氢原子百科 齐多夫定（Zidovudine）为胸腺嘧啶核苷的合成类似物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和儿童。[4]该药的不良反应有：1.心肌病；2.恶心呕吐、口腔粘膜色素沉着、腹痛、吞咽困难、食欲缺乏、腹泻、便秘、胃肠胀气等；3.贫血（可能需要输血）、中性粒细胞缺乏症、白细胞减少、再生障碍性贫血等。[4]当接受大剂量治疗（一日1200~1500mg）和晚期艾滋病患者（特别是治疗前骨髓功能储备差者），尤其是当患者CD4+T淋巴细胞计数小于100个/mm3时，可出现上述的不良反应。[4]
美国食品与药品管理局（FDA）在1987年初批准宝来威康公司把齐多夫定推向市场，商品名Retrovir。[5]东北制药公司首次仿制成功了齐多夫定，此举结束了中国抗艾滋病药品完全依赖进口的历史。[6]
据中国国家药监局发布的多项药物警戒快讯，齐多夫定可使患者心脏病发作、心肌梗死的风险增高。[7]
齐多夫定为白色至浅黄色结晶性粉末。[1]制剂有齐多夫定片、胶囊、口服液和注射液，可通过口服或者静脉给药。[4]齐多夫定已纳入国家医保，齐多夫定片、齐多夫定胶囊纳入医保甲类，齐多夫定注射液纳入医保乙类。[3]
适应症
成人
本品与其他抗逆转录病毒药物合用的推荐剂量：一日500mg或600mg，分2~3次给药。[4]
预防母-婴传播
妊娠妇女（孕周＞14周）一日500mg，分次口服（一次100mg，一日5次)，直至分娩开始。在分娩过程中静脉用齐多夫定2mg/kg，静滴1小时以上，继以每小时静滴1mg/kg直至脐带结扎。新生儿应按2mg/kg的剂量给予齐多夫定口服溶液，每6小时服药1次。出生后12小时内开始给药，并持续服用至6周。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定1.5mg/kg，每6小时给药一次，每次给药时间大于30分钟。[4]
血红蛋白水平降至7.5~9g/100ml（4.65~5.59mmol/L）或中性粒细胞计数降至（0.75~1.0）X109/L的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗。[4]
肾功能减退者
肝功能减退者
肝功能减退患者由于葡萄糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定在体内蓄积，因此必须进行剂量调整，但目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血药浓度，医师应特别注意观察患者有无药物不耐受的征象，并适当减量或延长用药间隔时间。[4]
制剂与规格
齐多夫定片：0.1g；0.3g[4]齐多夫定胶囊：0.1g；0.25g；0.3g[4]齐多夫定口服溶液：100ml:1g[4]注射用齐多夫定：0.1g[4]齐多夫定注射液：20ml:0.2g；10ml:0.1g[4]齐多夫定-拉米夫定片：每片含齐多夫定300mg及拉米夫定150mg[4]
药理机制
本品为胸腺嘧啶核苷的合成类似物，其3'-羟基（-OH）被叠氮基（-N3）取代。在宿主细胞内，本品在酶的作用下转化为活化型三磷酸齐多夫定。后者通过竞争性抑制HIV逆转录酶，抑制病毒DNA的合成、运输、整合至宿主细胞核及病毒复制。在细胞培养中，本品与拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、多种蛋白酶抑制药及非核苷类逆转录酶抑制药有协同抗HIV作用。[4]
药代动力学
口服吸收迅速，tmax为1小时。有明显首关代谢，其生物利用度为60%~70%，食物可延缓其吸收，但不影响其生物利用度。每4小时口服本品（溶液剂）5mg/kg，其稳态Cmax及稳态Cmin的均值分别为7.1μM/L及0.4μM/L（或1.9μg/ml及0.1μg/ml)。一项生物等效性研究结果显示，每4小时口服齐多夫定胶囊200mg，其稳态Cmax及Cmin的均值分别为4.5μM/L（或1.2μg/ml）及0.4μM/L（0.1μg/ml），分布容积1.6L/kg，血浆蛋白结合率为10％~30%，t1/2为1.1小时。本品可通过血-脑屏障，脑脊液内药物浓度约为同时期血药浓度的60%。[4]
本品先在细胞内代谢生成活性型三磷酸齐多夫定，其后主要在肝内代谢生成无活性的葡萄糖苷酸代谢物，口服后尿中排出原形药及其代谢产物分别为14%及74%。进餐对于药物吸收无影响，高脂饮食可减少吸收。肾功能减退患者肌酐清除率＜20ml／min时及血液透析者应减量。严重肝功能减退患者应减量应用。[4]
不良反应
下述不良反应多见于接受大剂量治疗（一日1200~1500mg）和晚期艾滋病患者（特别是治疗前骨髓功能储备差者），尤其是当患者CD4+T淋巴细胞计数小于100个/mm3时，必要时需减量或终止治疗。1.心肌病；2.恶心呕吐、口腔粘膜色素沉着、腹痛、吞咽困难、食欲缺乏、腹泻、便秘、胃肠胀气等；3.贫血（可能需要输血）、中性粒细胞缺乏症、白细胞减少、再生障碍性贫血等。[4]
接受本品治疗初期且中性粒细胞计数、血红蛋白含量及血清维生素B12水平偏低者，中性粒细胞减少的发生率增加。可有血小板减少症、全血细胞减少（伴骨髓再生不良）和真性红细胞发育不良。[4]
肝功能紊乱如严重的脂肪变性和（或）肝肿大，血中肝酶水平和胆红素升高及胰腺炎。[4]
肌痛、肌病。[4]
头痛、头晕、失眠、感觉异常、嗜睡、智力丧失、惊厥、焦虑、抑郁等。[4]
呼吸困难，咳嗽。[4]
禁忌症
药物过量
大剂量治疗可出现下述症状：1.心肌病；2.恶心呕吐、口腔粘膜色素沉着、腹痛、吞咽困难、食欲缺乏、腹泻、便秘、胃肠胀气等；3.贫血（可能需要输血）、中性粒细胞缺乏症、白细胞减少、再生障碍性贫血等。[4]
相互作用
利福平可使本品的AUC减少（48%±30%），其临床意义尚不清楚。[4]阿司匹林、可待因、吗啡、吲哚美辛、酮替芬、蔡普生、奥沙西泮、劳拉西泮、西咪替丁、安妥明、可以通过竞争性抑制葡萄糖醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢而影响本品的代谢。当上述药品与本品联合使用，特别是长期应用时，应充分考虑引起药物相互作用的可能。[4]
司他夫定、利巴韦林可拮抗本品的抗病毒活性，应避免同时应用。[4]
与具有细胞毒性或骨髓抑制作用的药物，如本品与全身应用喷他脒、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方磺胺甲噁唑、两性霉素B、氟胞嘧啶、更替洛韦、α-干扰素、长春新碱、长春酰及柔比星同时应用，产生中性粒细胞减少、贫血或骨髓抑制等血液系统不良反应的风险增加。上述药物必须与本品同用时，应密切监测肾功能及周围血象。[4]
本品能使吡嗪酰胺的血药浓度显著降低，疗效降低，两者应避免合用。[4]
孕妇及哺乳期妇女用药
预防母婴传播的剂量：孕妇（孕周＞14周）1日500mg，分次口服（100mg，1日5次），直至分娩开始。在分娩过程中静脉用齐多夫定2mg/kg，静脉滴注1小时以上，继以每小时静脉滴注1mg/kg直至脐带结扎。新生儿应按2mg/kg的剂量给予齐多夫定口服溶液，每6小时服药1次。出生后12小时内开始给药，并持续服用至6周。不能口服的婴儿应静脉给齐多夫定1.5mg/kg，每6小时给药1次，每次给药时间大于30分钟。[8]
美国FDA妊娠期用药安全性分级为C。药物仅在潜在的受益超过对胎儿潜在的风险等情况下方能使用。妊娠14周内妊娠期妇女的用药需要在权衡利弊后方可作出决定。在妊娠期14~34周开始口服本品，并持续至分娩开始。分娩过程中应静脉给药。[4]
儿童用药
儿童用药 3～12个月的婴儿可服用本品口服溶液。3个月以上的儿童推荐初始剂量为360～480mg/m2，分3或4次与其他抗HIV药物合用。[8]
注意事项
尽管妊娠期间使用本品可预防HIV的母-婴传播，但在某些病例中仍有发生母-婴传播的可能。[4]疗程中应仔细监测周围血象，晚期HIV感染患者在治疗开始后的三个月内，至少每两周查一次血常规，此后至少每个月复查1次。早期HIV感染患者（通常骨髓功能储备较好），血液系统不良反应的发生率较低，可每1~3个月检查一次。[4]
血红蛋白水平低至7.5~9g/100ml或中性粒细胞计数低至(0.75~1.0)X109/L时，应减少每日剂量，直至有骨髓恢复的迹象，否则，应停止用药2~4周，以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量2周内，骨髓功能可得到恢复。[4]
肥胖、长期用核苷类似物治疗后或女性患者出现乳酸性酸中毒及重度脂肪肝的风险更大。在本病治疗的患者中，如在临床上或实验室检验中出现乳酸性酸中毒或肝毒性的征象，应停止用药。[4]
哺乳期妇女使用本品对乳儿的风险不能排除。[4]长期使用本品可引起肌炎或肌病。[4]使用本品可出现免疫重建炎症综合征。[4]接受α-干扰素与抗逆转录病毒药联合治疗的HIV/HCV协同感染患者，有肝脏功能失代偿的风险，有时甚至可致死。[4]
风险提示
2008年5月5日，国家药品监督管理局发布的《药物警戒快讯 2008年第4期（总第53期）》中提到：此次警示信息的发布源于一项名为D:A:D的研究，D:A:D是一项对抗HIV药品的不良反应数据进行分析的大型研究，此项研究对北美、欧洲和澳大利亚的33347名HIV-1感染者进行了随访，对抗HIV药物所产生的长期和短期副作用进行了评估。评估显示，服用核苷逆转录酶抑制剂类（NRTIs）抗HIV药物的患者心脏病发作、心肌梗死的风险增高。此类药物包括：齐多夫定（Zidovudine）、司他夫定（stavudine）、阿巴卡韦（abacavir）、去羟肌苷（didanosine）和拉米夫定（lamivudine）。[7]
重要历史
1964年，杰尔姆·菲利普·霍维茨（Jerome Phillip Horwitz，1919—2012）在密歇根州癌症基金会（Michigan Cancer Foundation）合成了齐多夫定，他把胸腺嘧啶脱氧核酸环的3'-羟基用叠氮基取代，得到了齐多夫定。[5]1985年，日本病毒学家满屋裕明和同事塞缪尔·布罗德（Samuel Broder）一起发现齐多夫定可以阻止HIV在培养的人体细胞里复制，后来的临床试验也对齐多夫定的疗效进行了证实。[5]
使用情况
美国食品与药品管理局（FDA）在1987年初批准宝来威康公司把齐多夫定推向市场，商品名Retrovir。[5]
东北制药公司仿制成功的齐多夫定获国家四类新药证书和上市批准文号，是中国首家生产治疗艾滋病的药品原料齐多夫定。有原料药、片剂和胶囊剂型，此举结束了中国抗艾滋病药品完全依赖进口的历史。[6]华裔科学家何大一针对HIV提出了鸡尾酒疗法，即一个蛋白酶抑制剂联合两个核苷类逆转录酶抑制剂的三药联合疗法。基于何大一的鸡尾酒理论，于1997年推出了第一个组合疗法Combivir（拉米夫定+齐多夫定），2000年，推出了第一个三复方疗法Trizivir（拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦），艾伯维推出了第一个含蛋白酶抑制剂的组合疗法Kaletra（利托那韦+洛匹那韦），人类对艾滋病的控制开始有了质的提升。[9]
化学信息
化学名称：1-（3-叠氮-2，3-二脱氧-β-D-呋喃核糖基）-5-甲基嘧啶-2，(1H，3H)-二酮[1]化学结构式：[1]
分子式：C10H13N5O4[1] 分子量：267.24[1]性状：本品为白色至浅黄色结晶性粉末[1]溶解度：本品在甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中易溶，在乙醇中溶解，在水中易溶[1]
熔点：本品的熔点为122~126℃[1]
专利
齐多夫定最先由BURROUGHS WELLCOME公司于1985年9月17日申请注册专利（专利申请号：US77689985），于1988年2月9日公开，专利到期日（估算）为2005年9月17日。[10]
2022年1月10日，中国安徽贝克生物制药有限公司的一种拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦的复方片及其制备方法专利，于2022年4月26日获得授权。[11]
参考资料 11
- 参考 1
- 参考 2
- 信息查询 — 国家医疗保障局
- 参考 4
- 参考 5
- 评点：艾滋病概念风起云涌 谁是下一个长春高新 — 中国食品药品网
- 药物警戒快讯 2008年第4期（总第53期） — 国家药品监督管理局
- 参考 8
- 抗HIV药物专利相继到期，我国药企如何布局 — 中国食品药品网
- 专利检索 — 药智专利通
- 专利检索 — 药智专利通