达泊西汀

达泊西汀（dapoxetine），^[1]分子式为C21H23NO，^[1]作为药物的主要成分为盐酸达泊西汀，是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI），^[6]常用剂型为片剂，盐酸达泊西汀片的商品名为必利劲。^[2]盐酸达泊西汀片可用于治疗18~64岁男性早泄（PE），^[3]有两种规格，分别为30mg^[7]和60mg，^[2]需要在性生活之前约1~3小时口服使用。^[3]

盐酸达泊西汀临床试验中最常见的药物不良反应包括头痛、眩晕、恶心、腹泻、失眠和疲劳，最常见的导致停药的事件包括恶心和眩晕。有发生直立性低血压的报道。^[3]

达泊西汀最初由礼来制药公司创建，于2003年出售给强生公司，并于2004年作为新药报送美国食品药品监督管理局（FDA）， ^[8]2009年被美国FDA批准用于治疗早泄，成为治疗早泄的第一款口服药物。^[6]2010年，盐酸达泊西汀获得中国国家食品药品监督管理局（CFDA）（现国家药品监督管理局（NMPA））批准,^[9]暂未纳入医保范围，^[4]截至2016年，达泊西汀获得了超过60个国家监管部门的审批，其中包括意大利、德国、西班牙、瑞典、芬兰、奥地利、葡萄牙等。^[10]

用于治疗符合下列所有条件的18~64岁男性早泄（PE）患者^[3]。

阴茎在插入阴道之前、过程当中或者插入后不久，以及未获性满足之前仅仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的射精^[3]。因早泄（PE）而导致的显著性个人苦恼或人际交往障碍^[3]。射精控制能力不佳^[3]。

口服，药片应完整片吞下。建议患者至少用一满杯水送服药物。在餐前或餐后服用。^[3]成年男性（18~64岁）：对于所有患者推荐的首次剂量为30mg，需要在性生活之前约1~3小时服用。如果服用30mg后效果不够满意且不良反应尚在可接受范围以内，可以将用药剂量增加至最大推荐剂量的60mg。推荐的最大用药剂量使用频率为每24小时1次。^[3]

剂型：片剂。^[3]

规格：30mg、^[7]60mg。^[2]

该药治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对5-羟色胺的再摄取有关，从而影响神经递质作用于细胞突触前后受体的电位差^[3]。

人的射精主要由交感神经系统介导。射精的反射通路来源于脊髓反射中心，该通路由脑干介导，而该反射中心最初会受到许多脑核（内侧视前核和下脑室旁核）的影响。^[3]

在大鼠中，外侧巨细胞旁核（LPGi）是一个必要的脑部结构，支配精囊、输精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱颈的神经节后交感神经纤维可使上述器官协同收缩以实现射精。该药可以调节大鼠的这种射精反射，从而延长阴部运动神经元反射放电（PMRD）的潜伏期，并减少PMRD的持续时间。^[3]

口服后，该药被迅速吸收，大约在1-2小时后达到Cmax（达峰浓度）。绝对生物利用度为42%（范围为15%-76%）。空腹状态下单次口服30mg和60mg该药后，分别在1.01和1.27小时后达到Cmax（分别为297ng/ml和498ng/ml）。^[3]

摄入高脂饮食可以降低该药的Cmax10%，AUC（曲线下面积）增加12%，同时，还可以轻度延迟该药的达峰时间；然而，摄入高脂饮食不会影响吸收的程度。这些变化均不具有临床意义。该药是否与餐同服均可。^[3]

在体外，99%以上的该药可与人血清蛋白相结合。活性代谢产物去甲基达泊西汀的蛋白结合率为98.5%。该药可快速分布，平均稳态分布容积为162L。人体静脉注射给药后，平均早、中、终末半衰期分别为0.10小时、2.19小时和19.3小时。^[3]

体外研究表明，该药可被肝脏和肾脏中的多个酶系统清除，主要是CYP2D6、CYP3A4和含黄素单加氧酶1（FMO1）。在一项观察[14C]标记的该药代谢的临床研究中，该药经口服最后被广泛代谢成多种代谢产物，其中主要通过下列生物转化途径：N-端氧化、N-端去甲基化、萘nài基羟基化、葡萄苷gān酸化和硫酸化。有证据表明在口服后吸收进入血液前存在首过代谢。^[3]

原药和N-氧化物是血循环中主要的形式。其他代谢产物包括去甲基达泊西汀，它具有和原药相等的活性，双去甲基达泊西汀的活性大约为原药的50%。考虑到活性和血浆游离浓度，在体内只有去甲基达泊西汀可以增加原药的活性。^[3]

该药的代谢产物主要以共轭物形式随尿液排泄。尿中未检测到原药。该药能够快速清除，证据就是给药后24小时血药浓度低（不到峰浓度的5%）。一日服用该药蓄积很小。口服给药的终末半衰期大约为19小时。去甲基达泊西汀的半衰期和原药相似。^[3]

禁用于已知对该药或任何辅料过敏的患者。^[3]禁用于心脏有明显病理状况的患者[例如心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级），未安装永久性起搏器的传导异常（2级或3级的房室阻滞或病窦综合征），明显的心肌缺血和瓣膜疾病]。^[3]轻度肝功能不全患者慎用，中、重度肝功能不全的患者禁用^[3]。18岁以下儿童禁用^[3]。女性禁用^[3]。

临床试验中最常见的（≥5%）药物不良反应包括头痛、眩晕、恶心、腹泻、失眠和疲劳。最常见的导致停药的事件包括恶心和眩晕。^[3]有发生直立性低血压的报道。^[3]

既不能与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）共同使用，也不能在单胺氧化酶抑制剂治疗停止后14天内使用。同样，在停用该药后7天内不能使用单胺氧化酶抑制剂。^[3]既不能与硫利达嗪共同使用，也不能在硫利达嗪qín治疗停止后14天之内使用。同样，在停用该药后7天内也不能服用硫利达嗪。^[3]与其他选择性5-羟色胺再摄取抑制药一样，该药具有5-羟色胺效应的药品（中药）（包括MAOls、L-色氨酸、曲普坦、曲马多、利奈唑胺、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、锂剂和贯叶连翘提取物合用可能会导致5-羟色胺效应的发生^[3]。该药不能与其他选择性5-羟色胺再摄取抑制药、MAOls或其他具有5-羟色胺相关效应的药品（中药）合用，也不能在这些药品（中药）停用后14天内服用。同样地，在停用该药后7天内也不能服用这些药品（中药）。^[3]禁用于同时服用酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、奈法唑酮、那非那韦、阿扎那韦等强细胞色素CYP3A4抑制剂的患者^[3]。同时服用中效CYP3A4抑制药，如红霉素、克拉霉素、氟康唑、安波那韦、福沙那韦、阿瑞吡坦、维拉帕米和地尔硫䓬zhuó，可能也会显著增加该药和去甲基达泊西汀的暴露量，特别是CYP2D6乏代谢者。因此，如果和上述任何一种药物合用时，该品的最大剂量限于30mg，并且建议慎用。^[3]

6.目前尚无数据来评价该药对长期服用华法林的作用。因此，该药应慎用于长期服用华法林的患者。^[3]

7.乙醇与该药联用可增加下列不良反应的发生率或严重程度：眩晕，嗜睡，反应缓慢或判断力改变。乙醇与该药联用也可能会增加神经心血管不良反应，如晕厥，从而增加意外伤害的风险。因此服用该药时应避免饮酒。^[3]

仅用于患有早泄的男性患者。该药在未患有早泄的男性中的安全性尚未明确，同时，尚尤有关该药在该人群中延迟射精作用的数据。^[3]建议患者不要在服用该药时同时服用具有兴奋作用的精神药品。像氯胺酮tóng、甲烯二氧甲苯丙胺和麦角酸二乙胺等具有5-羟色胺能活性的精神药品，如同时服用可能会导致严重的不良反应。^[3]这些不良反应包括但不限于心律失常、髙gāo热、5-羟色胺综合征。服用该药时同时服用具有镇静作用的精神药品，像麻醉药品和苯二氮䓬类，可能会加重嗜睡和头晕。^[3]服用该药同时饮酒可能会加重乙醇相关的神经识別作用，也可能加重心血管不良反应（如晕厥），因此也会增加意外伤害的风险；因此，建议患者在服用该药时要避免饮酒。^[3]该药可能会引起晕厥或头晕。可能的前驱症状例如恶心、眩晕、头昏目眩、心悸、无力、意识模糊及出汗，一般发生在给药后3小时内，常常在晕厥之前出现。^[3]如果患者发生可疑的前驱症状，应当立即躺下以使头部低于身体的其他部位，或者坐下并将头部放于双膝之间直至症状消失，同时，应当警告患者避免处于那些一旦晕厥或其他中枢神经系统作用出现时可能会导致损伤的情况之下，包括驾驶或操作危险的机器。^[3]有潜在的心血管疾病的受试者没有参加Ⅲ期临床试验。有潜在器质性心血管疾病（例如有记录的流出道梗阻、瓣膜性心脏病、颈动脉狭窄和冠心病）的患者其发生由晕厥（心源性晕厥及其他原因的晕厥）导致的不良心血管反应的风险增加。^[3]临床试验中已有直立性低血压的报告。如果出现可疑的前驱症状（例如站起后不久出现头昏目眩），应当立即躺下使头部低于身体其他部位，或者坐下并将头部置于双膝之间直至症状消失。处方医师还应当告知患者，长时间躺卧或坐位后不应当迅速站起。^[3]此外，为正在服用具有血管扩张作用的药物（例如α-受体拮抗药、硝酸酯类、PDE5抑制药）的患者开具该药时应谨慎，原因是可能会降低立位耐力^[3]。该药不得用于有躁狂（轻躁狂）或双相情感障碍病史的患者，同时，出现上述疾病症状的任何患者均应停用该药^[3]。由于选择性5-羟色胺再摄取抑制药可能会降低癫痫的阈值，出现癫痫发作的任何患者均应停用该药，同时，患有不稳定癫痫的患者应避免使用该药。癫痫已被控制的患者应当接受严密的监测。^[3]有抑郁症状和体征的男性，在服用该药之前要先进行评估以排除未诊断出的抑郁性疾病。禁止同时服用抗抑郁药，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制药和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。不推荐中断抑郁和焦虑的治疗而服用该药治疗早泄。^[3]

该药不适用于精神紊乱，不得用于男性精神疾病（例如精神分裂症）患者，或者精神疾病合并抑郁的患者，原因是无法排除抑郁相关症状的加重。这可能是潜在的精神疾病进展的结果，也可能是该药治疗的结果。如果抑郁体征和症状加重，应该停止服用该药。^[3]

已有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗期间出现出血异常的报道。患者在服用该药时应当谨慎，尤其是同时服用已知能够影响血小板功能的药物（例如非典型抗精神病药物和吩噻嗪类、阿司匹林、NSAIDs、抗血小板药）或抗凝药（例如华法林）的患者，以及有出血倾向或凝血障碍病史的患者。^[3]已报道，突然停止长期的针对慢性抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗可导致下列症状：焦虑心境、易怒、兴奋、眩晕、感觉异常（即感觉错乱，例如电休克知觉）、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳、失眠和轻躁狂。^[3]和其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一样，该药的使用和一些眼部反应有关联，例如瞳孔扩大和眼部疼痛。眼内压升高或有闭角型青光眼风险的患者应慎用。^[3]尚未评估该药在65岁及以上患者人群中使用的安全性和有效性，其主要原因为有关该产品在该人群中使用的数据极为有限^[3]。轻度或中度肾功能不全者服用该药时不需要进行剂量调整，但是应谨慎服用^[3]。

达泊西汀由礼来公司（Eli Lilly）开发， ^[8]最初主要作为镇痛和抗抑郁药物，然而由于其起效快，且半衰期较短，每日需多次给药，因此成为抗抑郁药物的一大缺陷。但是，研究人员在临床应用中观察到达泊西汀具有延迟射精的副作用，而当时的美国有超过20%的男性存在早泄问题。考虑到达泊西汀这一可能的新用途，结合药代动力学特征（起效迅速及半衰期短），贴合男性早泄的临床需求，先前的严重缺陷反而成为新适应证的独特优势。不久，临床试验于2001年启动，并于2009年被美国FDA批准用于治疗早泄，成为治疗早泄的第一款口服药物。^[6]

下表中列出了部分关于达泊西汀临床试验数据，这些研究的持续时间为9~24周。所有患者接受30mg或60mg达泊西汀治疗后，阴道射精持续时间均显著增加，研究结束时的阴道射精持续时间值显著大于安慰剂组，表明PE得到改善。^[11]

类型实验方案与分组阴道射精持续时间（分钟）P值（与安慰剂相比）基线几何平均值(SE)算术平均值(SD)五项研究的综合分析达泊西汀30mg组达泊西汀60mg组安慰剂组达泊西汀30mg组0.8(1.02)2.0(1.03)<0.001达泊西汀60mg组0.8(1.02)2.3(1.03)<0.001安慰剂组0.8(1.02)1.3(1.02)–达泊西汀30mg组0.9(0.49)3.1(3.91)<0.001达泊西汀60mg组0.9(0.49)3.6(3.85)<0.001安慰剂组0.9(0.48)1.9(2.43)–两项研究的综合分析达泊西汀30mg组达泊西汀60mg组安慰剂组达泊西汀30mg组0.92(0.50)2.78(3.48)<0.0001达泊西汀60mg组0.91(0.48)3.32(3.68)†<0.0001安慰剂组0.90(0.47)1.75(2.21)–双盲随机对照试验，12周n=1067达泊西汀30mg组达泊西汀60mg组安慰剂组达泊西汀30mg组1.0(1.03)2.7(1.05)<0.0001达泊西汀60mg组0.9(1.04)3.1(1.05)<0.0001安慰剂组0.90(1.04)1.8(1.05)3.9(3.94)–达泊西汀30mg组1.1(0.45)4.2(3.97)<0.001达泊西汀60mg组1.1(0.48)2.4(2.05)<0.001安慰剂组1.0(0.47)–双盲随机对照试验，24周，n=1162达泊西汀30mg组达泊西汀60mg组安慰剂组达泊西汀30mg组0.7(1.04)1.8(1.06)<0.001达泊西汀60mg组0.7(1.04)2.3(1.06)<0.001安慰剂组0.7(1.04)1.1(1.06)3.1(4.88)–达泊西汀30mg组0.9(0.50)3.5(3.80)<0.001达泊西汀60mg组0.9(0.50)1.9(2.89)<0.001安慰剂组0.9(0.50)–双盲随机对照试验，12周，n=212达泊西汀60mg组(30mg每天两次给药)安慰剂组达泊西汀60mg组0.473.220.001a安慰剂组0.520.90.08a

†P<0.0001vs30mg达泊西汀;^[11]

一个P值基于基线的倍数增加，而不是其他研究所述的与安慰剂的差异；^[11]

缩写：SE，标准误差；SD，标准差。^[11]

2010年，盐酸达泊西汀获得中国国家食品药品监督管理局（CFDA）（现国家药品监督管理局（NMPA））批准^[9]。现全球已有超过60个国家监管部门审批通过达泊西汀（必利劲）的上市申请，包括意大利、德国、西班牙、瑞典、芬兰、奥地利、葡萄牙等欧洲国家。^[10]

化学式：

CAS：119356-77-3^[1]

ATC：G04BX14^[1]

分子式：C21H23NO^[3]

分子量：305.4^[3]

美国礼来公司于1988年在欧洲申请并获得达泊西汀专利（1-Phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamine），2008年专利到期^[12]；1990年在美国申请专利（1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors），1992年获得专利，2009年专利到期^[13]。

1992年美国礼来公司在美国申请盐酸达泊西汀专利（Intermediates to 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines），1994年获得专利，2012年专利到期^[14]。

PPD公司（Pharmaceutical Product Development, Inc.）于2003年12月从礼来公司收购达泊西汀专利^[15]。