依非韦伦

依非韦伦（efavirenz），是一种人类免疫缺陷病毒-Ⅰ型（HIV-Ⅰ）的非核苷类逆转录酶抑制药，能够非竞争性地抑制HIV-Ⅰ的逆转录酶而阻止病毒复制，主要用于HIV-Ⅰ感染的成人、青少年和儿童的抗病毒联合治疗。^[2]

依非韦伦一般耐受性良好，常见不良反应有瘙痒、皮疹；另外也可能出现头痛、眩晕、^[2]粒细胞减少、血红蛋白减少、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、^[1]抑郁和注意力降低等不良反应。该药物可致畸，孕妇需权衡利弊后使用；使用时应暂停哺乳；不推荐对3岁以下或者体重低于13kg的儿童患者使用依非韦伦；另外，对依非韦伦或依非韦伦中的任一成份过敏者应禁用。^[2]

依非韦伦为处方药物，^[6]已纳入国家医保，^[5]有片剂^[2]和胶囊剂两种剂型，^[1] 依非韦伦片为医保甲类药品。^[5]1997年，依非韦伦进入临床研究评估，同年确定了其对机会性和儿童病毒感染的疗效，1998年，美国食品药物监督管理局（FDA）正式批准依非韦伦用于治疗HIV-Ⅰ感染。^[7]依非韦伦已被列入世界卫生组织 (WHO) 重点疾病基本药物清单；^[8]中国向困难人群免费提供该药物。^[9]

2005年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于百时美施贵宝公司（BMS）修改依非韦伦说明书的相关信息，提示孕妇服用依非韦伦可能伤害胎儿；^[3]2016年，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）网站发布消息，依非韦伦含有能降低左炔诺孕酮tóng水平的肝酶诱导剂，能导致紧急避孕效果下降。^[10]

用于HIV-Ⅰ感染的成人、青少年和儿童的抗病毒联合治疗。^[2]

依非韦伦与蛋白酶抑制药和（或）核苷gān（酸）类逆转录酶抑制药（NRTIs）合用时，推荐剂量为：^[2]

成人，每次口服600mg，一日1次，可与或不与食物同服；^[2]

儿童，体重13-15kg者，一次200mg，一日1次；体重16-20kg者，一次250mg，一日1次；体重21-25kg者，一次300mg，一日1次；体重26-32kg者，一次350mg，一日1次；体重33-40kg者，一次400mg，一日1次；体重>40kg者，一次600mg，一日1次。^[2]

片剂：50mg/200mg/600mg；^[2]

胶囊剂：50mg/200mg。^[1]

依非韦伦为HIV-Ⅰ的非核苷类逆转录酶抑制药，可非竞争性地抑制HIV-Ⅰ的逆转录酶而阻止病毒复制，但对人类免疫缺陷病毒-Ⅱ型（HIV-Ⅱ）逆转录酶和人类细胞的DNA多聚酶α、β、γ和δ无作用。^[2]

正常志愿者单剂口服100-1600mg后，Cmax^[注1]和AUC^[注2]的增高剂量的增加为少，提示高剂量时，依非韦伦的吸收减少。生物利用度为50%。HIV感染患者每日口服200mg、400mg、600mg后，其平均稳态Cmax与AUC的增高与剂量呈正比，tmax^[注3]为3-5小时。35名HIV感染者每日口服600mg后，其稳态Cmax为（12.9±3.7）μM，稳态Cmin^[注4]为（5.6±3.2）μM，AUC为（184±73）μM·h。进食可使Cmax及AUC增加。^[2]

依非韦伦血浆蛋白结合率高（99.5%-99.7%），主要与白蛋白结合。HIV-Ⅰ感染患者每日口服200-600mg，连续1个月以上，其脑脊液内药物浓度可达同时期血药浓度的0.26%-1.19%（平均0.69%）。^[2]

依非韦伦主要在肝脏经CYP3A4和CYP2B6代谢成无活性代谢产物。依非韦伦可诱导CYP酶系统的产生，加快自身的代谢。单剂口服依非韦伦后终末t1/2为52-76小时，多剂口服后依非韦伦后终末t1/2缩短为40-55小时（与酶诱导作用有关）。给药量的14%-34%经尿排出，其中原形药<1%；16%-61%经粪便排出。^[2]

皮肤症状：依非韦伦一般耐受性良好。瘙痒、皮疹较为常见。皮疹通常是轻至中度的斑丘疹，发生于治疗的初始2周，大多数患者的皮疹随着继续治疗会在1个月内消退；出现严重皮疹时应停用依非韦伦。对于因皮疹而中断治疗的患者可重新开始服用依非韦伦。重新服用时，建议使用适当的抗组胺药和（或）皮质激素类药物。^[2]

神经系统症状：头痛、眩晕、失眠、嗜睡以及噩梦。神经系统症状通常开始于治疗的初始1-2日，并且在2-4周后基本消失。睡前服药可减轻症状。^[2]血液系统症状：粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少；^[1]消化系统症状：恶心、呕吐、腹泻、消化不良以及氨基转移酶、总胆红素轻度或中度升高（通常不伴随临床症状，不需要中断治疗）、肝功能衰竭；^[1]泌尿系统症状：蛋白尿、血清肌酐轻度升高；^[1]肌肉与骨骼症状：单个或多个关节痛（或关节炎）、骨病、骨痛、腿痉挛、肌无力、肌痛、肌腱病、腱鞘炎和手足抽搐。另有报道，横纹肌溶解症与依非韦伦有关；^[1]其他较为多见的不良反应有：发热、血甘油三脂升高、抑郁和注意力降低。^[2]严重的不良反应有：Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速、精神障碍、严重抑郁、自杀意念以及多形性红斑、史-约综合征等严重药物疹。^[2]

依非韦伦不得与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、苄普地尔、匹莫齐特、麦角衍生物、咪达唑仑或三唑仑合用，因为依非韦伦竞争抑制CYP3A4，可能导致这些药物的代谢抑制，血药浓度升高，可能造成严重的和（或）危及生命的不良反应，如尖端扭转型室性心动过速、持续的镇静作用或呼吸抑制；^[2]依非韦伦是CYP3A4诱导药，与安普那韦、依曲韦林、依曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、利福布汀、马拉韦罗等其他经CYP3A4代谢的药物合用时，后者的血药浓度可能降低；^[2]茚地那韦（没8小时800mg）与依非韦伦同时服用时，由于依非韦伦诱导肝药酶的作用，茚yìn地那韦的AUC和Cmax分别降低约31%和16%。因而，茚地那韦的剂量应从每8小时800mg增加到1000mg，而依非韦伦的剂量不需要调整；^[2]沙奎那韦（每日3次，每次1200mg）与依非韦伦合用时，沙奎那韦的AUC和Cmax分别降低62%和45%-50%。依非韦伦不宜与沙奎那韦合用；^[2]与利福平或利福喷汀同服时，依非韦伦的血药浓度均下降。与利福平合用时，依非韦伦的剂量应提高到一日800mg。与利福喷汀合用时，依非韦伦的剂量也应适当提高；^[2]克拉霉素与依非韦伦联合用药时，克拉霉素的AUC和Cmax分别降低约39%和26%，而克拉霉素羟基代谢产物的AUC和Cmax分贝增高约34%和49%。故与克拉霉素联合用药时，不必调整依非韦伦的剂量，而应考虑调整克拉霉素的剂量。^[2]

美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药D^[注5]；^[2]哺乳期妇女使用依非韦伦对乳儿的风险不能排除；^[2]不推荐依非韦伦用于3岁以下或者体重低于13kg的儿童患者；^[2]依非韦伦在老年患者中的用药尚无资料。^[2]

对依非韦伦或依非韦伦中的任一成份过敏者禁用；^[2]

皮肤病患者慎用。^[1]

依非韦伦需与其他抗HIV药物联合应用，单用易出现病毒耐药。不推荐与其他含依非韦伦的药物合用；^[2]肝病（及肝病史）患者或合用其他与肝毒性相关的药物，使用依非韦伦发生肝毒性的风险增加，应加强监测；^[2]疗程中应考虑监测血脂水平；^[2]使用依非韦伦可能出现免疫重建炎症综合征；^[2]精神病史患者或有依非韦伦注射史患者，使用依非韦伦出现精神症状的风险增加；^[2]癫痫病史患者使用依非韦伦，癫痫发作的风险增加，应加强监测。^[2]

与其他非核苷类逆转录酶抑制药相比，依非韦伦的抗病毒活性较弱，因此对首次治疗的患者，一般不推荐将依非韦伦作为初始治疗方案的一部分；^[1]用药后，应注意观察症状有无改善，病情有无发展，并检测依非韦伦的毒性征象（如斑丘疹、严重恶心或呕吐）；曾出现过严重皮疹患者，即使皮疹已恢复，也不能再重新使用依非韦伦。^[1]

2005年6月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息：百时美施贵宝公司（BMS）修改了依非韦伦的说明书，提示怀孕妇女孕期前三个月服用依非韦伦可能会伤害到胎儿，并提示该药在妊娠期药品安全分级目录中的级别已由C类（不能排除对胎儿伤害的风险）上升为D类（有对胎儿伤害风险的明确证据）。^[3]

2009年1月16日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，称美国百时美施贵宝公司向医护人员发布停止使用依非韦伦100mg胶囊的通知。鉴于依非韦伦100mg胶囊大多数用于儿童的治疗，百时美施贵宝公司同时提供了儿童可选择服用的其他剂量的制剂。^[11]

2016年9月15日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）网站发布消息，提示肝酶诱导剂，主要是CYP3A4酶诱导剂，与含左炔诺孕酮的紧急避孕药联合使用，可增加左炔诺孕酮代谢，降低左炔诺孕酮的血药水平，从而导致紧急避孕效果下降。依非韦伦含有能降低左炔诺孕酮水平的肝酶诱导剂酶诱导剂。停用后，CYP3A4酶水平升高可持续长达4周。^[10]

依非韦伦是是杜邦制药公司最初开发的一系列苯并恶嗪qín酮类药物的先导化合物。1997年，临床研究开始评估依非韦伦与奈非那韦、茚地那韦、利托那韦或其他逆转录病毒药物三联疗法治疗机会性和儿童病毒感染的疗效。之后，科研人员研究了依非韦伦单独使用，以及与齐多夫定和拉米夫定联合使用的有效性。 ^[7]

1998年6月7日，美国食品药物监督管理局（FDA）正式批准依非韦伦用于治疗HIV-Ⅰ感染，剂量为 600 mg；同年7月的第12届世界艾滋病大会上，科学家明确指出，依非韦伦的双重和三重组合给药能降低血浆中可检测到的 HIV-RNA 水平。^[7]

2001年，科学研究发现，每天服用600mg依非韦伦时，依非韦伦血浆浓度不仅与HIV抑制效果差有关，而且还与毒性有关 。许多研究都发现，高依非韦伦浓度与神经精神症状和肝功能不良等不良事件有关。由于其耐受性和整合酶抑制剂的发现，依非韦伦在发达国家不再被视为推荐药物，只作为替代疗法存在。由于依非韦伦疗效好、成本低、给药方案方便而广泛用于发展中国家的初始治疗方案。^[7]

国际：1998年，美国食品药物监督管理局（FDA）批准依非韦伦用于治疗HIV-Ⅰ感染；1999年，依非韦伦在欧盟上市；2016年2月17日，FDA 批准迈兰生物制药公司（Mylan Pharmaceuticals）仿制药片剂配方；2018年底，泰国政府制药组织 (GPO) 在获得世界卫生组织批准后，开始生产依非韦伦；^[7]依非韦伦已被列入世界卫生组织 (WHO) 重点疾病基本药物清单。^[8]中国：2005年，依非韦伦片在中国上市；^[12]2013年，中国浙江华海药业获得依非韦伦在中国市场的首仿和独家供应资格，成为依非韦伦片在中国的首家生产企业；^[13]2018年12月29日，中国国家药品监督管理局发布《仿制药参比制剂目录（第十九批）的通告（2018 年第 135 号）》，浙江华海药业股份有限公司生产的依非韦伦片（规格：50mg，200mg，600mg）因与“原研技术转移”列入其中，正式进入中国上市药品目录集，依非韦伦片通过中国仿制药质量和疗效一致性评价；^[12]根据《艾滋病防治条例》，县级以上人民政府应当向农村艾滋病病人和城镇经济困难的艾滋病病人免费提供抗艾滋病病毒药品。^[14]根据《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》，中国免费提供的药物中包括依非韦伦。^[9]

化学名称(s)-6-Chloro-4-(cy-clopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trif-luoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one化学结构式分子式C14H9CIF3NO2分子量315.7表格内容来源：^[1]

默克公司1998年申请依非韦伦药物专利，于1999年获得该专利，^[15]2012年，默克公司该专利到期。^[16]

其他相关专利：^[17]

申请号公开号公开日期申请人发明名称CN202210638176.4CN114948970A2022.08.30安徽贝克生物制药有限公司含依非韦伦的药物组合物及其制备方法CN201810907845.7CN108947855A2018.12.07江苏沙星化工有限公司一种依非韦伦关键中间体的合成方法CN201710289559.4CN106946718A2017.07.14武汉工程大学一种合成依非韦伦中间体的方法CN201210018841.6CN103215341A2013.07.24中南大学; 上海市公共卫生临床中心依非韦伦肝细胞毒性分子标志物及其应用表格内容来源：^[17]