氢原子百科 琥珀酸美托洛尔（Metoprolol succinate[1]）是一种心脏选择性β1受体阻断药，为脂溶性药物，无内在拟交感活性和膜稳定性。其能够有效地通过血脑屏障进入神经中枢，并能抑制交感中枢，起到中枢性抗心律失常的药物作用；临床上主要用于治疗高血压及冠心病、心绞痛，尤其是伴有窦性心动过速者，对心律失常也有一定的疗效。[4]
琥珀酸美托洛尔由微囊化的颗粒组成，药片接触液体后快速崩解，以恒定速度释放20小时。琥珀酸美托洛尔峰浓度明显减低，达峰时间延长，谷峰变化小。口服1~2小时达有效血浓度，3~4日后达稳态，生物利用度为普通片的96%。该剂型的血药浓度平稳，作用超过24小时。[2]不良反应较少，[4]常见的可能影响神经系统、心血管、呼吸系统、胃肠和皮肤。[2]该药可进入乳汁，但在治疗剂量下不大可能会危及婴儿；在孕妇中尚无足够的良好对照的临床试验。[5]
琥珀酸美托洛尔常见剂型为缓释片，该剂型属于医保乙类。[3]
适应证
给药说明
用法与用量
高血压
口服，琥珀酸美托洛尔缓释片一次95~190mg，一日1次，无效时可增加剂量。[2]
心绞痛
口服，琥珀酸美托洛尔缓释片一次95~190mg，一日1次，无效时可增加剂量。[2]
心律失常
口服，一次25~50mg，一日2~3次，必要时增加到一日200mg，分次服用。[2]
急性心肌梗死
在无禁忌证的情况下尽早口服应用。对已接受全剂量美托洛尔的患者应在静脉注射15分钟后开始口服，一次25~50mg，每6~12小时1次，共2天，然后口服一次50~100mg，共2日。以后的剂量为口服一次100mg，一日2次。对未接受静脉注射美托洛尔作为急性心肌梗死的早期治疗者，从小剂量开始，一次25~50mg逐渐滴定剂量至美托洛尔一次100mg，一日2次。[2]
心力衰竭
治疗病情稳定而有症状的慢性心力衰竭患者，可给予美托洛尔；琥珀酸美托洛尔缓释片，心功能Ⅱ级，起始剂量23.75mg，一日1次，在患者能够耐受的情况下每2周增加一次剂量，最大剂量为190mg，一日1次。心功能Ⅲ~Ⅳ级，起始剂量11.875mg，一日1次，在患者能够耐受的情况下1~2周增加至23.75mg，一日1次，以后若耐受则每2周剂量加倍，最大剂量为190mg，一日1次。[2]
甲状腺功能亢进
口服，作为辅助治疗，50mg，一日4次。[2]
偏头痛
口服，预防偏头痛，可每日50~200mg。从小剂量开始，逐渐增加，达到有效治疗。[2]
制剂与规格
琥珀酸美托洛尔缓释片：①23.75mg；②47.5mg；③95mg；④190mg。[2]
药理机制
该药为选择性β1受体拮抗药，无内源性拟交感作用，膜稳定作用弱。该药降低血压，其机制可能有：拮抗心脏β受体而减低心排血量；抑制肾素释放而减低肾素血浓度；拮抗中枢和周围肾上腺素能神经元；减少去甲肾上腺素释放。该药拮抗心脏起搏点电位的肾上腺能受体兴奋作用，故抑制起搏细胞的自律性，延长室上性传导时间，可用于治疗心律失常。该药拮抗儿茶酚胺使其可用于治疗甲亢，降低升高的T3，T4不受影响。该药使心肌收缩力减低、心率减慢，心肌氧耗减少，有利于治疗心绞痛和心肌缺血。该药减低心肌收缩力和抑制交感作用使其用于治疗肥厚型心肌病。心力衰竭时交感神经活性代偿性增高，但如其增高过度，可以引起心肌细胞缺血、坏死、心律失常，并继而激活肾素血管紧张素醛固酮系统，使血管收缩、水钠潴留，病情加重。该药拮抗交感神经β肾上腺素能受体，从而使心力衰竭减轻。[2]
药代动力学
琥珀酸美托洛尔由微囊化的颗粒组成，药片接触液体后快速崩解，以恒定速度释放20小时。琥珀酸美托洛尔峰浓度明显减低，达峰时间延长，谷峰变化小。口服1~2小时达有效血浓度，3~4日后达稳态，生物利用度为普通片的96%。该剂型的血药浓度平稳，作用超过24小时。[2]
不良反应
神经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑郁占5%，其他有头痛、失眠、多梦。[2]心血管：气短和心动过缓占3%，其他有肢端冷、雷诺现象、心力衰竭、房室传导阻滞。[2]呼吸系统：气急哮喘不到1%。[2]胃肠：腹泻占5%，恶心、胃痛、便秘<1%。[2]皮肤：瘙痒症<1%，可能加重银屑病。[2]
注意事项
该药能选择性拮抗β1受体，但应慎用于有支气管痉挛患者，由于β1受体的选择性阻断并非绝对，一般仅用小量。[2]甲状腺功能亢进时应用，可使一些症状如心动过速被掩盖，疑有发生甲亢可能时应避免骤然停用，以致发生甲状腺危象。[2]冠心病患者用该药时不宜骤然停药，否则可出现心绞痛、心肌梗死或室性心动过速。长期用该药者撤药时用量须逐渐递减，至少要经过3日，一般需2周。对于变异型心绞痛患者，使用β受体拮抗药后可能由于α受体介导的冠脉收缩而导致心绞痛发作。[2]
毒性
美托洛尔7.5g引起成人致死性中毒。一例5岁儿童误服100mg经洗胃后无任何症状。12岁儿童给予450mg引起中度中毒，成人给予1.4g引起中度中毒、给予2.5g引起重度中毒、给予7.5g引起极重度中毒。[5]
症状
心血管系统症状最为显著，但某些病例，特别是儿童和年轻患者，可能以中枢神经系统症状和呼吸抑制为主要表现。主要的中毒症状有心动过缓、I-III度房室传导阻滞、心搏停止、血压下降、外周循环灌注不良、心功能不全、心源性休克、呼吸抑制和窒息。其他症状包括疲乏、精神错乱、神志丧失、频细震颤、痉挛、出汗、感觉异常、支气管痉挛、恶心、呕吐、可能有食管痉挛、低血糖（儿童特别容易发生）或高血糖症、高钾血症，对肾脏的影响，以及一过性肌无力综合征。[5]
治疗
诊断明确者，给予洗胃和活性炭，并严密观察病情变化。为减少迷走神经刺激的危险，洗胃前应先静脉给予阿托品（成人0.25-0.5mg，儿童10-20μg/kg）。有指征时，进行气管内插管和呼吸支持治疗。给予适当的容量替代治疗，输注葡萄糖，监测心电图。阿托品1.0-2.0mg静脉注射，必要时可重复注射（主要控制迷走神经症状）。对心肌功能抑制的患者，可滴注多巴酚丁胺或多巴胺，葡乳醛酸钙（9mg/ml）10-20ml。另一种替代方法是胰高血糖素50-150mg/kg，1分钟内静脉注射，继以静脉滴注，或用氨力农。部分患者加用肾上腺素有效。QRS波增宽和心律失常的患者，可输注氯化钠或碳酸氢钠。可能需要安装心脏起搏器。对心搏骤停的患者，有时需要长达数小时的复苏抢救。治疗支气管痉挛时，可使用特布他林（注射或吸入）。此外，进行对症治疗。[5]
药物相互作用
对同时接受耗竭儿茶酚胺药物的患者，必须密切观察，注意有无低血压、心动过缓、眩晕、晕厥和直立性低血压。与可乐定同用而须停药时，须先停用该药，数天后再逐步减停可乐定，以免血压波动。[2]与钙通道阻滞药同用，特别是静脉给予维拉帕米，要十分警惕对心肌和房室传导的抑制，尤其对严重心肌病、心衰或新近心肌梗死者。[2]曾有报告非甾体类抗炎药可以减弱该药的降压作用。[2]与洋地黄苷类同用，可发生房室传导阻滞而致心率过慢，故须严密观察。[2]氢氧化铝凝胶能显著减少美托洛尔从小肠吸收。[2]乙醇减缓美托洛尔的吸收率。[2]与氯丙嗪同用，可使两者的血药浓度均增高。[2]安替比林和利多卡因与该药同用使该药清除减慢。[2]该药与甲状腺素合用可使T3水平低于预期值。[2]西咪替丁能减少该药经肝代谢，延迟其消除并提高其血浓度。[2]茶碱与该药合用，使该药清除减少。[2]
禁忌证
心源性休克、病态窦房结综合征、显著窦性心动过缓（心率<45次/分钟）、房室传导阻滞、低血压、严重或急性心力衰竭时禁用。[2]对该药过敏者禁用。[2]正在服用β受体激动药患者[2]伴有坏疽危险的严重外周血管疾病患者。[2]
孕妇及哺乳期妇女
美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期药物安全性分级为口服给药、肠道外给药C（C类指在动物繁殖性研究有不良结果，但并未在人进行适当，有对照组的研究，本类药物只有在权衡了对妊娠妇女的益处大于对胎儿的危害之后，方可应用）；如在妊娠中、晚期用药D（D类指根据研发或上市后或在人的研究的不良反应数据，有确凿的对人胎儿风险的证据，但使用该药的潜在益处可能超过潜在风险）。[2]
妊娠：尚未在孕妇中进行足够的良好对照的临床试验，而动物实验的研究结果并不是总是能预测人类的反应，所以除非明确获益大于风险，方可考虑在怀孕的过程中使用该药。通常，β阻滞剂会减少胎盘灌注，可引起生长迟缓、宫内死亡、流产及早产。因此在妊娠最后3个月以及分娩前后，使用β受体阻滞剂时应考虑到上述危险性。[5]哺乳期妇女：美托洛尔可进入乳汁，但在治疗剂量下不大可能会危及婴儿。[5]
儿童
儿童使用该药的经验有限。[5]
老年人
无需调整剂量。[5]
历史
1964年，詹姆斯·布莱克（James.W.Black）及其同事发明了首个具有临床疗效的β受体阻滞剂；[6]1969年，全球首个不具备内在拟交感活性的选择性β1受体阻滞剂美托洛尔成功诞生，[7]并被列入世界卫生组织的基本药物清单。[8]
使用情况
琥珀酸美托洛尔缓释片由阿斯利康（AstraZeneca）公司研发，最早于1992年在美国上市。[9]2005年琥珀酸美托洛尔缓释片在中国上市。[7]2022年1月6日前，中国浙江华海药业股份有限公司申报的琥珀酸美托洛尔缓释片获得FDA审评批准。[9]
化学信息
化学名称：1-[4-（2-methoxyethyl）phenoxy]-3-（propan-2-ylamino）propan-2-ol[1]
化学结构式：[1]
分子式：C34H56N2O10[1]
分子量：652.8g/mol[1]
性状：白色结晶性粉末[10]
溶解性：易溶于水，可溶于甲醇，微溶于乙醇，极微溶于乙酸乙酯[10]
PH值：7.0~7.6（2%水溶液）[10]
专利
1979年6月12日，Astra Hässle AB公司（1998和捷利康宣布合并为阿斯利康公司[11]）申请了琥珀酸美托洛尔专利（EP79850057），于1980年1月23日获得授权，并于1999年6月12日到期。[12]
参考资料 12
- Metoprolol succinate — pubchem
- 参考 2
- 信息查询 — 国家医疗保障局
- 参考 4
- 琥珀酸美托洛尔 — 中国医药信息查询平台
- The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988 — Nobel Prize
- “跨越经典，心向未来——美托洛尔研发50周年暨倍他乐克缓释片上市15周年庆典”在京盛大举办 — 搜狐网
- 琥珀酸美托洛尔缓释片 — 药智数据
- 关于制剂产品获得美国 FDA 批准文号的公告 — 浙江华海药业股份有限公司
- 参考 10
- 参考 11
- 2,6-DIMETHYL-4-(2,3-DICHLOROPHENYL)-1,4-DIHYDROPYRIDINE-3,5-DICARBOXYLIC ACID-3-METHYL ESTER-5-ETHYL ESTER HAVING HYPOTENSIVE PROPERTIES, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING IT — 药智专利