磺胺嘧啶

磺胺嘧mì啶dìng（Sulfadiazine）为磺胺类抗菌药，在结构上类似对氨基苯甲酸（PABA），可与PABA竞争细菌体内的二氢叶酸合成酶，妨碍了二氢叶酸的合成并减少四氢叶酸的产生量，最终影响核酸合成，抑制细菌的生长繁殖。^[3]由于许多临床常见病原菌对该类药物呈现耐药，故仅用于敏感细菌及其他敏感病原微生物所致感染。^[3]该药除可用于脑膜炎奈瑟菌脑膜炎的预防外，也可用于脑膜炎奈瑟菌敏感菌株所致脑膜炎患者的治疗。由于该药在尿中溶解度低出现结晶尿机会增多，故不推荐用于尿路感染的治疗。^[3]志贺菌感染、立克次体病等疾病不宜选用磺胺类药作为治疗或预防用药。^[3]

该药过敏反应较为常见，可表现为药物疹、荨麻疹，严重者可发生渗出性多形性红斑、中毒性表皮剥脱性坏死、剥脱性皮炎和大疱性表皮松解萎缩坏死性皮炎等；也可表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛，发热等血清病样反应。^[3]对该药或磺胺类药中任何一种药物有过敏史者禁用。^[3]

磺胺嘧啶可通过口服、缓慢静脉注射或静脉滴注、经皮给药、眼部给药等方式进行给药，常见的剂型有片剂、注射剂、凝胶剂、软膏剂、颗粒剂、散剂等。^[4]该药为医保乙类。^[4]

磺胺类药属广谱抗菌药，由于许多临床常见病原菌对该类药物呈现耐药，故仅用于敏感细菌及其他敏感病原微生物所致感染。^[3]

下列疾病不宜选用磺胺类药作为治疗或预防用药：（1）A组溶血性链球菌所致扁桃体炎或咽炎，因该类药不能消除链球菌，亦不能防止其引发风湿热的可能；（2）志贺菌感染；（3）立克次体病；（4）结核病；（5）放线菌病；（6）支原体感染；（7）真菌感染；（8）病毒感染。^[3]

磺胺嘧啶除可用于脑膜炎奈瑟菌脑膜炎的预防外，也可用于脑膜炎奈瑟菌敏感菌株所致脑膜炎患者的治疗。由于该药在尿中溶解度低出现结晶尿机会增多，故不推荐用于尿路感染的治疗。^[3]

口服：（1）成人常用量，治疗一般感染，首剂2 g，以后每日2 g，分2次服用；治疗流行性脑脊髓膜炎，首剂2 g，以后每次1 g，每日4次口服。（2）儿童常用量，治疗2个月以上婴儿及儿童的一般感染，首剂按体重50~60 mg/kg（总量不超过2 g），以后每日按体重50~60 mg/kg，分2次服用。2个月以下婴儿避免应用该药。^[3]缓慢静脉注射或静脉滴注：用于治疗严重感染如流行性脑脊髓膜炎。（1）成人常用量，首剂按体重50 mg/kg，继以每日按体重100 mg/kg，分3~4次静脉滴注或缓慢静脉注射；（2）治疗2个月以上儿童流行性脑脊髓膜炎，首剂50 mg/kg（最大剂量不超过2 g），继以每日100 mg/kg，分4次静脉滴注或缓慢静脉注射。^[3]凝胶制剂：外用：（1）涂布于清洁皮肤创面：一日1次，厚度约0.15~0.35mm，表皮完整的区域约10分钟后成膜，无表皮创面约30~120分钟后成膜。（2）包扎疗法：将药物均匀涂布于纱布敷料上再敷于创面，每1~2天换药1次。^[6]软膏制剂：涂于洗净的患处。每日1 ~2次。大面积感染应在医生指导下使用。^[7]眼膏制剂：涂于眼睑内，一日2次。^[7]

复方磺胺嘧啶锌凝胶：（1）10 g：磺胺嘧啶银0.1 g，磺胺嘧啶锌0.2 g；（2）250 g：磺胺嘧啶银2.5 g，磺胺嘧啶锌：5.0 g。^[4]磺胺嘧啶软膏：（1）10 g：0.1 g；（2）20 g：0.2 g；（3）40 g：0.4 g；（4）50 g：0.5 g；（5）500 g：5 g。^[4]磺胺嘧啶眼膏：5%。^[4]复方磺胺嘧啶片：（1）磺胺嘧啶0.4 g，甲氧苄啶50 mg；（2）磺胺嘧啶0.1 g，甲氧苄biàn啶20 mg。^[4]磺胺嘧啶片：（1）0.2 g；（2）0.25 g；（3）0.5 g。^[4]复方磺胺嘧啶颗粒：磺胺嘧啶0.4 g，甲氧苄啶50 mg。^[4]小儿复方磺胺嘧啶颗粒：磺胺嘧啶0.8 g，甲氧苄啶0.1 g。^[4]复方磺胺嘧啶散：0.36 g。^[4]小儿复方磺胺嘧啶散：磺胺甲噁唑0.1 g，甲氧苄啶20 mg。^[4]

磺胺嘧啶钠注射液：（1）2 ml∶0.4 g；（2）5 ml：1 g。^[4]磺胺嘧啶混悬液：10%(g/ml)。^[4]

磺胺类药属广谱抗菌药，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有抗菌作用，但目前细菌对该类药物普遍耐药，尤其是葡萄球菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、肠杆菌科细菌中耐药菌株均增多。磺胺类药在体外对下列微生物亦具有活性：沙眼衣原体、星形诺卡菌、恶性疟原虫和鼠弓形虫。^[3]

对磺胺类药敏感的细菌不能利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸（PABA）和二氢蝶啶，在细菌二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用合成四氢叶酸，活化型四氢叶酸在嘌呤、胸腺嘧啶核苷gān的合成中发挥重要的传递一碳基团作用。磺胺类药为广谱抑菌药，在结构上类似对氨基苯甲酸（PABA），可与PABA竞争细菌体内的二氢叶酸合成酶，妨碍了二氢叶酸的合成并减少四氢叶酸的产生量，最终影响核酸合成，抑制细菌的生长繁殖。^[3]

磺胺类药的作用可被PABA及其衍生物（普鲁卡因、丁卡因）所拮抗，此外脓液以及组织分解产物也可提供细菌生长的必需物质，可对磺胺类药起拮抗作用。^[3]

口服易吸收，约可吸收给药量的70%以上，但吸收较缓慢，tmax为3~6小时，单次口服2g后Cmax为30~60 mg/L。血浆蛋白结合率为38%~48%。在体内分布与磺胺异恶唑相仿，可透过血-脑屏障，脑膜无炎症时，脑脊液中药物浓度为血药浓度的50%；脑膜有炎症时，脑脊液中药物浓度可达血药浓度的50%~80%。给药后48~72小时内以原形药物自尿中排出给药量的60%~85%。药物在尿中溶解度低，易发生结晶尿。t1/2β在肾功能正常者约为10小时，肾功能衰竭者可达34小时。腹膜透析不能排出该药，血液透析仅可中等程度清除该药。^[3]

过敏反应：较为常见，可表现为药物疹、荨麻疹，严重者可发生渗出性多形性红斑、中毒性表皮剥脱性坏死、剥脱性皮炎和大疱性表皮松解萎缩坏死性皮炎等；也可表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛，发热等血清病样反应。^[3]粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血：患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。因此在全身应用磺胺类药时应定期检查周围血象，发现异常及时停药。^[3]溶血性贫血及血红蛋白尿：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者应用磺胺类药后易发生，在新生儿和儿童中较成人为多见。^[3]高胆红素血症和新生儿胆红素脑病：由于磺胺类药与胆红素竞争血浆蛋白结合部位，可致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善，较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸，偶可发生胆红素脑病。^[3]肝脏损害：可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。故有肝功能损害患者宜避免全身应用磺胺类药。^[3]肾脏损害：可发生结晶尿、血尿和管型尿。如应用该药疗程长、剂量较大时宜同服碳酸氢钠并多饮水，以防止此种不良反应。疗程中至少每周检查尿常规2~3次，发现结晶尿或血尿时给予碳酸氢钠及饮用大量水，直至结晶尿和血尿消失。失水、休克和老年患者应用该药易致肾损害，应慎用或避免应用该药。肾功能减退患者不宜应用该药。偶有患者发生间质性肾炎或肾小管坏死的严重不良反应。^[3]恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等，一般症状轻微，不影响继续用药。偶有患者发生艰难梭菌肠炎，需及时停药。^[3]甲状腺肿大及功能减退偶有发生。^[3]中枢神经系统毒性反应：偶可发生，表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或忧郁感。一旦出现均需立即停药。^[3]

磺胺类药所致严重不良反应虽少见，但可能致命，如渗出性多形性红斑、剥脱性皮炎、大疱性表皮松解性药物疹、暴发性肝坏死、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等。疗程中应严密观察，当皮疹或其他严重不良反应早期征兆出现时即应立即停药。艾滋病患者出现上述不良反应较非艾滋病患者为多见。^[3]

剂量：磺胺血药浓度不应>200 μg/ml，否则不良反应发生率增加。^[8]

尿液碱化药：该药在碱性尿中的溶解度增加，排泄增多。^[8]氨苯甲酸：相互拮抗。^[8]青霉素类药：青霉素类药杀菌作用被干扰，避免同用。^[8]环孢素：环孢素药效降低。^[8]雌激素类避孕药：长时间同用可降低避孕药药效，增加经期外出血的危险。^[8]磺吡酮：该药血药浓度升高，作用时间延长，毒性增强。^[8]甲氧嘧啶：提高抗菌活性。^[8]口服抗凝药（如华法林）口服、降血糖药（如甲苯磺丁脲niào）、甲氨蝶呤、苯妥英钠（或磷苯妥英）和硫喷妥钠、保泰松：上述药作用时间延长或毒性增加。^[8]光敏感药（如卟吩姆钠）：光敏感作用相加。^[8]骨髓抑制药、溶栓药、肝毒性药：上述药不良反应增强或发生率提高。^[8]乌洛托品：发生结晶尿的危险性增加。^[8]维生素C等酸性药：析出结晶。^[8]

儿童用药：禁用于新生儿以及2个月以下婴儿。^[3]老人用药：避免用，确有指征需权衡利弊。^[8]孕妇用药：避免用。美国FDA妊娠安全性分级为：B级（妊娠早、中期）和D级（妊娠晚期）。^[8][9]

哺乳妇女用药：磺胺类药可自乳汁中分泌，乳汁中浓度约可达母体血药浓度的50%~100%，药物可能对乳儿产生影响。磺胺类药在葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症新生儿中应用有导致溶血性贫血发生的可能。鉴于上述原因，哺乳期妇女不宜应用该药，必须应用时宜停止授乳。^[3]

对该药或磺胺类药中任何一种药物有过敏史者禁用。^[3]

老年患者、AIDS（获得性免疫缺陷综合征）患者应用磺胺类药发生严重不良反应的风险增加。如严重皮疹、骨髓抑制和血小板减少症等。^[3]下列情况应慎用该药：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、血卟啉症、肾功能损害患者。^[3]应用磺胺类药期间应多饮水，保持高尿量，以防止结晶尿的发生，必要时亦可服碱性药物。^[3]该类药物可引起肝脏损害，导致黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。故用药期间应定期随访肝功能，有肝功能损害患者宜避免全身应用磺胺类药。^[3]治疗中需注意检查：（1）周围血象，对接受较长疗程的患者尤为重要；（2）应定期进行尿常规检查（每2~3日1次）；（3）肝、肾功能检查。^[3]交叉过敏反应：对一种磺胺类药过敏的患者，对其他磺胺类药也可能过敏。^[3]对呋fū塞米、砜fēng类、噻嗪类利尿药、磺酰脲类、碳酸酐酶抑制药过敏的患者，对磺胺类药亦可过敏。^[3]

2011年9月19日至21日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告中发布了对别嘌醇、卡马西平、拉莫三嗪qín、苯巴比妥、苯妥英钠、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、奈韦拉平、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺甲基异恶唑及柳氮磺胺吡啶的产品信息中关于罕见的、威胁生命的Stevens-Johnson综合征（史-约综合征）和中毒性表皮坏死松解症风险警告的关键组成部分的建议，以利于早期发现这些不良反应，及时停药，改善结局。^[10]

1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。^[11]

同年，德国生物化学家格哈特·杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。^[11]

巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。早在1908年就有人合成过这种化合物，但没有被人们发现。磺胺的名字很快在医疗界广泛传播开来。^[11]

1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”。1939年，格哈特·杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。^[11]

自20世纪初发现磺胺类化合物，已有10多种磺胺类药品开发上市。^[12]据国外报道，21世纪初，全球磺胺类药物总产量有1万多吨。世界上三大畅销磺胺类药物为磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑和甲氧苄胺嘧啶等。^[13]据有关部门统计，中国磺胺类药物总产量2万多吨，占世界磺胺类药物总产量的7成左右，出口数量位居世界第一。^[12]

IUPAC Name4-amino-N-pyrimidin-2-ylbenzenesulfonamide^[1]中文名称N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺^[14]分子式C10H10N4O2S^[1]分子量250.28^[1]性状白色、黄白色或粉白色结晶性粉末或结晶块^[15]溶解性不溶于水，极微溶于乙醇，微溶于乙酮tóng，可溶于碱性的氢氧化物溶液或稀释的矿物油酸溶液中^[15]熔点255.5℃^[1]分配系数LogP-0.09^[1]解离常数pKa6.36^[1]

1977年4月26日，磺胺嘧啶获得专利，专利持有者为埃伯特·迈克尔（EBERT MICHAEL）。^[16]2011年7月21日，阿罗拉·维诺德·库马尔（ARORA VINOD KUMAR）等人发明了一种磺胺嘧啶的组合物，与2012年2月9日获得专利，到期日（估算）为2031年7月21日。^[17]