氢原子百科 
黄热病（Yellow fever）是由黄热病毒（Yellow fever virus）所致，经蚊传播的急性传染病，属于世界卫生组织（WHO）规定的检疫传染病之一。[1]黄热病按照传播方式，主要分为城市型黄热病和丛林型黄热病，[3]通过蚊虫叮咬传播，[2]其中城市型的主要传染源为患者和隐性感染者，特别是发病5日以内的患者，以“人-埃及伊蚊-人”的方式循环；丛林型的主要传染源为猴及其他非人灵长类动物，以“猴-非洲伊蚊或趋血蚊属等-猴”的方式循环，人因进入丛林被蚊叮咬而感染。[3]无免疫力的人群对该病普遍易感，城市型以儿童发病为多见，丛林型患者多见于成年男性。[2]
黄热病患者按照临床表现分为极轻型、轻型、中型、重型。[2]黄热病潜伏期为3~7日，亦可长至10日。[2]人感染黄热病毒后大多数无症状或轻症感染，[3]典型病例临床过程可分为：感染期（高热伴有寒战、剧烈头痛等）；缓解期（体温下降、头痛与恶心缓解等）；中毒期（发热与症状复现、出现肝、肾等多器官功能损害及出血症状等）；恢复期（体温逐渐下降至正常，症状消失等）。黄热病重要的并发症有休克、肠出血、心力衰竭、多脏器功能减退及弥散性血管内凝血（DIC）等。[2]黄热病可根据流行病学史、临床表现和相关实验室检查（如血常规、生化检查、血清特异性免疫球蛋白M抗体、核酸检测等）综合判断。该病无特效的药物，治疗可分为一般治疗、对症和支持治疗、中医治疗等，其中主要为对症支持治疗（如对乙酰氨基酚、[3]胃复安等）。[2]疫苗接种是防治该病的最重要手段。[1]轻症患者一般恢复顺利，不留后遗症，临床上该病的病死率只有2%~20%，但重症患者病死率可达30%~50% 。[2]
1938年南非微生物学家泰勒尔（Theiler）等成功研制出黄热病疫苗（17D株），并因此获得1951年度诺贝尔医学生理学奖。[7]黄热病主要流行于非洲和中南美洲的热带地区，在流行地区全年均可发病，蚊媒活跃季节高发。[3]世界卫生组织估计，2013年非洲因黄热病造成的严重病例为8.4万~17万例，其中死亡2.9万~6万例。中国于2016年3月12日确诊首例输入性黄热病病例。[3]
病原体
黄热病毒（Yellow fever virus）为单股正链RNA病毒，属于黄病毒科（Flaviviridae）黄病毒属（Flavivirus）。病毒颗粒呈球形，直径40~60nm，外有脂质包膜，表面有棘突，基因组长度约为11kb，只有一个血清型，根据prM、E和3‑UTR核苷酸序列的差异分为多个基因型。黄热病毒抵抗力弱，不耐酸、不耐热。60℃30分钟可灭活，70%乙醇、0.5%次氯酸钠、脂溶剂、过氧乙酸等消毒剂及紫外线照射均可灭活。该病毒可与黄病毒科其他成员如登革病毒、西尼罗病毒、圣路易脑炎病毒、寨卡病毒等产生交叉血清学反应。[3]
发病机制
黄热病的发病机制尚不明确。病毒可在叮咬部位复制，通过淋巴和血液扩散至其他器官和组织，并在其中不断繁殖，然后释放入血，引起病毒血症，主要侵入肝脏、脾脏、心脏、骨髓和横纹肌等。[3]
靶器官损害可能为病毒直接作用所致。肝脏是主要靶器官，患者由于肝脏受损而出现血清转氨酶、胆红素升高和凝血酶原时间延长等，同时可见肾脏、心脏等受累。肝脏和脾脏的巨噬细胞产生的TNF等细胞因子、氧自由基堆积、内皮细胞损伤、微血栓形成和弥漫性血管内凝血（DIC），是多脏器损害和休克的可能原因。出血可能是由于血小板减少、维生素K-依赖的凝血因子在肝脏合成减少和弥漫性血管内凝血（DIC）等原因引发。[3]
流行特征
发病及死亡情况
1988~1990年为一个惊人的黄热病活跃期，3年中全球总计发病8685例，死亡2643例，这是自1948年以来向世界卫生组织（WHO）报告的最大数量的发病数和病死数。黄热病地方性周期性的暴发流行中，非洲受感染者较多且病情重，病死率高达20%~80%，且受疾病侵袭者多为儿童。非洲有33个国家受到该疾病威胁，发病主要集中于尼日利亚、安哥拉、喀麦隆等。南美洲的波里雅亚及秘鲁发病率较高。[2]
与非洲流行情况相反，在南美洲，黄热病是成年林区工人中的一种突出的疾病。所有报道的病例都发生在与森林有周期性接触的感染者中。1988~1990年流行期内所发生的552例患者和449例死亡病例中，绝大多数由波里维亚和秘鲁报道，剩余病例则是由巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔和法属几内亚报道。[2]
世界卫生组织估计，2013年非洲因黄热病造成的严重病例为8.4万~17万例，其中死亡2.9万~6万例。安哥拉于2015年12月5日确诊首例病例，至2016年3月20日共报告疑似病例1132例，确诊375例，死亡168例。中国于2016年3月12日确诊首例输入性黄热病病例，截至2016年3月24日共发现6例输入性病例，均来自于安哥拉。[3]
病理生理学
黄热病的病理变化为病毒聚集于各器官组织，并在其中复制所引起。[2]
肝脏
肝脏病变主要在小叶中带，肝细胞混浊肿胀，胞核变大，呈多发性微小空泡性脂肪改变，凝固性坏死及嗜酸透明变性，炎症反应轻微或缺乏，无明显组织增生。严重肝脏病变可导致深度黄疸、出血及低血糖，甚至凝血酶原时间延长等肝衰竭表现。[2]
肾脏
肾脏病变轻重不一，自近曲小管、肾小管上皮细胞肿胀致肾小管坏死，特殊染色可见肾小球基底膜增厚，球囊间隙与近端肾小管腔内有蛋白质物质。远端肾小管存在透明与色素管型。肾功能减退和尿毒症系因血容量减少，肾小管坏死所致。[2]
心脏
心肌有广泛退行性变和脂肪浸润，重症可见灶性出血，病变常累及窦房结和希氏束，临床可出现心率减慢、心律失常、心衰等症状。[2]
脑部
脾脏
脾充血，脾脏及淋巴结中淋巴细胞明显减少，代之以大单核细胞和组织细胞。[3]
其它
此外尚可见皮肤、胃肠黏膜出血，胸腹腔少量积液。[3]
传染源
按照传播方式，黄热病主要分为城市型和丛林型。城市型的主要传染源为患者和隐性感染者，特别是发病5日以内的患者，以“人-埃及伊蚊-人”的方式循环。丛林型的主要传染源为猴及其他非人灵长类动物，以“猴-非洲伊蚊或趋血蚊属等-猴”的方式循环，人因进入丛林被蚊叮咬而感染。[3]
蚊叮咬感染病毒的人或非人灵长动物后，经8~12天可具传染性。受感染的蚊可终生携带病毒，并可经卵传代。[3]
传播途径
通过蚊虫叮咬传播。[2]城市型黄热病传播媒介主要是埃及伊蚊，丛林型的媒介蚊种比较复杂，包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊，趋血蚊属、煞蚊属等。[3]
当媒介蚊虫吸吮患病动物血后，在蚊体经1周孵育即具有传染性，再叮咬丛林中旅行和工作的人而受染。患有病毒血症的旅游者返回城市地区被当地媒介蚊虫叮咬，将病毒传播给其他人，由此形成了城市传播，导致城市发生流行的危险。[2]
人群易感性
无免疫力的人群对该病普遍易感，城市型以儿童发病为多见，丛林型患者多见于成年男性。两种类型一次感染后均可获得持久的免疫力，未发现有再感染者。[2]
潜伏期
潜伏期为3~7日，亦可长至10日。[2]
主要症状
人感染黄热病毒后大多数无症状或轻症感染。[3]根据临床表现，可将黄热病患者分为极轻、轻、中、重型。[2]
极轻型
极轻型患者仅有发热、头痛，并在48小时或更短时间内恢复。[2]
轻型
中型
重型
感染期：急性起病，高热伴有寒战，剧烈头痛，全身酸痛，明显乏力，食欲不佳，恶心、呕吐、腹泻或便秘。患者烦躁不安，结膜充血，面、颈部绯红，皮肤干燥。体温常在40℃或更高，出血常在胃而不在肠。初起心率与发热平行，以后转为相对徐缓。该期持续约3日，期末有轻度黄疸、蛋白尿等。此时病毒在患者血中达到高滴度，患者受蚊虫叮咬后成为蚊虫感染的来源。[2]缓解期：常始于起病第4日，患者体温下降或完全消退，头痛与恶心等症状缓解，持续数小时至1曰。[2]中毒期：发热与症状复现，且更加严重。出现肝、肾、心血管多器官功能损害及出血症状。如血清胆红素明显升高，凝血酶原时间明显延长。常见蛋白尿、少尿与氮质血症，且其程度与病情成正比；心脏常扩大，心音变弱，血压降低。突出症状为严重的出血现象，如牙龈出血、鼻出血及胃肠道、尿道和子宫等腔道出血。常伴有脱水、酸中毒，严重者出现谵妄、昏迷、尿闭、顽固性呃逆、大量呕血、休克等。亦可并发细菌性肺炎、化脓性腮腺炎等，该期持续3日至2周，死亡大多发生于该期内，常在病程第7~10日死亡，幸存患者一般能完全恢复。[2]恢复期：体温逐渐下降至正常，症状消失，蛋白尿逐渐消失，但乏力症状可持续1~2周或更久。此期仍需密切观察心脏情况，个别病例可因心律失常或心功能衰竭而死亡。存活病例一般无后遗症。[2]
并发症
重要的并发症有休克、肠出血、心力衰竭、多脏器功能减退及弥散性血管内凝血（DIC）、细菌性肺炎、化脓性腮腺炎等。[2]
诊断依据
根据流行病学史、临床表现和相关实验室检查综合判断。[3]
病例定义
疑似病例：符合流行病学史且有相应临床表现。[3]
流行病学史：发病前14天内有在黄热病流行地区居住或旅行史。[3]
临床表现：难以用其他原因解释的发热、黄疸、肝肾功能损害或出血等。[3]
临床诊断病例：疑似病例且黄热病毒免疫球蛋白M（IgM）抗体检测阳性。[3]
确诊病例：疑似病例或临床诊断病例经实验室检测符合下列情形之一者：黄热病毒核酸检测阳性；分离出黄热病毒；恢复期血清黄热病毒抗体滴度较急性期呈4倍及以上升高，同时排除登革热、寨卡病毒等其它常见黄病毒感染。[3]
一般检查
血常规：外周血白细胞减少，中性粒细胞比例降低，血小板下降。[3]尿常规：蛋白尿，并有颗粒管型及红细胞。[3]粪便检查：大便隐血试验可阳性。[3]生化检查：血清转氨酶升高早于胆红素，门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高程度高于丙氨酸转移酶（ALT），可达20000U/L以上。血清胆红素也可明显升高，可达255~340µmol/L。还可见血氨升高、血糖降低等。[3]凝血功能检查：凝血酶原时间延长、凝血酶原活动度下降、凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）下降。部分病例出现弥漫性血管内凝血（DIC）相应凝血功能异常。[3]肾功能检查：血肌酐水平升高。[3]心肌损伤标志物检查：心肌损害时血肌钙蛋白明显升高。[3]其他生化检查：肌红蛋白、血淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶也可明显升高。[3]
血清学检查
血清特异性免疫球蛋白M（IgM）抗体：采用酶联免疫吸附法（ELISA）、免疫荧光等方法检测，捕获法检测IgM抗体的结果较为可靠。一般发病后第5~7天可检出IgM抗体，可持续数年。[3]血清特异性免疫球蛋白G（IgG）抗体：采用ELISA、免疫荧光抗体测定（IFA）、免疫层析等方法检测。[3]
黄热病毒抗体与其他黄病毒属的登革病毒、寨卡病毒和西尼罗病毒抗体等有较强的交叉反应，易于产生假阳性，在诊断时应注意鉴别。[3]
病原学检查
1.核酸检测：应用反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）等核酸扩增技术检测血液、尿液及其他体液标本黄热病毒RNA，可用于疾病早期诊断。[3]
2.病毒分离：发病后5天内患者血液或死亡病例的组织标本可用于病毒分离。可用新生乳鼠脑内接种或Vero细胞和C6/36细胞等敏感细胞，在生物安全防护三级（BSL-3）实验室培养分离病毒。[3]
3.抗原检测：使用免疫组化方法检测组织标本中的病毒抗原；采用ELISA方法检测血液等标本中的病毒抗原。[3]
鉴别诊断
疟疾
登革热
肾综合征出血热
好发于秋季收割季节，往往有鼠类接触史，农民为高发人群。表现为发热，头痛、腰痛、全身关节酸痛，但有皮肤出血点，结膜充血，醉酒貌，异形淋巴细胞升高，血小板明显减少，尿蛋白阳性，肾功能异常，肾综合征出血热抗体IgM阳性，则有助于诊断。[2]
治疗
该病无特效的药物，治疗主要是支持治疗和对症治疗。[2]
一般治疗
卧床休息至完全恢复，为了防止心血管系统的并发症，即使轻型患者也要强调注意休息，逐渐增加活动量。饮食以流质或半流质为宜。有频繁呕吐时，需禁食、静脉补液，维持水、电解质及酸碱的平衡。[2]
对症和支持治疗
高热时可予物理降温予小剂量的解热镇痛剂，[2]如对乙酰氨基酚，成人用法为250~500mg/次、每日3~4次，儿童用法为10~15mg/kg/次，可间隔4~6小时1次，24小时内不超过4次。[3]但因阿司匹林可使出血加剧应列为禁忌证。呕吐明显时可口服或肌内注射胃复安。[2]
肝功能损害时，予保肝、降酶、退黄治疗，补充维生素K促进凝血因子合成，严重出血时补充凝血因子、血小板、新鲜血浆等，必要时输注红细胞。急性肾损伤时，必要时可予肾脏替代治疗。上消化道出血时可予质子泵抑制剂、凝血酶等治疗。出现脑水肿时，予渗透性利尿剂（3%高渗盐水或者20%甘露醇）脱水治疗。[3]如合并疟疾或细菌感染也应及时治疗。尚未见应用干扰素和其他抗病毒药物治疗的报道。[2]
湿热郁阻证
该证多见于感染期，临床表现：发热、恶寒，头、身痛，骨节疼痛，羞明，厌食、呕、恶，烦躁、易怒，尿黄等。舌边尖红，苔白、厚腻，脉濡缓或浮数。[3]
治法：清热化湿，透表解肌。[3]
毒扰气营证
瘀毒入血证
该证多见于中毒期，临床表现：壮热不解，上腹痛，黄疸加深，可见躁扰不安或神昏不醒，肌肤瘀斑，吐血、衄血、便血或并见其他出血证，少尿，舌暗红，苔薄或腻，少津，脉细数。[3]
治法：凉血止血，解毒化瘀。[3]
参考药物：犀角地黄汤加减。水牛角、山栀子、生地黄、赤芍、丹皮、大小蓟、白茅根、紫珠草、侧柏炭、地榆、槐花、仙鹤草等。[3]
阳气暴脱证
余邪未净证
中成药或静脉滴注中药注射液
可选择清热解毒、凉血化瘀、益气固脱、醒脑开窍类制剂。[3]
预防
预防的重点因不同地区、不同情况而异。广大非洲地区，重点推行预防接种。在南美洲的城市以防蚊、灭蚊为主。在有暴发流行时，需预防接种、灭蚊防蚊同时进行。[2]
管理传染源
患者宜就地治疗，予以防蚊及隔离。该病为国际检疫的感染病，发生患者时须通知世界卫生组织和邻近国家，来自疫区或经过疫区以及要进入可能感染黄热病地区的人员必须出示有效地预防接种证明，必要时留检观察。证明有效期从接种后10日到10年，超过有效期以前需进行复种，则从接种之日起又有10年有效期。[2]
切断传播途径
防蚊、灭蚊是防止黄热病的有效措施。在非森林的乡村，超低量喷洒马拉硫磷22L/km2可很好地控制农作物上的蚊虫。在植物密集的地方用量需增至58~147L/km2。在城市中处理如规模较小可用携带式喷雾机。规模较大时可用拖拉机牵引的机器或飞机。巴西等南美国家采用防蚊、灭蚊措施已取得显著效果。对来自疫区的各种交通工具如船、车、飞机等也必须给予严密的灭蚊处理。[2]
保护易感人群
疫苗接种是防治该病的最重要手段。[1]对于进入地方性或流行性疫区的人如森林工作者、野兽管理人员、猎人、医务工作者、季节性工人、旅游者、与该病病毒有接触的实验室人员均需接种。除非患黄热病的机会很大，否则不宜给孕妇接种疫苗，尽管还未发现疫苗对胎儿有致命的损害。在地方性疫区，一部分较老的居民有自然获得性免疫，因此接种的重点对象是6个月以上的儿童。在流行区的目标应使6个月以上的人100%接种。长期使用并经证明黄热病减毒活疫苗是一种有效的疫苗，皮下注射0.5ml一次即可，成人和儿童剂量相同，接种后7~9日产生免疫力，并维持10年或更久。鸡蛋过敏者应慎用，或用疫苗作皮肤试验后再决定是否接种。6个月以下婴儿不应接种，因疫苗对未成熟神经系统的毒性作用是明确的。免疫功能低下者也不宜接种疫苗。[2]
预后
轻症患者一般恢复顺利，不留后遗症。临床上该病的病死率只有2%~20%。但重症患者病死率因不同流行、不同种族、不同年龄而异，可达30%~50%。由于大部分患者是在非洲和南美洲的初级诊所接受治疗，故幸存者是否已接受最现代化的支持疗法尚不清楚。对于处于中毒期的患者预后判断要谨慎，尤其在无尿、出血无法控制、昏迷时。需警惕在整个病程中，均可出现病情突然变化而死亡。[2]
出现下述临床表现提示预后不良：迅速进展至中毒期，血清胆红素迅速增高；严重出血现象和发生DIC；肾衰竭；早期出现低血压；休克；昏迷和惊厥；顽固性呃逆。[2]
历史
黄热病是第一个被发现的人类急性病毒性传染病，也是第一个被证实是由蚊类媒介传播的疾病。人类记载的第一次黄热病流行发生在1648年的墨西哥尤卡坦半岛。此前在加勒比海地区已有该病存在。17~19世纪该病通过交通运输、人员流动传入北美和欧洲后，成为美洲、非洲及欧洲部分地区最严重的传染病之一，曾造成人群大量死亡及部分社会活动瘫痪。[8]
1881年古巴医生芬莱（Finlay）等证明伊蚊是该病的媒介，1898年美国外科医生卡特（Carter）发现黄热病的外潜伏期（第一批患者与第二批患者之间的几天间隔），否定了接触传播学说。1900年美国外科医生里德（Reed）等证明蚊是其传播媒介，美国外科医生卡罗尔（Carroll）证明病原体为病毒。[7]
1907年黄热病继天花、鼠疫、霍乱后被当时《国际卫生公约》列为国际检疫传染病。[8]1926年黄热病被证明可传播给小鼠，同时分离出病毒。1938年南非微生物学家泰勒尔（Theiler）等成功研制出黄热病疫苗（17D株），并因此获得1951年度诺贝尔医学生理学奖。[7]
靶向药物研发
黄热病毒（YFV）属于黄病毒科黄病毒属，是一类有包膜的单正链RNA病毒。尽管疫苗能有效预防YFV感染，但普及率较低，加之缺乏有效抗病毒药物，YFV仍周期性暴发。YFV基因组编码的病毒蛋白在其感染的各个阶段均发挥重要作用，研发靶向YFV蛋白的治疗药物是提高黄热病治疗效果、降低病死率的有效措施。[9]
蚊媒传染病防控
参考资料 10
- 参考 1
- 参考 2
- 国家卫生计生委办公厅关于印发黄热病诊疗方案（2016年版）的通知 — 卫健委网站
- 参考 4
- 黄热病A95 — ICD-10 Version:2019
- 1D47 黄热病 — 用于死因与疾病统计的ICD-11
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10