炎症性疾病，主要累及软骨及富含蛋白聚糖成分的组织，如耳、鼻、气道、眼和关节等，特征性表现为耳和鼻软骨炎症、畸形。约1/3的患者可伴发其他疾病，如系统性血管炎等风湿性疾病、骨髓增生异常综合征（MDS）等血液病及恶性肿瘤等。[3]该病总体发病率为0.71/100万~9.0/100万。发病年龄常在30~60岁，平均发病年龄50岁，也有部分患者在儿童或老年期起病，无明显性别倾向。[5]
其发病机制不清。现有研究认为，RP的发病与自身免疫相关；后者又与不同激发因素（如创伤、毒物、感染）诱导易感个体的自身抗原表位暴露相关；后续的炎症反应导致细胞因子释放、酶及氧代谢介导的结缔组织退化。[4]该病可累及全身多器官系统，除了耳、鼻、气道等软骨，亦可累及皮肤、眼、关节、心血管、肾脏、神经、血液系统等。不同患者临床表现差异较大，可隐匿起病，亦可急性发作或在慢性疾病基础上突然加重，严重时可致死，隐匿起病的患者常因症状不典型而延误诊治。[3]
RP的治疗目标主要是缓解症状，阻止RP进展，保护脏器功能，延长生存期，改善生活质量。治疗的基本原则是根据患者病情及合并症情况，选择糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，亦应加强多学科协作。[3]重症患者通常死于喉和气管软骨塌陷所致的窒息，或心血管病变（大动脉瘤、心脏瓣膜病变）导致的循环系统功能不全；合并血管炎或年轻患者出现鞍鼻畸形，均提示预后不良，为提高存活率，改善预后，应早诊断、早治疗，积极防治并发症。[6]
生物制剂为传统治疗反应不佳的难治性RP患者带来新的希望，应用较多且疗效较为肯定的是TNF-α拮抗剂及IL-6受体拮抗剂。此外，已有数例自体间充质干细胞移植及同种异体骨髓移植成功用于难治性RP的报道，造血移植可能有治愈RP的潜力。[5]
分型
按疾病临床表现、疾病进展及预后将RP分为3类。[5]
血液型
多见于年龄>55岁男性，≥8个器官受累，气道受累少见，多伴有皮肤及眼睛受累，病死率（58%）和重症监护率（50%）高。[5]
呼吸型
年龄≤55岁多见，气道受累多见，MDS罕见，合并肺功能异常，完全缓解率低，病死率（13%）和重症监护率较低（27%），感染率高达35%。[5]
温和型
为最常见的类型，年龄≤55岁多见，受累器官≤7个，气道受累、MDS少见，病死率（4%）和重症监护率（2%）极低。[5]
病因
RP的发病机制不清。现有研究认为，RP的发病与自身免疫相关；后者又与不同激发因素（如创伤、毒物、感染）诱导易感个体的自身抗原表位暴露相关；后续的炎症反应导致细胞因子释放、酶及氧代谢介导的结缔组织退化。[4]
物理损伤
化学（药物）损伤
化学物质（药物）导致软骨的直接或间接损伤而改变其抗原性，为软骨炎发病的另一假设。启动机制可能为：作用于软骨的化学（药物）刺激导致软骨内隐秘抗原释放而触发易感个体发病。[4]
热休克蛋白（HSP）
2002年Menge等发现来源于RP患者B细胞的自身抗体可与软骨及结核分枝杆菌的HSP60结合，提示外源性抗原与疾病相关自身抗原的交叉反应。微生物HSP与自身HSP结构具有同质性。自身免疫的触发可能与感染性疾病通过分子模拟激活免疫系统相关。目前尚不确定RP是否由某种感染源触发。[4]
淋巴细胞
免疫复合物
早年采用直接免疫荧光法证实在RP患者耳软骨的纤维软骨结合处存在颗粒状lgG、IgA及补体C3的沉积，证实了体液免疫在发病机制中的作用。尽管如此，由于软骨为无血管组织，尚难确定这些抗原成分是否来源与软骨。[4]
细胞因子
RP具有TNF-α介导疾病的诸多标志。如，RP患者体内存在对Ⅱ型胶原敏感T细胞克隆，提示Th1表型的自身免疫反应引起的一系列TNF-α驱使的前炎症因子"瀑布"；体外实验发现，TNF-α可诱导软骨细胞的基质降解蛋白酶合成及释放（导致RP损伤）。一些个例报道及小队列研究显示TNF-α拮抗剂用于对其他抗炎及免疫抑制治疗失败的患者有效。因此，细胞因子如TNF-α参与了该病的发病过程。[4]
流行病学
由于RP罕见，流行病学研究较少，故RP的真实发病率至今尚不明确，仅为机构或地区的流行病学报道。综合近年来的报道，总体发病率为0.71/100万~9.0/100万。发病年龄常在30~60岁，平均发病年龄50岁，也有部分患者在儿童或老年期起病，无明显性别倾向。中国患者误诊率高达47%，平均诊断时间延迟14.4个月。[5]
病理生理学
疾病早期，软骨细胞及软骨基质正未见明显异常，仅见软骨膜上多种炎症细胞浸润。疾病晚期，软骨细胞空泡样变性、坏死，MMP-3和组织蛋白酶L和K等蛋白水解酶分解破坏软骨，软骨基质嗜碱性染色消失，纤维组织取而代之，而软骨周围肉芽组织可检测到MMP-8、MMP-9和弹性蛋白酶。[5]
临床表现
该病可累及全身多器官系统，除了耳、鼻、气道等软骨，亦可累及皮肤、眼、关节、心血管、肾脏、神经、血液系统等。不同患者临床表现差异较大，可隐匿起病，亦可急性发作或在慢性疾病基础上突然加重，严重时可致死，隐匿起病的患者常因症状不典型而延误诊治。[3]
一般情况
患者可有发热、乏力、疲劳、消瘦等非特异性全身症状。[3]
耳软骨炎
约90%的RP患者可出现耳软骨炎，是RP最常见的表现。常表现为单侧或双侧耳廓红肿、疼痛，亦可累及咽鼓管、外耳道导致听力下降，耳垂部位因无软骨并不受累。早期可自行缓解，常误诊为感染；若炎症持续存在或反复发作，晚期耳廓软骨可因结构破坏出现塌陷、畸形，表现为特征性“菜花耳”或“松软耳”畸形。少数患者可累及内耳，引起耳鸣、听力下降，严重时可出现感音神经性耳聋；亦可出现前庭功能障碍，表现为眩晕、共济失调等。[3]
鼻软骨炎
气道
约50%的RP患者可出现气道受累，喉、气管和支气管均可受累。常隐匿起病，早期表现为局限性增厚、软化，甲状软骨、环状软骨等可及压痛。后期可因炎症、水肿及瘢痕形成导致气道狭窄甚至塌陷，可导致声嘶、顽固性干咳、吸气性喘鸣、呼吸困难、阻塞性睡眠呼吸暂停等。突发喉软骨塌陷可导致窒息；气道狭窄可导致分泌物不易排出，易继发感染。应通过高分辨率CT检查早期诊断气道受累。[3]
骨、关节
约70%的RP患者可出现关节受累，胸锁关节、胸骨柄关节、肋软骨等肿痛和压痛，晚期可导致胸廓畸形。关节炎常为非对称性关节炎，可累及手关节、膝关节等大小关节，一般为非侵蚀性关节炎，可自行缓解或经抗炎治疗后缓解。合并类风湿关节炎时，可表现为多发对称性、侵蚀性关节炎。[3]
眼部
约60%的RP患者可出现眼部受累，建议行常规眼科会诊。常见表现为巩膜炎，可因巩膜变薄出现蓝色巩膜；亦可表现为结膜炎、葡萄膜炎、溃疡性或坏死性角膜炎，严重时可出现角膜穿孔、视网膜血管炎和视神经炎等，甚至失明。亦可因眼部周围软组织炎症出现眼球突出或眶周假瘤。[3]
皮肤
约30%的RP患者可出现皮肤受累。常为非特异性表现，如口腔溃疡、紫癜、网状青斑、结节红斑、血栓性浅静脉炎等。伴发MDS的患者可能更易出现皮肤病变，除上述表现外，亦可合并急性发热性嗜中性皮病，即Sweet综合征。[3]
心血管系统
约20%的RP患者可出现心血管系统受累。心脏病变主要累及瓣膜中的软骨成分，可表现为主动脉瓣或二尖瓣反流或关闭不全；亦可出现心脏传导阻滞、心肌炎、心包炎、动脉瘤等。起病隐匿，应定期行超声心动图检查以评估心脏病变。患者亦可出现累及大中小血管的血管炎，表现为血管瘤和动静脉血栓等。[3]
肾脏
约10%的RP患者可出现肾脏病变，此类患者预后较差。患者可出现蛋白尿、血尿、高血压、肾功能不全等表现，肾脏病理常提示系膜增生性或节段坏死性肾小球肾炎，需鉴别是否合并抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎肾脏受累。[3]
其他
伴发疾病
约1/3的RP患者可伴发其他疾病，主要为系统性血管炎、MDS和恶性肿瘤等，亦可伴发系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性胆汁性胆管炎、淋巴瘤、白血病等。合并白塞综合征时称为MAGIC综合征（mouth and genital ulcers with inflamed cartilage syndrome）。[3]
血常规
尿常规
少数患者有蛋白尿、血尿或管型尿。[6]
血清学检查
影像学检查
病理学检查
1975年McAdam提出的RP诊断标准
1.双侧耳软骨炎；[3]
3.鼻软骨炎；[3]
4.眼炎（结膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎和葡萄膜炎）；[3]
6.耳蜗和/或前庭功能障碍（感觉神经性听力下降、耳鸣、眩晕）；[3]
上述6条中符合3条及以上可诊断RP。[3]
1979年Damiani和Levine提出的RP改良标准
1.至少符合3条McAdam诊断标准；[3]
2.符合1条或多条McAdam诊断标准+组织学结果符合RP；[3]
3.存在2处以上的软骨炎+糖皮质激素治疗有效；[3]
满足上述任意1条标准可诊断RP。[3]
主要标准
次要标准
RP疾病活动指数（RP disease activity index，RPDAI）
RP疾病活动性的评估和RP进展的预测十分重要。目前尚缺乏特异性的生物学标志物，传统的炎性指标ESR、CRP应用广泛，但缺乏特异性。2012年，国际27名专家共同制定了RP疾病活动指数（RPDAI）的评分标准，他们协商确定了27个项目，每个项目的权重从1~24分不等，最高理论分数为265分。RPDAI可以评价疾病活动及严重程度，预测预后。[5]
复发性多软骨炎疾病活动指数评分[3]
项目评分（分）关节炎1发热2胸骨柄软骨炎3C反应蛋白升高3紫癜3血尿4肋软骨炎4胸锁关节软骨炎4巩膜外层炎5蛋白尿6前庭功能障碍8心包炎9耳廓软骨炎9葡萄膜炎9鼻软骨炎9巩膜炎9角膜溃疡11感音神经性耳聋12运动或感觉性神经病变12呼吸道软骨炎（无急性呼吸衰竭）14视网膜血管炎14累及中至大血管16肾衰竭17心肌炎17急性二尖瓣或主动脉瓣关闭不全18脑炎22呼吸道软骨炎伴急性呼吸衰竭24
注：所有评分的总分即为复发性多软骨炎疾病活动指数评分，最高为265分
耳廓病变及外耳炎
耳软骨炎容易被误诊为感染性软骨膜炎，但感染性软骨膜炎可累及耳垂。蜂窝织炎、麻风病、局部外伤、冻疮、痛风等引起的外耳形状与耳软骨炎易于混淆。另外还需与感染性外耳炎相鉴别。[6]RP的耳软骨炎在早期也表现为耳廓红、肿、热、痛，有红斑结节，但系非感染性疾病，抗感染治疗无效，多为双耳发病，后期可能继发听力及前庭功能损伤。所以，耳鼻喉科医生在处理耳软骨炎时应仔细鉴别，充分了解病史，特别是有无风湿免疫系统、呼吸系统、心血管系统等其他疾病。[8]
引起鞍鼻畸形的疾病
眼炎
气管疾病
肋软骨炎
治疗
由于复发性多软骨炎病因不明、发病罕见、临床表现的异质性和不可预测的复发性，迄今为止，尚无有效的治疗指南以及未能进行临床试验来证明治疗的有效性和安全性。因此，当前使用的不同治疗策略均基于经验性治疗，应根据疾病的活动性及严重性及时调整。[6]
非甾体抗炎药
糖皮质激素
糖皮质激素为本病最基本治疗，初始剂量为0.5~1.0mg/（kg·d），可有效抑制疾病活动，减少复发的频率及严重程度；一旦疾病得到控制，激素逐渐减量，减至10~15mg/d长期维持。如发生气道受累、新近出现的感觉神经性听力减退或系统性血管炎，可予以甲泼尼龙［1.0mg/（kg·d）］冲击治疗，连用3天。[6]
免疫抑制剂
氨苯砜
在一些患者中，氨苯砜50~100mg/d可有效控制软骨炎症及关节症状，但其不良反应较多，应从小剂量开始，以后逐渐加量。[6]
生物制剂
对症治疗
针对眼部症状，局部用泼尼松眼膏或用氢化可的松滴眼液；针对气管软骨塌陷引起重度呼吸困难，应行气管切开术；对于多处或较广泛的气管/支气管狭窄，可在纤支镜或X线引导下放置金属支架；对于严重影响心脏瓣膜病变的患者，可行瓣膜修补术或瓣膜成形术。[6]
预后
患者5年生存率由74%上升至95%，10年生存率由55%上升至91%，与临床医生诊治水平的提高有关。国际报道RP死亡原因主要是呼吸道及心血管系统疾病，系统性血管炎及恶性肿瘤等，与骨髓增生异常综合征合并的RP患者预后更差。中国呼吸系统受累合并感染患者预后不佳，呼吸衰竭、肺炎及心血管事件是常见的死因。[5]为提高存活率，改善预后，应早诊断、早治疗，积极防治并发症。[6]
历史
1923年，Jaksch-Wartenhorst首次描述一个32岁的男性病人，具有多数性关节炎、发热、耳廓肿胀、鼻畸形、听力减退等表现，认为系全身性软骨病，使用了多数性软骨炎的命名。[9]而后有学者称其为弥漫性软骨膜炎、软骨软化、慢性萎缩性多软骨炎、软骨发育障碍、弥漫性软骨溶解等。[10]1960年，Pearson报告2例，复习文献报告共27例，命名为复发性多软骨炎。[9]
研究进展
生物制剂为传统治疗反应不佳的难治性RP患者带来新的希望，应用较多且疗效较为肯定的是TNF-α拮抗剂及IL-6受体拮抗剂。Guillaume等进行了一项法国多中心回顾性队列研究，纳入41例顽固性RP患者，共使用115次生物制剂，包括TNF拮抗剂、妥珠单抗、阿那白滞素、利妥昔单抗及阿巴西普。治疗6个月后总体反应率较高（62.9%），但达到完全缓解的患者比例较少（19%）。TNF-α拮抗剂、妥珠单抗及利妥昔单抗临床反应率（63.3%~71.4%）高于阿巴西普及阿那白滞素（50.0%~53.3%），TNF-α拮抗剂中英夫利西单抗及阿达木单抗效果最好。疗效差异与受累器官类型相关，妥珠单抗及TNF-α拮抗剂对于鼻、耳及关节炎症疗效最佳。伴有骨髓增生异常综合征的患者临床反应率相对较低，而鼻、耳、胸骨受累患者合用免疫抑制剂后临床反应率更高。患者最终停用生物制剂的原因有反应不完全（34.1%），无效（18.1%）或不良反应（20.9%），不良反应以感染最常见。妥珠单抗不良反应少，对不同表现的RP均有效，停药率最低。但是，中国关于生物制剂治疗RP的报道甚少，治疗经验十分有限。姜楠等纳入11例接受TNF-α抑制剂治疗的顽固性RP患者，其中9例为气道受累患者，治疗后7例明显好转，3例趋于稳定，仅1例无明显改善。[5]
此外，已有数例自体间充质干细胞移植及同种异体骨髓移植成功用于难治性RP的报道，造血移植可能有治愈RP的潜力。其他对症治疗包括外科手术治疗、气管切开术、主动脉瓣置换术、主动脉瘤手术及心肺移植，整形手术可以起到美观的效果，提高患者生活质量；机械通气治疗，防止软化的气道塌陷，减轻气体陷闭；对多处或较广泛的气管或支气管狭窄，可以在纤支镜下或X线引导下置入金属支架。[5]
参考资料 10
- 复发性多软骨炎（耳） — 默沙东诊疗手册
- Relapsing polychondritis — ICD-11官网
- 参考 3
- 参考 4
- 参考 5
- 参考 6
- Relapsing polychondritis — ICD-10官网
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10