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脑胶质瘤（gliomatosis cerebri，GC）是一种少见的原发脑恶性肿瘤。2007年版WHO（世界卫生组织）神经系统肿瘤分类中将GC归类于神经上皮组织肿瘤中的星形细胞肿瘤，其生物学行为相当于WHO分级的Ⅲ级[注1]。[2]脑胶质瘤最早由Nevin（内文）在1938年描述。[1]其发病率约为浸润性星形细胞瘤的1%。[2]中国脑胶质瘤年发病率为5~8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。[3]
脑胶质瘤发病机制尚不明了，可确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。[3]该病病程短者数周，长者少数可达10~20年；在临床上无特异性，首发症状以头痛和癫痫为常见；以后颅高压症状与多部位的局灶症状常进行性发展，出现偏瘫、共济失调、偏身感觉障碍等。脑胶质瘤的诊断标准为弥漫浸润性的星形细胞瘤，累及2个以上的脑叶，主要累及脑白质，常侵犯双侧大脑半球可累及脑干、小脑甚至延伸至脊髓。[2]该病确诊需要通过肿瘤切除手术或活检手术获取标本，进行组织病理学和分子病理学整合诊断，确定病理分级和分子亚型。[3]
脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗、电场治疗、康复及姑息性治疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤（GBM）术后放疗联合替莫唑胺同步并辅助替莫唑胺化疗，已成为成人新诊断GBM的标准治疗方案。[3]该病预后差，平均生存期不超过1年。[2]
根据影像学和组织病理学特征分类
根据脑胶质瘤的影像学和组织病理学特征，可将脑胶质瘤分为两种类型：[2]
Ⅰ型（经典型）：肿瘤细胞呈弥漫浸润性分布，累及脑组织肿胀体积增大，但未见局灶性肿块形成，此类型多包含低级别胶质瘤成分。[2]
Ⅱ型（肿块型）：患者初诊时在2个以上脑叶受侵的弥漫性病变中有局灶性肿块形成，增强MRI上有强化，此类型多包含高级别胶质瘤成分，肿瘤恶性度高，一般认为由Ⅰ型演变发展而来。[2]
临床上依据脑胶质瘤的两个不同类型的病理和影像特征，预判患者的预后，选择不同的治疗策略，为患者制订个体化的治疗方案。[2]
WHO分类
2021年发布的第5版《WHO中枢神经系统肿瘤分类标准》根据分子特征、组织学特征和组织遗传学的相似性将脑胶质瘤分为：成人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性低级别胶质瘤、儿童型弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤、室管膜肿瘤。[7]该分类标准将脑胶质瘤分为1~4级，1、2级为低级别脑胶质瘤（low-grade glioma，LGG），3、4级为高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG）。[3]
| 胶质瘤分类[7] | CNS WHO 级别 |
|---|---|
| 成人型弥漫性胶质瘤 | |
| 星形细胞瘤，IDH突变型 | 2~4级 |
| 少突胶质细胞瘤，IDH突变和Ip/19q联合缺失型 | 2~3 级 |
| 胶质母细胞瘤，IDH野生型 | 4级 |
| 儿童型弥漫性低级别胶质瘤 | |
| 弥漫性星形细胞瘤，MYB或MYBL1变异型 | 1级 |
| 血管中心型胶质瘤 | 1级 |
| 青年人多形性低级别神经上皮肿瘤 | 1级 |
| 弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型 | 未定级 |
| 儿童型弥漫性高级别胶质瘤 | |
| 弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异型 | 4级 |
| 弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变型 | 4级 |
| 弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生和IDH 野生型 | 4级 |
| 婴儿型半球胶质瘤 | 未定级 |
| 局限性星形细胞胶质瘤 | |
| 毛细胞型星形细胞瘤 | 1级 |
| 具有毛样特征的高级别星形细胞瘤 | 建议3级 |
| 多形性黄色星形细胞瘤 | 2~3级 |
| 室管膜下巨细胞星形细胞瘤 | 1级 |
| 脊索样胶质瘤 | 2级 |
| 星形母细胞瘤，MN1变异型 | 未定级 |
| 室管膜肿瘤 | |
| 幕上室管膜瘤 | 2~3级 |
| 幕上室管膜瘤，ZFTA融合阳性型 | 2~3级 |
| 幕上室管膜瘤，YAP1融合阳性型 | 2~3级 |
| 后颅窝室管膜瘤 | 2~3级 |
| 后颅窝室管膜瘤，PFA组 | 2~3级 |
| 后颅窝室管膜瘤，PFB组 | 2~3级 |
| 脊髓室管膜瘤 | 2~3级 |
| 脊髓室管膜瘤，MYCN扩增型 | 2~3级 |
| 黏液乳头型室管膜瘤 | 2级 |
| 室管膜下瘤 | 1级 |
病因
流行病学
脑胶质瘤是一种少见的原发脑恶性肿瘤，发病率约为浸润性星形细胞瘤的1%。据中国华山医院统计，该病占同期神经上皮组织来源肿瘤的0.66%。[2]中国脑胶质瘤年发病率为5~8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。[3]脑胶质瘤可见于所有年龄段，但好发于青年与中年[2]，高峰年龄是40~50岁[1]，男女发病率基本相同。[2]
病理学
脑胶质瘤的病理学诊断标准为广泛播散于中枢神经系统内的胶质瘤，与周围正常脑组织边界不清，但肿瘤间保存有相对正常的组织结构。镜下病变组织与一般弥漫性生长的胶质瘤一样，但瘤细胞可有多种类型，以间变性星形细胞为主。以少突胶质瘤细胞为主的病变少见。肿瘤细胞常围绕血管与神经元及聚集于软脑膜下生长，核分裂象常见。[2]
临床表现
脑胶质瘤病程短者数周，长者少数可达10~20年。在临床上无特异性，首发症状以头痛和癫痫为常见。此外，行为异常、人格改变等可以是该病的早期表现。以后颅高压症状与多部位的局灶症状常进行性发展，出现偏瘫、共济失调、偏身感觉障碍、言语障碍、复视、视物模糊等。[2]
影像学
影像学表现
在CT影像上，病变为多发的低密度或等密度占位影，瘤周水肿明显，增强后几乎均不强化。在MRI（磁共振成像）上病变呈脑内弥漫性或多发性异常信号，累及2个脑叶或以上，受累处灰白质界限模糊增厚。T1W图像中呈低信号、等信号。T2W图像中为弥漫性的高信号，具有诊断价值。常见T2W图像中软脑膜下高信号、胼胝体受累及脑肿胀。MRI多数无强化，有强化区域提示病理Ⅲ级或以上。[2]
影像学分级
常规MRI检查：除部分WHO 2级脑胶质瘤（如多形性黄色星形细胞瘤、第三脑室脊索样脑胶质瘤和室管膜瘤等）外，高级别脑胶质瘤MRI常有强化伴卒中、坏死及囊变。MRI有无强化及强化程度受到诸多因素影响，如使用激素、注射对比剂的量、机器型号及扫描技术等。[3]多模态MRI检查：包括DWI（磁共振弥散加权成像）、PWI（磁共振灌注加权成像）及MRS（磁共振波谱成像）等。DWI高信号区域提示细胞密度大，代表高级别病变区；PWI高灌注区域提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS中Cho和Cho/NAA比值升高，与肿瘤级别正相关。[3]PET（正电子发射体层成像）：脑胶质瘤代谢成像的肿瘤-本底对比度偏低，而氨基酸肿瘤显像具有较好的组织对比度，因此建议采用氨基酸PET脑显像评价脑胶质瘤级别。11C-MET PET评估准确度高于MRI，高级别脑胶质瘤的11C-MET代谢活性通常高于低级别脑胶质瘤，但高/低级别脑胶质瘤间仍存在一定的重叠。必要时建议使用18F-FDG PET动态成像分析以提高对脑胶质瘤的影像学分级。[3]
组织病理学
成人型弥漫性胶质瘤和儿童型弥漫性胶质瘤
成人型弥漫性胶质瘤重要的诊断标志物是异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变。儿童型弥漫性低级别胶质瘤（LGG）以MYB/MYBL1变异和MAPK信号通路变异为主要分子特征；儿童型弥漫性高级别胶质瘤（HGG）则以组蛋白H3变异为主要分子特征。[3]
局限性星形细胞胶质瘤
此类肿瘤大部分具有典型的组织学特点，如星形母细胞性假菊形团、毛细胞型星形细胞瘤中的双相结构和毛样细胞等，同时还具备一些特征型的分子变异，如KIAA1549-BRAF融合、BRAF V600E突变、TSC1/TSC2突变、PRKCA D463H突变等。[3]
室管膜肿瘤的分子特征与其解剖位置、年龄等因素密切相关。幕上室管膜瘤以融合基因为主要特征。后颅窝室管膜瘤表现为特征性的DNA甲基化谱改变。脊髓室管膜瘤中有一类以MYCN基因扩增为特征，具有很强的侵袭性和转移能力。[3]
诊断
脑胶质瘤的诊断是在影像学表现符合的基础上，进行病理活检。[1]确诊需要进行组织病理学和分子病理学整合诊断，确定病理分级和分子亚型。分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。[3]但由于立体定向活检靶区可能落在低级别区域，而且活检提供的组织标本量有限，给病理诊断带来困难。MRS和PET-CT（正电子发射计算机断层显像）辅助下的靶区选择，有助于提高正确诊断率。[1]
脑内转移性病变
脑内转移性病变以多发病变较为常见，多位于脑皮层下，大小不等、水肿程度不一、表现多样，多数为环状或结节样强化影。脑内转移性病变的18F-FDG代谢活性可低于、接近或高于脑灰质；氨基酸代谢活性一般高于脑灰质。单发转移癌需要与高级别脑胶质瘤鉴别，影像学上可以根据病变大小、病变累及部位、增强表现，结合病史、年龄及相关其他辅助检查结果综合鉴别。[3]
脑内感染性病变
脑内感染性病变，特别是脑脓肿，需与高级别脑胶质瘤鉴别。两者均有水肿及占位征象，强化呈环形。脑脓肿的壁常较光滑，无壁结节，而高级别脑胶质瘤多呈“菜花”样强化，囊内信号混杂，可伴肿瘤卒中。绝大部分高级别脑胶质瘤的氨基酸代谢活性明显高于正常脑组织，而脑脓肿一般呈低代谢。[3]
脑内脱髓鞘样病变
与脑胶质瘤易发生混淆的是肿瘤样脱髓鞘病变，增强扫描可见结节样强化影，诊断性治疗后复查，病变缩小明显，易复发，实验室检查有助于鉴别诊断。[3]
淋巴瘤
对于免疫功能正常的患者，淋巴瘤的MRI信号多较均匀，瘤内出血及坏死少见，增强呈明显均匀强化。18F-FDG代谢活性一般较高级别脑胶质瘤高且代谢分布较均匀。[3]
其他神经上皮来源肿瘤
包括中枢神经细胞瘤等。可以根据肿瘤发生部位、MRI增强表现进行初步鉴别诊断。[3]
脑胶质瘤复发、假性进展及放射性坏死的鉴别
项目[3]肿瘤复发假性进展放射性坏死发生时间任何时间多见于放/化疗后3个月内，少数患者可见于10个月内治疗后数月至数年临床症状恶化不变或恶化不变或恶化MRI增强扫描多发病变和胼胝体受侵袭，通常是复发大片长T1、长T2信号，内有不规则的强化，占位效应明显MRI增强扫描可见强化，晚期表现为高信号PWI通常高灌注通常低灌注通常低灌注MRSCho/NAA比值、Cho/Cr比值较高Cho/NAA比值、Cho/Cr比值较低Cho/NAA比值、Cho/Cr比值较低DWI弥散受限比肿瘤信号低比肿瘤信号低18F-FDG PET通常高代谢高代谢或低代谢低代谢氨基酸PET高代谢低代谢低代谢好发因素-放射治疗+替莫唑胺放射治疗与放疗关系可在放射治疗野范围外多在放射治疗野范围内多在放射治疗野范围内发生率几乎全部总体为20%~30%，在同步放化疗中常见，特别是MGMT启动子区甲基化者发生率更高与剂量有关，大约在2%~18%注：18F-FDG PET为18F-脱氧葡萄糖正电子发射体层成像，Cho为胆碱，NAA为N-乙酰天冬氨酸，Cr为肌酸；“-”表示无相关内容
治疗
脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。手术治疗原则是最大范围安全切除肿瘤，而常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测和术中MRI实时影像等新技术有助于实现最大范围安全切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤（GBM）术后放疗联合替莫唑胺同步并辅助替莫唑胺化疗，已成为成人新诊断GBM的标准治疗方案。[3]
脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作（MDT），遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能延长患者的无进展生存时间和总生存时间，提高生存质量。为使患者获得最优化的综合治疗，医师需要对患者进行密切随访和全程管理，定期影像学复查，兼顾考虑患者的日常生活、社会和家庭活动、营养支持、疼痛控制、康复治疗和心理调控等诸多问题。[3]
手术治疗
脑胶质瘤手术治疗的基本目的包括：解除占位征象和缓解颅内高压症状；解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状，如继发性癫痫等；获得病理组织和分子病理，明确诊断；降低肿瘤负荷，为后续综合治疗提供条件。脑胶质瘤手术治疗方式主要可分为肿瘤切除术和病理活检术。[3]
肿瘤切除术适应证和禁忌证
①适应证：CT或MRI提示颅内占位；存在明显的颅内高压及脑疝征象；存在由于肿瘤占位而引起的神经功能障碍；有明确癫痫发作史；患者自愿接受手术。[3]
②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差不能耐受手术；其他不适合接受神经外科开颅手术的禁忌证。[3]
病理活检术适应证和禁忌证
①适应证：肿瘤位于优势半球，广泛浸润性生长或侵及双侧半球；肿瘤位于功能区皮质、白质深部或脑干部位，且无法满意切除；需要鉴别病变性质。[3]
②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差不能耐受手术；其他不适合接受神经外科手术的禁忌证。[3]
病理活检手术方式
活检可分为立体定向或神经导航下活检和开颅手术活检两类。立体定向或神经导航下活检适用于位置更加深在的病变；而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病变。开颅活检比立体定向活检可以获得更多的肿瘤组织，有利于结果的判定。活检的诊断准确率高于影像学诊断，但是受肿瘤的异质性和靶区选择等因素影响仍存在误诊率。[3]
围手术期处理
①术前处理：若术前出现明显的颅内高压症状，应及时给予脱水药物缓解颅内高压；若存在明显脑积水，可考虑先行脑室-腹腔分流术或脑室穿刺外引流术。[3]
②术后处理：需根据颅内压情况选择是否使用脱水药物进行降颅压治疗，并适当使用激素稳定患者神经功能状态；若术后出现发热，需及时进行腰椎穿刺采集脑脊液进行实验室检查，积极防治颅内感染；术后应常规监测电解质，积极纠正电解质紊乱；对小脑幕上胶质瘤患者，术后应常规应用抗癫痫药物预防癫痫发作。[3]
新型手术辅助技术的运用
新型手术辅助技术的应用有助于手术切除程度和肿瘤边界的判定及术中神经功能保护。[3]
脑胶质瘤手术切除程度的判定
强烈推荐脑胶质瘤术后24~72小时内复查MRI，高级别脑胶质瘤以MRI增强、低级别脑胶质瘤以T2-FLAIR的容积定量分析为标准，并以此影像作为判断后续治疗疗效或肿瘤进展的基线。以此将切除程度按切除肿瘤体积分为4个等级即全切除、次全切除、部分切除、活检。[3]
放射治疗
放射治疗通常是在明确肿瘤病理后，采用6~10mV直线加速器，常规分次，择机进行，立体定向放射治疗不适用于脑胶质瘤的初始治疗。[3]
药物治疗
化疗是通过使用化学药物杀灭肿瘤细胞的治疗方法，化疗可以延长脑胶质瘤患者的无进展生存时间及总生存时间。高级别胶质瘤生长及复发迅速，进行积极有效的个体化化疗更有价值。[3]由于发病率较低，缺乏来自大宗病例数的验证辅助化疗在脑胶质瘤中治疗价值的前瞻性随机对照研究结果。但多个文献报道PCV[2]（甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱）[3]方案和替莫唑胺方案对脑胶质瘤治疗有效。手术或活检证实有高级别胶质瘤成分的脑胶质瘤推荐参考高级别胶质瘤的治疗，建议TMZ（替莫唑胺）同步放化疗加辅助化疗。[2]
电场治疗
肿瘤电场治疗的原理是通过中频低场强的交变电场持续影响肿瘤细胞内极性分子的排列，从而干扰肿瘤细胞有丝分裂，发挥抗肿瘤作用。用于脑胶质瘤治疗的电场治疗系统是一种无创便携式设备，通过贴敷于头皮的电场贴片发挥作用，研究显示电场治疗安全且有效，推荐用于新诊断GBM和复发高级别脑胶质瘤的治疗。2020年5月，中国国家药品监督管理局通过了电场治疗的上市申请，并批准将其与TMZ（替莫唑胺）联合用于新诊断GBM患者的治疗,，以及作为单一疗法用于复发GBM患者的治疗。[3]
康复及姑息性治疗
脑胶质瘤患者术后大多存在不同程度的生理功能和社会心理方面的障碍，这些障碍限制了患者的日常活动和社会参与度，降低了患者的生活质量。合理适度的康复治疗能够有效降低脑胶质瘤相关致残率，是脑胶质瘤临床管理中不可或缺的重要环节。此外，脑胶质瘤患者在整个疾病发展过程中需要全面的姑息性治疗，适当的姑息性治疗可以有效减轻脑胶质瘤患者的症状负担，并改善患者（特别是终末期患者）及看护人员的生活质量。[3]
预后
脑胶质瘤预后差，平均生存期不超过1年。[2]
历史
脑胶质瘤最早由Nevin（内文）在1938年描述。[1]
1951年至1961年，美国Brookhaven（布鲁克海文）国家实验室的Sweet（斯威特）进行了首次临床BNCT（硼中子捕获治疗），使用的化合物是富含10B的硼酸衍生物，用以治疗脑胶质瘤。[8]
2007年WHO中枢神经系统肿瘤组织病理分类中，将脑胶质瘤归于神经上皮组织肿瘤中的星形细胞肿瘤。[1]
研究进展
《脑胶质瘤MRI影像组学应用进展》研究显示：基于MRI影像组学在反映脑胶质瘤的异质性以及预测其组织学和分子亚型具有重要价值，可能成为立体定向脑组织活检术的一种无创替代手段，对指导临床诊断、选择治疗方案及判断预后有较大帮助。特别是其中的定量方法，如使用图像纹理和强度特征等，被广泛称为影像组学，在脑胶质瘤的预后标记物的创建中发挥了重要作用。[9]
超过40%的胶质母细胞瘤患者对常规放疗化疗无反应，并在6~9个月内疾病出现进展。影像组学通过无创、非侵入性手段获取生物标志物，预测胶质瘤分子亚型，不仅可以提供更多的预后信息，还可以帮助多基因突变和潜在高级别肿瘤类型的患者选择靶向化疗，改进术前和术后治疗计划。Beig（拜格）等研究显示，影像组学模型可以在治疗前的MR（磁共振）图像评估胶质母细胞瘤的缺氧程度，预测患者的化疗效果和生存期。[9]
参考资料 9
- 参考 1
- 参考 2
- 参考 3
- gliomatosis cerebri — ICD10
- gliomatosis cerebri — ICD11
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
注释
- WHO分级Ⅲ级的组织学分级标准为：细胞密度增高，核异型明显，增生活跃，核分裂易见，无血管内皮增生和坏死，Ki-67 5%~10%；侵袭性更强无法全切；术后复发间隔期比Ⅱ级更短，复发后更易升级，病人常死于所患肿瘤，肿瘤为恶性。[6]