比克恩丙诺片

比克恩丙诺（B/F/TAF）片是由抗反转录病毒药比克替拉韦（BIC）、恩曲他滨（FTC）和丙酚替诺福韦（TAF）组成的复方制剂，临床上用于作为完整方案治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人，且患者目前和既往无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药性的证据。^[2]

常见不良反应有抑郁、异常梦魇、头痛、头晕、腹泻、恶心和疲劳。偶见贫血、自杀行为、焦虑、睡眠障碍、呕吐、腹痛、消化不良、肠胃胀气、高胆红素血症、血管性水肿、皮疹、瘙痒和关节痛。特定不良反应有代谢参数异常（抗反转录病毒治疗期间体重以及血脂和血糖水平可能会增加）、免疫重建炎性综合征、骨坏死、血清肌酐变化和胆红素变化。对于接受抗反转录病毒治疗的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，出现严重且可能致命的肝脏不良反应的风险升高。^[2]

比克恩丙诺的剂型是片剂，为处方药且已纳入医保，为医保乙类药物。^[4][5]比克恩丙诺片于2018年7月2日被美国食品药品管理局批准上市，^[6]同年6月21日在欧盟获批上市，^[7]2019年8月2日于中国获批。^[8]

适用于作为完整方案治疗HIV-1感染的成人，且患者目前和既往无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药性的证据。^[2]

应由HIV疾病管理经验丰富的医生发起治疗。^[2]口服，可随食物或不随食物服用。^[2]

不应咀嚼、碾碎或掰开薄膜衣片。^[2]

每日一次，每次一片。^[2]

片剂：每片含比克替拉韦钠（以比克替拉韦计）50mg，恩曲他滨200mg，富马酸丙酚替诺福韦（以丙酚替诺福韦计）25mg。^[2]片剂：每片含比克替拉韦钠（以比克替拉韦计）30mg，恩曲他滨120mg，富马酸丙酚替诺福韦（以丙酚替诺福韦计）15mg。^[1]

比克替拉韦：比克替拉韦是一种整合酶链转移抑制剂（INSTI），可抑制HIV-1整合酶（一种HIV-1病毒编码的酶，为病毒复制所需）的链转移活性。抑制整合酶可阻止线性脱氧核糖核酸（DNA）整合到宿主基因组DNA中，阻断HIV-1前病毒形成和病毒增殖。^[2]

恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞苷gān核苷类似物，由细胞酶磷酸化形成恩曲他滨5’-三磷酸盐，恩曲他滨5’-三磷酸盐通过与天然底物5’-三磷酸脱氧竞争整合到新生病毒DNA中终止DNA链合成，从而抑制HIV-1反转录酶活性。恩曲他滨5’-三磷酸盐是哺乳动物DNA聚合酶α、β、Ɛ和线粒体DNA聚合酶γ的一种弱抑制剂。^[2]丙酚替诺福韦：丙酚替诺福韦是替诺福韦（2’-脱氧腺苷单磷酸类似物）的亚磷酰胺前体药物，血浆中暴露的丙酚替诺福韦可渗入细胞中，然后丙酚替诺福韦在细胞内经组织蛋白酶A水解转化为替诺福韦，随后替诺福韦经细胞激酶磷酸化为活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过HIV反转录酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链终止。二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶（包括线粒体DNA聚合酶γ）的一种弱抑制剂，但在细胞培养中未见对线粒体的毒性证据。^[2]

吸收：口服给药后2.0-4.0小时达到血浆浓度峰值，可随食物给药，也可不随食物给药。^[2]

分布：比克替拉韦与人血浆蛋白体外结合率>99%（游离分数~0.25%），体外人血液与血浆比克替拉韦浓度比为0.64；恩曲他滨与人血浆蛋白的体外结合率<4%，且在0.02至200mcg/mL药物浓度范围内，此结合率不受药物浓度影响。处于血浆浓度峰值时，血浆与血液药物浓度比的平均值约为1.0，精液与血浆药物浓度比的平均值约为4.0；^[2]替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率低于0.7%，且在0.01-25mcg/mL的范围内与浓度无关。在临床研究期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的离体结合率约为80%。^[2]

代谢：比克替拉韦主要通过细胞色素P450 3A酶（CYP3A）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶A1（UGT1A1）进行代谢，[14C]（14C标记）-比克替拉韦单次口服给药后，~60%的剂量经粪便消除，包括无变化母体药物、去氟fú-羟基-比克替拉韦-半胱氨酸-结合物和其他次要氧化代谢产物，35%的剂量从尿液中回收，主要包括比克替拉韦葡糖苷酸和其他次要氧化代谢产物及其II期结合物，无变化母体药物的肾清除率极小；[14C]-恩曲他滨给药后，在尿（~86%）和粪便（~14%）中回收了恩曲他滨全部剂量，在尿中以三种推定代谢产物的形式回收了13%的剂量，恩曲他滨的生物转化包括硫醇部分氧化形成3’-亚砜非对映异构体（~9%的剂量）以及与葡糖醛酸结合形成2’-O-葡糖苷酸（~4%的剂量）；代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例>80%。^[2]

排泄：比克替拉韦主要经由肝代谢来消除。完整比克替拉韦肾排泄是次要消除途径（~1%的剂量）。血浆比克替拉韦半衰期为17.3小时；恩曲他滨主要由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式排泄，血浆恩曲他滨半衰期约为10小时；丙酚替诺福韦在代谢为替诺福韦后被清除，丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51和32.37小时，替诺福韦主要由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体内消除，完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中清除的剂量小于1%。^[2]

线性：比克替拉韦的多次给药药代动力学在25至100mg的剂量范围内与剂量成比例。恩曲他滨的多次给药药代动力学在25至200mg的剂量范围内与剂量成比例。当剂量范围为8至125mg时，丙酚替诺福韦暴露量与剂量成比例。^[2]

对比克恩丙诺片活性成分或任一辅料出现超敏反应者禁用。^[2]禁止与利福平或圣约翰草合用。^[2]

不良反应频率类别为十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、偶见（≥1/1,000至<1/100）、罕见（≥1/10,000至<1/1,000）或十分罕见（<1/10,000）。^[2]

常见抑郁、异常梦魇、头痛、头晕、腹泻、恶心和疲劳。^[2]偶见贫血、自杀行为、焦虑、睡眠障碍、呕吐、腹痛、消化不良、肠胃胀气、高胆红素血症、血管性水肿、皮疹、瘙痒和关节痛。^[2]

特定不良反应有代谢参数异常（抗反转录病毒治疗期间体重以及血脂和血糖水平可能会增加）、免疫重建炎性综合征、骨坏死、血清肌酐变化和胆红素变化。^[2]接受比克恩丙诺片<1%的受试者出现自杀意念、自杀企图和抑郁症自杀；所有事件均为严重事件且主要发生于存在既有抑郁史、既有自杀企图或精神疾病的受试者。^[2]

如果患者在通常的服药时间后18小时内漏服一剂比克恩丙诺片，则患者应尽快补服比克恩丙诺片，并恢复正常给药时间表。如果患者漏服一剂比克恩丙诺片的时间超过18小时，则患者不应服用漏服的剂量，仅恢复通常的给药时间表即可。^[2]如果患者在服用比克恩丙诺片后1小时内呕吐，应再服用一片比克恩丙诺片。如果患者在服用比克恩丙诺片后超过1小时出现呕吐，则患者无需在下一次给药时间前再服用一剂本品。^[2]

如果发生药物过量，必须监测患者是否出现毒性迹象。比克恩丙诺片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。^[2]比克恩丙诺片药物过量无特定解毒剂。由于比克替拉韦与血浆蛋白高度结合，因此不太可能通过血液透析或腹膜透析显著去除该药物。恩曲他滨可通过血液透析去除，在恩曲他滨给药1.5小时内开始的3小时透析期间，可去除约30%的恩曲他滨剂量。替诺福韦可通过血液透析有效去除，提取系数约为54%。尚不清楚腹膜透析能否清除恩曲他滨或替诺福韦。^[2]

比克恩丙诺片不应在空腹状态下与含有镁/铝的抗酸剂或铁补充剂同时合用。比克恩丙诺片应在含镁和/或铝的抗酸剂给药前至少2小时服用或在给药后2小时随食物服用。比克恩丙诺片应在铁补充剂给药前至少2小时服用或随食物服用。硫糖铝与比克恩丙诺片合用可能会降低比克替拉韦的血浆浓度，不建议合用。在不考虑食物因素的情况下，应一同服用比克恩丙诺片和含钙的补充剂（如碳酸钙）。^[2]

比克恩丙诺片不应与用于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染治疗的含丙酚替诺福韦、替诺福韦酯zhǐ、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随用药。^[2]

利福平（诱导CYP3A、UGT1A1和P-糖蛋白诱导）对比克恩丙诺片的比克替拉韦组分有影响，因此禁止合用。^[2]比克恩丙诺片与利福布汀（CYP3A和P-糖蛋白诱导）合用可能会降低丙酚替诺福韦的血浆浓度，不建议合用。^[2]比克恩丙诺片与利福喷丁（CYP3A和P-糖蛋白诱导）合用可能会降低比克替拉韦和丙酚替诺福韦的血浆浓度，不建议合用。^[2]比克恩丙诺片与可抑制CYP3A和UGT1A1的药品（如阿扎那韦）合用可能会显著增加比克替拉韦的血浆浓度，因此不建议合用。^[2]比克替拉韦与博赛泼维（Boceprevir）合用可能会对丙酚替诺福韦的细胞内活化和临床抗病毒疗效产生不良影响，因此不建议合用。

阿奇霉素和克拉霉素（抑制P-糖蛋白）与比克恩丙诺片合用可能会增加比克替拉韦血浆浓度，因此建议谨慎合用。^[2]卡马西平和恩曲他滨/丙酚替诺福韦（CYP3A、UGT1A1和P-糖蛋白诱导）与比克恩丙诺片合用可能会降低比克替拉韦的血浆浓度，不建议合用。^[2]奥卡西平（CYP3A、UGT1A1和P-糖蛋白诱导）与比克恩丙诺片合用可能会降低比克替拉韦和丙酚替诺福韦的血浆浓度，不建议合用。^[2]奥卡西平、苯巴比妥和苯妥英（CYP3A、UGT1A1和P-糖蛋白诱导）与比克恩丙诺片合用可能会降低比克替拉韦和丙酚替诺福韦的血浆浓度，不建议合用。^[2]

有P-糖蛋白抑制作用的环孢霉素（静脉注射或口服）与比克恩丙诺片合用可能会增加比克替拉韦和丙酚替诺福韦的血浆浓度，不建议合用，如果需要联合用药，建议进行临床和生物监测，尤其是针对肾功能。^[2]

无法排除比克替拉韦代谢产物对细胞色素P450 1A2酶（CYP1A2）、细胞色素P450 2B6酶（CYP2B6）、细胞色素P450 2D6酶（CYP2D6）的抑制作用，所以应谨慎合用美沙酮tóng。^[2]

妊娠期妇女：尚无妊娠女性使用比克替拉韦或丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。大量关于妊娠女性的数据（超过1,000例暴露结局）表明未出现与恩曲他滨相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。动物研究结果表明恩曲他滨不会对生育力参数、妊娠、胎仔发育、分娩或产后发育产生直接或间接的有害影响。在动物中进行的比克替拉韦和丙酚替诺福韦单独给药研究已显示，无证据表明对生育力参数、妊娠或胎仔发育产生有害影响。只有当对胎儿的潜在效益大于潜在风险时，才应在妊娠期使用比克恩丙诺片。^[2]

哺乳期妇女：尚不清楚比克替拉韦或丙酚替诺福韦是否会分泌到人类乳液中。恩曲他滨会分泌到人乳中。在动物研究中，在哺乳期大鼠幼仔血浆中检测到比克替拉韦，这可能是由于乳汁中存在比克替拉韦所致，对哺乳期幼仔无影响。动物研究结果已表明，替诺福韦可分泌到乳汁中。关于比克恩丙诺片所有组分在新生儿/婴儿中的影响的信息不充分，因此在母乳喂养期间不应使用比克恩丙诺片。为避免将HIV传播给婴儿，建议HIV感染女性在任何情况下都不要进行母乳喂养。^[2]

儿童：尚未确定比克恩丙诺片在18岁以下儿童中的安全性和疗效。^[2]老年人：关于比克恩丙诺片用于65岁以上的患者的数据有限。老年患者无需调整剂量。^[2]

肝肾功能障碍：肌酐清除率估计值（CrCl）≥30mL/min的患者无需进行剂量调整；对于CrCl估计值低于30mL/min的患者，不建议开始比克恩丙诺片治疗，原因是比克恩丙诺片用于此人群的数据不足。在轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者中无需调整比克恩丙诺片的剂量。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者中进行比克恩丙诺片研究；因此，不推荐将比克恩丙诺片用于重度肝功能损害患者。^[2]乙型肝炎合并感染患者：接受比克恩丙诺片给药的HIV/HBV合并感染成人中，比克恩丙诺片的安全性特征与HIV-1单一感染患者的相应特征相似。^[2]

比克替拉韦：已在细胞培养物中选择出对比克替拉韦敏感性降低的HIV-1分离株。^[2]恩曲他滨：已在细胞培养物和接受恩曲他滨治疗的受试者中筛选出了对恩曲他滨敏感性降低的HIV-1分离株。^[2]

丙酚替诺福韦：已在细胞培养物中筛选出了对丙酚替诺福韦敏感性降低的HIV-1分离株。^[2]

比克替拉韦：已观察到在整合酶链转移抑制剂（INSTIs）中的交叉耐药性。^[2]

恩曲他滨：已经观察到在核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）中的交叉耐药性。存在HIV-1反转录酶M184V/I突变的恩曲他滨耐药病毒对拉米夫定存在交叉耐药性。^[2]丙酚替诺福韦：已经观察到在NRTIs中的交叉耐药性。^[2]

虽然已经证明抗反转录病毒治疗的有效病毒抑制作用可显著降低性行为传播的风险，但是不能排除仍有残余风险。应该按照国家指导原则采取预防措施防止传播。^[2]HIV和乙型肝炎或丙型肝炎病毒合并感染患者：对于接受抗反转录病毒治疗的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，出现严重且可能致命的肝脏不良反应的风险升高。对于HIV-1患者，应在开始抗反转录病毒治疗之前或之时检测是否存在HBV感染，HIV和HBV合并感染患者停止比克恩丙诺片治疗可能会导致肝炎重度急性加重。对于停止比克恩丙诺片治疗的HIV和HBV合并感染患者，应在停止治疗后通过至少数个月的临床及实验室随访进行严密监测。尚未确定比克恩丙诺片在患有重大基础肝病患者中的安全性和疗效。对于原先存在肝功能障碍（包括慢性活动性肝炎）的患者，联合抗反转录病毒治疗（CART）期间肝功能异常的频率增加，应根据标准实践进行监测。如果在这些患者中出现肝病加重的迹象，则必须考虑中断或停止治疗。^[2]

服用比克恩丙诺片会对驾驶及操作机械能力有影响，应告知患者在比克恩丙诺片组分治疗期间已报告过头晕。^[2]

30℃以下密闭保存。

2018年，美国食品药品管理局（FDA）提示Biktarvy有导致肾毒性的潜在安全风险，且正在评估采取监管行动的必要性。^[9]2019年，美国食品药品管理局（FDA）提示Biktarvy有发生超敏反应（包括血管性水肿和荨麻疹）的潜在安全风险。^[10]2023年，美国食品药品管理局（FDA）提示Biktarvy有体重增加的潜在安全风险，且正在评估采取监管行动的必要性。^[11]

1983年首次分离到HIV病原体，1986年经国际病毒命名委员会命名为HIV，该病原体有2种亚型:HIV-Ⅰ和HIV-Ⅱ。HIV-Ⅰ是引起获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome， AIDS，简称艾滋病)的主要病原体，经过抗逆转录酶抑制药鸡尾酒疗法的推广及复方抗HIV药物的大力研发之后，世界卫生组织(WHO)将AIDS划归为慢性传染病范畴。^[12]

美国埃默里大学（Emory University）的雷蒙德·史奈兹教授（Raymond Schinazi）、丹尼斯·里欧塔教授（Dennis Liotta）和吴白蔡教授（Woo-Baeg Choi）合成了恩曲他滨，英文名Emtricitabine中的Em就代表Emroy（Emory University，埃默里大学）。^[13]2016年11月10日，美国食品药品管理局FDA批准吉利德科学公司（Gilead Sciences Inc）销售富马酸丙酚替诺福韦（Vemlidy®），该药是替诺福韦的一种新型靶向前药，抗病毒功效与吉利德300mg的Viread®（富马酸替诺福韦二吡呋fū酯，TDF）相似，但剂量不到其十分之一，可用于治疗患有代偿性肝病的HBV成人患者。^[14]比克替拉韦（bictegravir)研发代码为GS-9883，其结构来源于多替拉韦（dolutegravir），并由吉利德科学公司研发，2018年被FDA批准作为联合药物Biktarvy的一部分，用于治疗HIV-1感染。^[15]

FDA批准BIKTARVY是基于2414名HIV-1感染成年患者的四项临床试验的证据。两项试验（试验1489-NCT02607930和试验1490-NCT02607956）研究了过去未接受过抗逆转录病毒治疗的患者，两项试验（试验1844-NCT0260312和试验1878-NCT02603107）研究了接受过抗逆转录病毒药物治疗的患者，导致HIV病毒载量抑制至少3个月，然后转用BIKTARVY。这些试验在包括美国在内的34个国家的465个中心进行。^[16]2019年6月，吉利德科学公司宣布了两项随机、双盲、主动对照3期试验（试验1489和试验1490）的结果，这些试验评估了Biktarvy®（比克替拉韦50mg/恩曲他滨200mg/替诺福韦艾拉酚胺25mg片）与含多替拉韦（DTG）的方案在治疗新接受HIV治疗的成人HIV-1感染中的安全性和有效性。结果显示Biktarvy具有良好的耐受性，并且在第144周表现出较高的病毒学抑制率。^[17]

2017年5月17日Biktarvy获得美国FDA用于治疗儿科HIV-1感染罕用药的资格认定，2017年8月10日取得FDA优先审评的待遇。^[12]2018年2月7日，吉利德科学公司生产的比克恩丙诺片被美国食品药品管理局批准上市，商品名Biktarvy，且被列为RLD（参比制剂），^[6]2018年6月21日在欧盟获批上市。^[7]2018年11月28日，比克恩丙诺片在中国申报上市，并被纳入优先审评名单，后于2019年8月2日在中国获批。^[8]

与2022年同期相比，2023年第三季度吉利德科学公司的HIV产品销售额增长了4%，达到47亿美元。其中Biktarvy的销售额在2023年第三季度同比增长12%，这主要是由于需求增加以及有利的渠道库存。^[18]

中文化学名(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-[2-羟甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷wán-5-基]-1H-嘧mì啶dìng-2-酮^[21]英文化学名(2R,5S)-4-amino-5-fluoro-1-[2-(hydroxymethyl)-[1,3]oxathiolan-5-yl]1H-pyrimidin-2-one^[21]分子式C8H10FN3O3S^[22]分子量247.2^[22]CAS号143491-57-0^[21]ATCJ05AF09^[22]性状白色、类白色粉末或结晶性粉末^[23]溶解度25℃条件下，在水中溶解度为112mg/ml^[24]熔点136℃~140℃^[23]比旋光度-133.6℃（c=0.23，甲醇）^[25]LogP-0.43^[26]pKa2.65^[26]

葛兰素史克旗下公司ViiV Healthcare、葛兰素史克(GSK）和盐野义(Shionogi）指控吉利德（Gilead）的Biktarvy组分之一的整合酶抑制剂比克替拉韦（bictegravir）侵犯了他们与多替拉韦（dolutegravir）相关的某些专利。现ViiV Healthcare已达成一项全球和解协议和专利许可协议，和解后在美国、英国、法国、爱尔兰、德国、日本、韩国、澳大利亚和加拿大的专利侵权案件将停止。吉利德已获得与dolutegravir相关的某些ViiV Healthcare专利的全球许可，将从2022年2月1日起向ViiV Healthcare支付3%的特许权使用费，直至ViiV Healthcare的美国专利号8,129,385于2027年10月5日到期。^[28][29]美国FDA授予Biktarvy复方片排他性保护期至2023年2月7日期满。恩曲他滨的美国品种和制备工艺专利US6642245，US6703396均已届满，相应的中国专利也已失效。富马酸丙酚替诺福韦的品种和制备工艺专利US8754065和US9296769已获授权，专利期至2032年8月15日期满，相应的中国专利CN103732594也已授权，专利期至2032年8月15日期满。比克替拉韦的美国品种专利US9216996和US9732092已授权，专利期至2033年12月19日期，相应中国专利CN104995198已获得授权，专利期于2033年12月19日期满。复方片美国专利US9708342已授权，将于2035年月19日期满。^[12]