肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），俗称渐冻症^[2]，是运动神经元病（MND）的一种。病变同时累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核以及大脑皮质运动神经元，致上下运动神经元损害并存的慢性、进行性神经系统变性病。^[1]主要表现为肌肉萎缩、无力、痉挛，通常从某一个肢体开始，上肢常最早受累，之后逐渐波及其他肢体，发病早期症状明显不对称，最终累及舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌，但眼外肌不受累。患者也可出现肢体发僵，抽筋、抖动、痉挛性疼痛，夜间或安静时明显。可有强哭强笑等假性延髓麻痹表现。无感觉异常和尿便障碍。^[6]

肌萎缩侧索硬化依据不同的角度可以有多种分类方式，例如按照病损解剖部位可分为经典型肌萎缩侧索硬化（上下运动神经元均受累）、进行性（脊）肌萎缩（下运动神经元受累）、进行性延髓麻痹（延髓受累为主）、原发性侧索硬化（上运动神经元受累）及特殊临床亚型；按遗传因素，可分为散发性和家族性；按是否合并其他系统损害可分为肌萎缩侧索硬化，肌萎缩侧索硬化合并额颞niè叶痴呆、肌萎缩侧索硬化合并帕金森氏综合征。^[7]

肌萎缩侧索硬化的病因及发病机制尚不清楚，约5～10%有明确家族史，被称为家族性肌萎缩侧索硬化，9～95%为散发性肌萎缩侧索硬化。该病起病隐匿，多数患者中年以后发病，存在性别差异，男性发病率约为女性的1.5～2倍。尚无有效治疗方法，患者生存期通常为3~5年，有10%左右的患者生存期可达10年以上。^[3][4]

2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，肌萎缩侧索硬化被收录其中。^[8]2022年7月，中国学者参与的国际研究团队利用人工智能发现“渐冻症”的潜在治疗靶点，并提供了新的治疗思路。^[9]

关于肌萎缩侧索硬化症的早期描述可以追溯到1824年。苏格兰神经病学家查尔斯•贝尔(Sir Charles Bell，1774—1842)在一个报告中，提到了脊神经前后根之间的区别——前根有运动功能而后根有感觉功能。^[10]

1850年，法国医生弗朗索瓦-阿米尔卡•阿兰描述了一些相似的病例，并根据临床表现称之为“进行性脊髓性肌肉萎缩”。另一位来自法国布洛涅的医生吉约姆•本杰明•迪谢纳用电刺激法研究了阿兰的所有患者，最终，阿兰和迪谢纳使用阿兰-迪谢纳综合征来命名PMA。^[10]

1860年，迪谢纳发现并解释了进行性延髓麻痹(Progressive bulbar palsy，PBP)，当时他称之为"唇舌咽麻痹"(labioglossopharyngeal paralysis)。^[10]

1874年，法国科学家夏科开始首次使用术语“肌萎缩侧索硬化症”(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，并体现在他论文的标题上《肌萎缩侧索硬化症研究》。^[10]

“肌萎缩侧索硬化症”是将疾病的临床症状和病理表现相结合来命名，肌萎缩(Amyotrophy)是肌肉萎缩(muscular atrophy)的同义词，词源来自希腊文“amyotrophia”。该词的"a"代表"没有”，“myo”代表“肌肉”；“trophia”则代表“营养”，合成后的“amyotrophia”的含义即“肌肉无营养”，描述了患者肌肉组织的特征性萎缩。“lateral”译为“侧面的”代表了人的脊髓中受损部分的神经细胞的定位。损伤和恶化则进一步导致了瘢bān痕形成或硬化“sclerosis”。^[10]

法国称谓：在法国，肌萎缩侧索硬化症被夏科发现并命名后，在学术界也有人称之为“夏科氏病”(charcot's disease)。^[10]

美国称谓：在美国，"卢贾里格症”(Lou Gehrig 's disease)作为肌萎缩侧索硬化的同义词被广为人知。该名词源于著名的棒球运动员亨利•路易士•贾里格；用以纪念20世纪30年代因患此病而死亡的纽约著名棒球运动员LouGehrigs。^[11][10]

英国称谓：在英联邦一些国家，运动神经元病(Motor Neurone Disease，MND)常用来指代肌萎缩侧索硬化症。英格兰、新西兰、澳大利亚等地区都以“MND”作为肌萎缩侧索硬化症协会的名称与Logo标识。“运动神经元病”的名称最早由英国神经病学家沃尔特•罗素•布雷恩提出。^[10]

中国称谓：“渐冻人症”，2014年，肌萎缩侧索硬化症公益活动“冰桶挑战”在全世界流行。在媒体报道中，“渐冻人症”作为该疾病的俗称经常被使用。对比“肌萎缩侧索硬化症”和“渐冻人症”，公众往往对后者更加了解。“渐冻人症”一词最早是由台湾运动神经元疾病病友协会所使用。1998年，协会为避免社会大众将“运动神经元疾病”误解为“运动伤害所引发的疾病”，经讨论后从诸多名词中选取“渐冻人”作为疾病的别称，意取运动神经元疾病患者在患病后，逐渐萎缩瘫痪，如同被渐渐冰冻起来一般。虽然该词使用频率高且通俗易懂，但在专业文献中，“渐冻人症”不作为专业名词替代肌萎缩侧索硬化症使用。^[10]

肌萎缩侧索硬化依据不同的角度可以有多种分类方式，例如按照病损解剖部位可分为经典型肌萎缩侧索硬化（上下运动神经元均受累）、进行性（脊）肌萎缩（下运动神经元受累）、进行性延髓麻痹（延髓受累为主）、原发性侧索硬化（上运动神经元受累）及特殊临床亚型；按遗传因素，可分为散发性和家族性。散发性占该病的90%~95%，家族遗传性的占5%～~10%；按是否合并其他系统损害可分为肌萎缩侧索硬化，肌萎缩侧索硬化合并额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化合并帕金森氏综合征。^[7]

此型最多见，常发生在50岁以后。脊髓前角细胞（和脑干运动神经核）及锥体束均受累，因此出现上、下运动神经元损害并存的特征。多数典型的患者从一侧上肢远端开始出现手部肌力减退和肌肉萎缩，逐步发展至前臂、上臂和胸背部肩肿带肌群，伴有肉跳。随着病情的进展，两下肢也可出现无力，多呈痉挛性瘫痪，膝、踝huái反射亢进，可有Babinski征阳性。当病变侵犯延髓时有发音不清、吞呛咳、流涎，舌肌萎缩，可见舌肌纤维颜动。两侧皮质脑干束受损时则出现假性延髓麻痹，言语含糊，饮水呛咳，同时出现强哭强笑。患者最终通常死于呼吸衰竭及其并发症。平均病程3～5年，50%的患者在3年内死亡。^[7]

起病隐匿，大多数病例均先侵犯脊髓颈膨大的前角细胞，少数（10%）从腰膨大开始。首发症状多为一侧或双手肌无力大、小鱼际肌、骨间肌和短状肌萎缩，严重者可出现爪形手。肌无力和萎缩可向上蔓延至前臂、上臂及肩脾带肌，随病情进展逐渐扩展到下肢或延髓。晚期出现抬头无力、呼吸困难。感觉正常，无大小便障碍。此型病程相对进展较慢。部分患者在病程进展过程中，出现上运动神经元受累的体征后可转变为经典型的肌萎缩侧索硬化。^[7]

约20%的患者可从延肌髓群的受累起病。多在中年后起病，出现咽喉肌麻痹，有声音嘶哑、说话不清、吞咽困难和唾液外流。进食或饮水时，常因食物或汤水误入气管而发生呛咳，或汤水由鼻孔逆流而出，咳嗽无力，痰液不易咳出，呼吸困难。两侧皮质脑干束受损时则出现假性延麻痹。患者有强哭、强笑，咽反射活跃，下反射亢进，掌须反射阳性。延随的上、下运动神经元损害大多并存，该型病情进展相对较快，平均生存期2~2.5年。^[7]

原发性侧索硬化是一种仅有上运动神经元损害的神经退行性疾病。起病多在50～60岁。病变常先侵犯下胸段的皮质脊髓束，也有少部分患者以延髓麻痹或上肢无力起病。通常先有一侧下肢的僵硬，此后发展至双下肢的上运动神经元性瘫痪，有剪刀样步态，肌张力高，可有膝、踝阵挛。倘若颈段皮质脊髓束也波及，则双上肢也出现痉挛性瘫痪，手指僵硬不灵活。如两侧皮质脑干束也受累，则有假性延髓麻痹症状。肌萎缩通常不明显，不伴肉跳，痉挛往往较无力更突出。不伴感觉症状及体征，50%左右的患者可出现痉挛性的膀胱功能障碍，少数患者可有情绪不稳或轻度的认知功能损害。该型进展缓慢，预后较好，病程可达10～20年。^[7]

连枷臂综合征和连枷腿综合征：占肌萎缩侧索硬化的10%左右。男性多见，男女比例9:1。临床特点最初颈段脊髓前角细胞损害，导致近端肌进行性无力和萎缩，反射减弱或消失。连枷腿综合征也称肌萎缩性双侧腿瘫。最初表现为腰骶dǐ运动神经元损害，导致腿部逐渐出现无力菱缩，反射减弱或消失。上述临床症状至少在12个月内（通常会在24个月以上甚至更久）局限在颈段或腰骶段，以后才缓慢地向其他区域发展，此类患者大部分进展比较缓，临床预后相对较好，生存期较长，有报道连枷臂综合征的从发病至需要使用呼吸机平均时间为51个月，五年生存率从38%～69%。^[7]

孤立性延髓麻痹：此型患者少见，约占肌萎缩侧索硬化患者的3%～4%，在起病时仅在球部区域有上和（或）下运动神经元损害，导致进行性的构音障碍和吞咽困难，早期呼吸功能保留。临床症状局限于球部至少6个月以上。此型患者肢体受累比例较低，症状较轻，与经典的延髓起病的肌萎缩侧索硬化相比，预后较好。^[7]

肌萎缩侧索硬化合并认知功能障碍：肌萎缩侧索硬化与额颞叶痴呆（FTD）在临床、病理及基因方面都有很多的交集。C9orf72、TBKI、VCP和TARDBP基因突变均可导致肌萎缩侧索硬化或FTD。97%的肌萎缩侧索硬化和50%以上的FTD患者受损的脑组织及运动神经元中有TDP-43蛋白的异常聚集。因此这两个疾病不是完全独立的，而是一个联合体。预计有近50%的肌萎缩侧索硬化患者有轻度的额叶执行功能损害，通常须经过详细的神经心理学检查才能发现，同时可有人格、语言及行为功能的损害。约15%的患者可达到FTD的诊断标准。认知功能损害与运动症状不同步。50%伴FTD的患者有家族史，病程与典型的肌萎缩侧索硬化相似。^[7]

肌萎缩侧索硬化合并锥体外系损害：少数肌萎缩侧索硬化患者，在上、下运动神经元损害的同时，会出现肌强直、运动徐缓、姿势不稳等锥体外系损害的表现，但几乎没有静止性震颤。个别患者还可伴有痴呆。早期在关岛地区发现肌萎缩侧索硬化-痴呆-帕金森综合征，经流行病学研究显示这种高发与当地居民大量食用苏铁的种子有关，推测是其中的BMAA的兴奋性神经毒性所致。随着当地居民生活方式的改变，该病已显著减少。^[7]

病因与发病机制病因尚不清楚。从遗传因素看，可分为散发性和家族性：①散发性肌萎缩侧索硬化（sporadicALS，SALS）约占90%。②家族性肌萎缩侧索硬化（familialALS，FALS）约占10%，分为FALS1～FALS8、肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆综合征等亚型，不同亚型各有相应的致病基因，其中研究最多的是FALSI型，为21号染色体上SOD1基因突变。虽然找到了家族性肌萎缩侧索硬化的基因突变位点和类型，但其如何导致运动神经元选择性死亡尚不清楚。^[1]

5%～10%的患者有家族遗传史。此类患者的发病机制主要是基因突变所致。1993年第一个遗传性肌萎缩侧索硬化的致病基因被发现，即第21号染色体上的Cu/Zn超氧化物歧化酶1（superoxidedismutase1，SOD1）基因。SOD1基因突变约占家族性肌萎缩侧索硬化（familiarALS，fALS)患者的20%，曾被认为是fALS最常见的致病基因。随着遗传学研究的进展，已定位的肌萎缩侧索硬化致病基因有24个，如TARDBP、FUS、SETX、VAPB、OPTN、C9orf72基因等。其中2008年发现的C9orf72基因的突变在高加索人群中可占fALS的40%，散发患者的5%～20%，被认为是fALS最常见的致病基因。但此突变在亚洲人群中少见，通常不超过fALS的3%，亚洲人群中仍以SOD1突变最为常见。^[12]

病因不明，主要有如下假说：

1.蛋白异常聚集和折叠，蛋白异常聚集后可引发伴侣蛋白活性下降、泛素-蛋白酶体通路受损。^[12]

2.神经细胞外谷氨酸聚集，钙离子过度内流及胶质细胞兴奋性氨基酸转运体异常导致兴奋性氨基酸受体激活，对运动神经元产生兴奋性毒性，导致其变性。^[12]

3.氧化应激，代谢中许多氧自由基损害生物膜脂膜类物质、核酸而毒害细胞。^[12]

4.自身免疫机制，约7.4%患者有脑脊液神经节苷gān脂GM1-IgM抗体，少数有CD1B-IgM带和M蛋白，也可合并有单克隆丙种球蛋白病。^[12]

5.蛋白异常聚集，导致轴索运输障碍。神经传导及神经营养功能损害。^[12]

6.病毒感染。脊髓灰质炎后数年，患者可出现类似运动神经元病表现的脊髓灰质炎后综合征(post-polio syndrome)。反转录病毒(HIV、HTLV-1)可造成运动神经元损害。^[12]

7.环境毒素，铝、锰、硅、汞、铅等过多沉积在中枢神经系统内，破坏神经元细胞骨架而致病。关岛地区高发的肌萎缩侧索硬化-痴呆-帕金森综合征(关岛综合征)，发现与当地寄生于苏铁根部的植物蓝绿藻所产生的神经毒素β-甲氨基丙酸(3-methylamino-L-alanine，BMAA)有关。^[12]

8.其他，病前有严重外伤、重体力劳动者或职业运动员可能是疾病的危险因素。^[12]

近年来，神经胶质细胞的作用也受到重视。该病发病机制至少可以划分为两部分：早期主要影响运动神经元本身；后期则胶质细胞的作用更重要，其激活能明显加重神经元的凋亡。^[1]

肌萎缩侧索硬化多为散发性。最多有5%的病例是家族性的，这部分患者以常染色体显性遗传为主。对于此病，男性发病率略高于女性（1.5.1）。平均发病年龄为55~65岁，其发病年龄中位数为64岁。^[13]

肌萎缩侧索硬化发病率在40岁后开始上升，在70岁左右达到高峰，继之以快速下降。肌萎缩侧索硬化的易患个体在环境等外在因素的作用下已于80岁之前发病，而80岁以上仍未发病者从遗传学角度上看可能并非该病的易患人群。^[14]

欧洲地区的肌萎缩侧索硬化发病率为每年(0.5～3.6)/10万人，中位数为2.08/10万人，患病率为(1.1～8.2)/10万人，中位数为5.4/10万人。在北美地区，美国与加拿大发病率相似，分别为每年1.75/10万人和每年2.24/10万人，美国患病率中位数为3.40/10万人。来自非洲的研究较少，一项来自利比亚的研究报道了当地的发病率仅为每年0.87/10万人。亚洲及太平洋地区的数据主要来自中国(香港地区)、日本和新西兰。中国的发病率为0.6/10万人，患病率为3.1/10万人，日本的肌萎缩侧索硬化发病率为每年2.2/10万人，患病率为9.9/10万人，新西兰的肌萎缩侧索硬化发病率为每年3.3/10万人。^[14]

肉眼可见脊髓萎缩变小。显微镜下见脊髓前角细胞（颈膨大最明显）及延髓、脑桥的脑神经运动核变性破坏，肌肉显示失神经支配性菱缩；脊神经前根发生轴索断裂、髓鞘脱失；运动皮质的锥体Betz细胞和由它们发出的皮质脑干束和皮质脊髓束亦变性破坏。细胞内或轴索近端出现含泛素或TDP-43的胞浆包涵体、磷酸化神经丝聚集、Bonina小体（胞浆内小的嗜伊红小体）、轴索变性和苍白。^[12]

在有额颞叶痴呆表现的患者中，额叶皮质神经元中出现含泛素的包涵体及Tau阳性的不溶性微丝聚集，类似于额颞叶痴呆的病理改变。^[12]

随着基因测序技术的发展，大量与肌萎缩侧索硬化相关的基因被发现，有SOD1基因、TARTDP-TDP-43基因、FUS基因、C9orf72基因等，这些基因变异主要影响RNA稳态与转运、蛋白质稳态和细胞骨架动力学。这些基因变异虽然罕见，但也为肌萎缩侧索硬化的致病机制研究提供了一些线索，其中与RNA加工相关的基因有血管生成素、SETX、基质蛋白3、共济失调基因2型、TAF-15、EWSR1、异质核核糖核蛋白A1、不均一核糖核蛋白、延长复合体蛋白3，与蛋白质运输和降解相关的基因有鸟嘌呤核苷酸交换因子2、囊泡相关膜蛋白相关蛋白B/C、CHMP2B、FIG4、UBQLN2、SQSTM1、SIGMAR1、视神经蛋白、缬xié络胺酸蛋白质、TANK结合激酶1，与细胞骨架和轴突动力学相关的基因有DCTN1、前纤维蛋白1、SPG11、TUBA4A、NEFH、外周蛋白、NEK1，与线粒体相关的基因CHCHD10等。基因变异影响肌萎缩侧索硬化的表型及易感性。^[15]

主要表现为肌肉萎缩、无力、痉挛，通常从某一个肢体开始，上肢常最早受累之后逐渐波及其他肢体，发病早期症状明显不对称，最终累及舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌，但眼外肌不受累。患者也可出现肢体发僵，抽筋、抖动、痉挛性疼痛，夜间或安静时明显。可有强哭强笑等假性延髓麻痹表现。无感觉异常和尿便障碍。^[6]

查体可见肢体无力、萎缩，肌束颤动，舌肌萎缩、肌纤维颤动等下动神经元受累的表现，以及肢体肌张力增高、腱反射亢进、痉挛、肢体病理征阳性，吸反射阳性等上运动神经元受累的表现。在脑干、颈段、胸段、腰骶段4个区域中，同一个区域同时存在上下运动神经元同时受累的体征，是肌萎缩侧索硬化的典型表现。^[6]

在肌萎缩侧索硬化早期，症状局限于一到两个部位（咽喉、上肢、干、下肢），首发症状为手指运动不灵活及力弱，继而发生手部小肌肉缩，逐渐延及前臂、上臂、肩肿带肌群。此时可见萎缩区出现粗大的肌束颤动。随之出现“爪形手”并有双下肢肌张力增高，四肢均出现腱反射亢进和病理反射，行走时呈痉挛步态，此时诊断充满挑战性，并且依赖神经系统体征和辅助检查的支持性证据。如果患者未能及时发觉早期的症状，或患者无法及时就诊，则将延误诊断。^[16]

虽然最初的症状和进展速度因人而异，但疾病最终会扩散到未受影响的区域，并且受影响的区域会受到更大的影响。出现延髓受累症状，如构音不清，饮水呛咳，咽下困难等。查体可见软腭活动度差，反射消失。舌肌菱缩出现较早，且最严重，且有舌肌肌束颤动。面肌受累，则面无表情。大多数人最终无法行走或使用手和手臂，失去说话和吞咽食物和唾液的能力，并开始失去咳嗽和自主呼吸的能力。^[17]

可以使用ALS功能评定量表-修订版（ALSFRS-R）来衡量进展速度，这是一项包含12项的工具调查，作为临床访谈或自我报告的问卷进行管理，得分在48（正常功能）和0（严重残疾）之间；它是临床试验中最常用的结果测量方法，医生使用它来跟踪疾病进展。尽管变异性程度很高，并且一小部分人的疾病要慢得多，但平均而言，肌萎缩侧索硬化患者会以每月失去0.9FRS积分的速度进行。^[18]

晚期胸锁乳突肌萎缩以致不能抬头。皮质延髓束受损时则出现强哭、强笑、下颌反射亢进，噘嘴反射明显，构成假性延髓麻痹症候群。患者常被迫卧床，需鼻饲饮食，出现排尿功能障碍，直到呼吸肌受累而呼吸困难，多死于肺部感染。^[19][20]

肌萎缩侧索硬化诊断的基本条件：①病情进行性发展：通过病史、体检或电生理检查，证实临床症状或体征在一个区域内进行性发展，或从一个区域发展到其他区域。②临床、神经电生理或病理检查证实有下运动神经元受累的证据。③临床体检证实有上运动神经元受累的证据。排除其他疾病。^[21]

肌萎缩侧索硬化的诊断分级：①临床确诊肌萎缩侧索硬化:通过临床或神经电生理检查，证实在4个区域中至少有3个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。②临床拟诊肌萎缩侧索硬化：通过临床或神经电生理检查，证实在4个区域中至少有2个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。③临床可能肌萎缩侧索硬化：通过临床或神经电生理检查，证实仅有1个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据，或者在2或以上区域仅有上运动神经元受累的证据。已经行影像学和实验室检查排除了其他疾病。^[21]

体格检查：在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征，是诊断肌萎缩侧索硬化的要点。对患者进行随诊，比较体征的变化，也可以反映出疾病的进行性发展过程。^[4]

神经电生理检查：神经电生理检查肌电图是最重要的检查项目，90%以上的典型病例通过肌电图检查可确诊，但早期误诊率较高。胸锁乳突肌、胸段脊旁肌对于早期诊断十分必要。^[1]

（1）常规针极肌电图检查：可呈典型的神经源性损害的改变，是诊断肌萎缩侧索硬化的主要依据，进行性失神经和神经再生并存是肌萎缩侧索硬化肌电图的主要特点，即在同一个区域的针电极检查时既有异常自发电位，也有时限增宽波幅增高的运动单位电位。^[1]

（2）感觉神经传导通常正常。^[1]

（3）节段运动神经传导测定：肌萎缩侧索硬化运动神经传导测定通常正常，肌肉萎缩无力时可见受累神经的复合肌肉动作电位波幅降低，而传导速度相对正常。主要用于鉴别诊断，排除脱髓鞘周围神经病，如慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病等，对多灶性运动神经病的鉴别也有重要价值。^[1]

（4）运动诱发电位：可以提供上运动神经元损害的依据，特别是下运动神经元损害明显掩盖了上运动神经元受累体征时更有意义，其异常表现为中枢运动传导时间延长或波形消失，但是运动诱发电位对肌萎缩侧索硬化锥体束损伤诊断的敏感性仍有争议。^[1]

神经影像学检查：影像学检查不能提供确诊肌萎缩侧索硬化的依据，但有助于肌萎缩侧索硬化与其他疾病鉴别，排除结构性损害。例如，颅底、脑干、脊髓或椎管结构性病变导致上和（或）下运动神经元受累时，相应部位的磁共振检查可提供帮助。在部分肌萎缩侧索硬化患者中，磁共振T2WI、FLAIR和DWI序列可以发现脑内锥体束部位的对称性高信号。少数患者磁敏感加权成像序列可见沿运动皮质走行的含铁血黄素沉积。^[4]

呼吸功能检查：用于判断患者呼吸肌功能，监测病情进展并指导使用呼吸机。^[1]

实验室检查：肌酶可以升高，一般不超过正常上限的10倍。呼吸困难时，可出现高碳酸血症和低氯血症。脑脊液蛋白通常正常，或轻度增高，一般低于1.0g/L。^[1]

基因检测：基因检测阳性可加速肌萎缩侧索硬化诊断进程，患者可尽早开始接受药物治疗。部分基因致病性变异与疾病的特异性表型相关，还可据此对其进行预后评价和遗传咨询。在部分患者中，基因检测也有助于与成人发病的脊髓性肌萎缩、肯尼迪病鉴别。但基因检测并非诊断肌萎缩侧索硬化所必需，不建议对所有肌萎缩侧索硬化患者常规进行基因筛查。^[4]

在肌萎缩侧索硬化患者中，不应出现以下肯定的症状和体征：感觉受累的体征，括约肌功能障碍，视觉和眼球运动障碍，自主神经功能损害及锥体外系功能障碍等。易与肌萎缩侧索硬化混淆的疾病有很多，通常需鉴别诊断。^[12]

延髓空洞症有面部感觉障碍、眼球震颤、病程长等特点。脑干肿瘤多见于5～15岁的儿童，有交叉性瘫痪、共济失调，可有肿瘤对侧的偏身感觉减退，后期出现颅内压增高，可资鉴别。重症肌无力症状呈波动性，受累肌肉运动疲劳后症状加重，休息后好转，无延髓肌萎缩，重复电刺激检查低频衰减可呈阳性，肌电图检查没有急慢性失神经损害的表现。^[12]

颈椎病引起上肢肌肉萎缩，有时也可无感觉障碍，但肌萎缩只限于某个或几个颈神经根所支配的肌肉。肌电图检查可发现上肢相应节段的慢性神经源性损害，但不累及其他脊髓区域（胸段及腰脆段）。颈髓肿瘤有感觉障碍和（或）神经根痛，可逐渐发展成横贯性脊髓损害。脊髓空洞症有节段性感觉分离现象不难鉴别。脑干及颈髓MRI检查对确诊脊髓或延髓空洞症、脑干或颈髓肿瘤以及颈椎病都有很大价值。^[12]

良性青年上肢远端肌萎缩症也称平山病（hirayama病）。目前已明确为一种颈曲性脊髓病，是由于屈颈时颈髓前部硬膜囊和韧带压迫脊髓致脊髓前角细胞缺血而产生症状。好发于青春期男性，主要表现为上肢远端肌肉的无力及萎缩，多在5年内停止进展。多数患者有“寒冷麻痹”，遇冷环境症状加重，热环境中则症状缓解。伸指时可有震颤。不伴感觉损害，无反射增高及锥体束征。通常单侧受累，也可双侧不对称累及。1/3的患者出现对侧上肢轻度损害，严重者累及二头肌、三头肌、三角肌；除受累区外的其他肢体腱反射正常；没有脑神经、自主神经或上运动单位损害的表现。电生理检查双上肢C～T，节段损害为主的慢性失神经改变。颈髓过屈位MRI检查提示下颈段脊髓变扁萎缩,硬膜外间隙增宽及后部硬膜囊前移有助于诊断。治疗主要为物理及职业治疗，部分患者也可行骨科手术治疗。^[12]

是一类免疫介导的脱髓鞘性周围神经病。男性多见，男女比例2.7：1。通常中青年起病，临床表现为不对称起病的进行性的肌无力和萎缩，通常上肢为重，无感觉损害的体征，无上运动神经元损害的证据。脑神经通常不受累，呼吸肌受累罕见。50%的患者可有血清GM1抗体阳性。肌电图检查可见典型的多灶的运动传导阻。病程相对良性，静脉输注丙种球蛋白和环磷酰胺后有良好疗效。这些特点可有助于肌萎缩侧索硬化鉴别。^[12]

如肿瘤、内分泌疾病、铅和汞等重金属中毒、HIV感染、异型球蛋白血症等许多原因可造成类似运动神经元病表现，称为运动神经元综合征，必须详细检查以除外这类疾病。^[12]

目前肌萎缩侧索硬化的治疗仍面临挑战，每年美国FDA的网站上有大量登记的临床药物研究，包括基因治疗等，但尚无特效的药物，综合治疗和护理仍是非常重要的。^[5]

主要是延缓病情的进展而不是缓解或减轻症状，最常用的利鲁唑已经上市近30年，该药的作用机制是稳定电压门控钠通道的非激活状态、抑制突触前谷氨酸释放、激活突触后谷氨酸受体以促进谷氨酸的摄取等。1994年法国最早开展临床研究，首次报道该药能够减缓肌萎缩侧索硬化病情进展，延缓发病到使用呼吸机的时间。目前国内有进口和国产两种。^[5]

依达拉奉注射液是一种自由基清除剂，具有抗氧化应激作用，属于神经保护剂，早期用于治疗急性脑梗死。日本的研究团队，经历了10多年的临床研究，多次修订入排标准，研究结果发现该药在一些特定的肌萎缩侧索硬化人群中疗效显著优于安慰剂组。2015年6月日本批准依达拉奉用于治疗肌萎缩侧索硬化的适应证，同年12月也在韩国获批，2017年美国FDA获批用于治疗肌萎缩侧索硬化。中国2020年批准依达拉奉注射液(必存)用于肌萎缩侧索硬化的治疗。^[5]

苯丁酸钠联合牛磺熊去氧胆酸在临床试验ALSFRS-R评分与对照组比较有统计学意义，亚组分析发现可一定程度的延长生存期。反义寡核苷酸治疗SOD1基因突变肌萎缩侧索硬化的临床研究也显示出了一定的效果。此外，大量的新药和老药新用的研究尽管在动物实验显现疗效，但是临床研究尚未能证实有效。^[5]

基础研究发现高热量的饮食对肌萎缩侧索硬化是保护因素。球部未受累进食正常者，在均衡饮食的同时，注意增加高蛋白和高热量的饮食以保证营养摄入。球部受累的患者，特别要注意营养的补充。如果体重有下降，呛咳明显，为了防治呛咳误吸风险时，应尽早行经皮内镜胃造瘘术，或采用鼻胃管进食，保证营养的摄取和维持体重的稳定，对延长生存期非常重要。^[5]

肌萎缩侧索硬化患者应定期检查肺功能，注意呼吸肌无力的早期表现，例如夜里平卧或活动后憋气等，及时到医院进行呼吸功能的评估，简易的指标是夜间血氧饱和度降低，或FVC<70%。尽早使用双水平正压通气。患者咳嗽无力或排痰费力时应使用吸痰器或人工辅助咳嗽，排除呼吸道分泌物是非常重要。使用BiPAP后血氧饱和度仍低于90%、二氧化碳分压<50mmHg(1mmHg=0.133kPa)而且伴有排痰困难，可以选择有创呼吸机辅助呼吸，但是通常难以脱机。^[5]

主要是根据肌萎缩侧索硬化患者的个体情况进行的对症治疗，如肌张力增高导致的肢体痉挛和疼痛等，根据临床医生的评估进行对症治疗，例如口服巴氯芬、加巴喷丁和妙纳等。如伴有抑郁焦虑可服用抗抑郁和焦虑的药物和心理治疗；失眠患者一般治疗无效可以口服半衰期较短的睡眠药，例如思诺思、佐必克隆等，服用舒乐安定一定注意呼吸功能。流涎或口腔内唾液多，调整头部的位置，不能过低或过高，特别注意避免呛咳；抗胆碱能药物和三环类抗抑郁药物可以减少唾液的分泌，但也要注意副作用。^[5]

随病情发展，逐渐出现四肢萎缩、无力，完全卧床，并出现吞咽困难、呛咳、呼吸困难，最终呼吸衰竭。平均生存期3年，以呼吸肌无力起病者进展最快；以下肢起病者病程相对较长，约10%的患者可达10年以上。^[1]

多数患者进展较快，从诊断到死亡病程仅2~5年，10年生存率不足10%。^[1]

关于肌萎缩侧索硬化症的早期描述可以追溯到1824年。苏格兰神经病学家查尔斯•贝尔(Sir Charles Bell，1774—1842)在一个报告中，提到了脊神经前后根之间的区别——前根有运动功能而后根有感觉功能。^[10]

1853年，法国病理学家让•克鲁维耶尔(Jean Cruveilhier，1791—1874)在观察肌萎缩侧索硬化症的病理切片时，注意到脊髓前根的萎缩，他怀疑发病机理是前角细胞的功能障碍。^[10]

1874年，法国神经学家夏科通过证明上运动神经元病损体征(肌痉挛)与皮质脊髓束之间的联系，和下运动神经元病损体征(肌萎缩)与前角细胞之间的联系，以临床病理学和病理解剖学视角对肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)进行命名。开创性的通过基础研究成果和临床症状解释对疾病进行定义和分类，并导致现代临床神经病学检查的开端。100多年之后，今人仍然通过临床标准定义和诊断肌萎缩侧索硬化症，并通过尸体解剖加以证实。^[10]

1993年第一个遗传性肌萎缩侧索硬化的致病基因被发现，即第21号染色体上的Cu/Zn超氧化物歧化酶1（superoxidedismutase1，SOD1）基因。SOD1基因突变约占家族性肌萎缩侧索硬化（familiarALS，fALS)患者的20%，曾被认为是fALS最常见的致病基因。^[12][22]世界神经病学联盟于1994年在西班牙首次提出该病的EI Escorial诊断标准，1996年美国食品药品管理局批准利鲁唑用于肌萎缩侧索硬化治疗，该药是目前唯一经多项临床研究证实可以在一定程度上延缓病情发展的药物。2000年世界神经病学联盟又发表了EI Escorial诊断标准的修订版。^[23][22]

随着遗传学研究的进展，已定位的肌萎缩侧索硬化致病基因有24个，如TARDBP、FUS、SETX、VAPB、OPTN、C9orf72基因等。其中2008年发现的C9orf72基因的突变在高加索人群中可占fALS的40%，散发患者的5%～20%，被认为是fALS最常见的致病基因。但此突变在亚洲人群中少见，通常不超过fALS的3%，亚洲人群中仍以SOD1突变最为常见。^[12][22]

现阶段，临床对肌萎缩侧索硬化及相关神经变性疾病以干细胞作为切入点的研究取得了诸多成果。通过移植干细胞的方式可保护神经元不继续受到损害，并不是代替死亡细胞来起到治疗作用，而是其所分泌的细胞因子具有保护作用。在干细胞的研究中，以其来源差异性作为研究切入点，现阶段已完成3期临床试验。干细胞主要来源于肌萎缩侧索硬化患者自身，通过骨髓穿刺或自体脂肪上获取，采用特殊的培养方式获得更多干细胞，采取蛛网膜鞘或脊髓鞘内注射的方式将干细胞转移到体内，安全性较高，同时排斥反应较小或无排斥反应。在医学领域关于神经干细胞应用于肌萎缩侧索硬化患者的治疗，还存在诸多待解决的问题，需要进行更深入与全面的研究，所以还未在临床治疗上进行广泛应用。^[24]

肌萎缩侧索硬化基因治疗研究集中在SOD1、C9ORF72、FUS、ATAX2等基因，基因变异导致的毒性功能获得是肌萎缩侧索硬化的主要致病机制。针对变异基因修正主要有基因沉默和基因编辑两种策略：裸注反义寡核苷酸(ASO)诱导RNase H介导变异基因mRNA降解，或通过腺相关病毒(AAV)传递RNA干扰(RNAi)介导变异基因mRNA沉默，以减少毒性蛋白；通过CRISPR/Cas9法编辑变异基因，降低毒性蛋白。另外，通过特异性抗体及代谢调节剂降低毒性蛋白水平，以及神经保护治疗的研究也有较多进展。^[25]

“冰桶挑战(Ice Bucket Challenge)”源于美国的肌萎缩侧索硬化基金会，希望在筹款同时让人们重视这种疾病，从而发起了在体育、娱乐、政治圈的活动，带动全民的参与。^[26]“冰桶挑战”发起人是美国波士顿学院前棒球手皮特·弗雷茨。2014年夏天，弗雷茨在脸书上发起冰桶挑战为渐冻人筹款。他拉上了包括NFL巨星汤姆·布雷迪在内的一些体育圈人脉，让他们把一桶冰水浇在头上，将过程传至社交媒体，最后指名其他人接受挑战。弗雷茨使其演变成了公益活动。包括篮球巨星詹姆斯、比尔·盖茨、好莱坞明星汤姆·克鲁斯、美国前总统小布什等各界名人纷纷效仿，并一同呼吁广大网友为肌萎缩性脊髓侧索硬化症协会捐款。“冰桶挑战”的传播效果十分惊人，这项活动在两个月内就募得1.15亿美元，最终筹到的资金超过2.2亿美元，大部分作为渐冻症研究经费使用。^[27]

2021年7月30日，冰桶挑战活动在北京正式启动。此次活动由渐冻症患者、互联网企业高管蔡磊发起，60余位企业家和媒体人士等关注渐冻症的爱心人士分别通过线上和线下形式共同完成第一批挑战。^[28]

2023年12月26日，2023“香”约冰城助力亚冬·冰桶挑战赛在哈尔滨香格里拉正门举行。28名勇士身着连体泳衣，用冰桶挑战的方式为亚冬助力。^[29]

2024年2月28日，由国家脑库出资于2023年5月开机拍摄的渐冻症纪录片《最后一颗子弹》在优酷、央视频、腾讯新闻等平台上线18分钟版与5分钟版。次日，京东原副总裁、渐冻症抗争者蔡磊在微博发文称，“奉献自己为他人带去希望的战友，他们是英雄，我致敬和哀痛；我会继续竭尽全力，为已经死去和活着的病友们”。^[30][31]

斯蒂芬·霍金

斯蒂芬·威廉·霍金是英国理论物理学家、宇宙学家、科学作家、英国皇家学会院士、美国国家科学院外籍院士及英国皇家学会工艺院院士，曾任职于剑桥大学理论宇宙学中心^[32]1963年，霍金确诊肌萎缩性脊髓侧索硬化症，病情逐渐恶化，最终全身瘫痪，唯一能动的地方只有两只眼睛和三根手指^[33]。霍金的身体状况影响了他的工作能力。这一困境引起了加州一位计算机程序员的注意，他开发了一个可以通过头部或眼睛移动来指示说话的程序。^[34]并于1970年，发现了黑洞力学第二定律。^[35][36][37]霍金是第一个用广义相对论和量子力学的结合来解释宇宙学理论的人。他是量子力学多世界解释的有力支持者。霍金证明了广义相对论的奇性定理和黑洞面积定理，提出了黑洞蒸发现象和无边界的霍金宇宙模型。在统一20世纪物理学的两大基础理论--爱因斯坦创立的相对论和普朗克创立的量子力学方面走出了重要一步。^[38]2018年3月14日凌晨，斯蒂芬·霍金在剑桥去世，享年76岁。^[39]

蔡磊

蔡磊1978年出生于河南商丘，^[40]他是中国人民大学财税研究所兼职研究员。同时也是京东集团副总裁和大象慧云执行副董事长，是中国电子商务领域电子发票的推动者。^[41]2019年9月，蔡磊被确诊为肌萎缩性侧索硬化症，蔡磊开始自学医学知识，查阅与肌萎缩侧索硬化相关的文献，联系顶尖专家，成立专做肌萎缩侧索硬化药物研发的投资公司、建立动物实验基地和肌萎缩侧索硬化患者数据平台、搭建系统加快临床验证、建立公益基金会、推动药物研发、在全国开展患者治疗办法的调研等方式，展开对抗肌萎缩侧索硬化的工作。^[42]

患病后，蔡磊先后开展200多场融资路演，筹钱进行针对肌萎缩侧索硬化的药物管线研究。^[42]截至到2022年4月9日，蔡磊已推进10余条药物研发的管线，蔡磊仍坚信可以攻克肌萎缩侧索硬化。^[42]2023年11月14日，蔡磊收到并试用可穿戴智能人工喉，其也是全球首个试用可穿戴智能人工喉的肌萎缩侧索硬化患者。^[43]

皮特·弗雷茨

皮特·弗雷茨是“冰桶挑战”发起人、美国波士顿学院前棒球手。2012年，皮特·弗雷茨被诊断患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症。但得病后的弗雷茨并不悲观。2014年夏天，弗雷茨在脸书上发起冰桶挑战为渐冻人筹款。他拉上了包括NFL巨星汤姆·布雷迪在内的一些体育圈人脉，让他们把一桶冰水浇在头上，将过程传至社交媒体，最后指名其他人接受挑战。弗雷茨使其演变成了公益活动，总计为肌萎缩性脊髓侧索硬化症协会募集2.2亿美元善款。2019年，皮特·弗雷茨因肌萎缩侧索硬化去世，享年34岁。^[27]

彼得·斯科特-摩根

彼得·斯科特-摩根是一名机器人科学家，2017年他被确诊为肌萎缩侧索硬化。由于病情来势凶猛，医生“判决”他只剩下两年的生命。但作为一个机器人科学家，彼得相信科技的力量能够将这一绝症转换为慢性疾病。他提出并在自己身上试验了三重造口术、接受全喉切除手术、打造一个虚拟版本的自己。2018年，彼得找到语音技术研发专家Matthew Aylett博士和他任职的CereProc公司，想要开发一套语音合成系统。此外由于彼得面部的肌肉也会渐渐萎缩，使他失去面部表情，他便提前联系了人工智能公司Embody Digital，以在面部动作捕捉后制作自己的3D虚拟化身。2019年，做完全喉切除手术后，彼得在推特上向世界宣布，“彼得2.0已上线！我将不断进化，作为人类的我已经死去，未来我将以‘赛博格’的身份继续活下去。”所谓赛博格，又称生化人或半机械人，是控制论有机体（Cybernetic Organism）的简称，是拥有有机体（Organic）与生物机电一体化（Biomechatronic）的生物，又称人机融合。2022年6月15日，彼得的家属宣布了他的死亡。^[44]