恩曲他滨

恩曲他滨（Emtricitabine）为核苷类逆转录酶抑制药，^[1]临床上与其他抗病毒药物合用于成人HIV-1（最常见的艾滋病病毒）感染的治疗，患者为未经过逆转录酶抑制剂治疗和经过逆转录酶抑制剂治疗病毒已被抑制者。也可用于慢性乙型肝炎治疗。^[4]

不良反应常见头痛、恶心、呕吐和腹泻，皮疹的发生率为17%～30%，有患者出现手掌和足底色素过度沉着的症状。有可能发生乳酸性酸中毒和重度肝大伴脂肪变性，同时感染HIV和HBV的患者在停用恩曲他滨后，可见乙型肝炎恶化。^[1]

恩曲他滨慎用于肝肾功能不全、^[1]心功能不全和乳酸性酸中毒患者。^[6]对儿童、孕妇、哺乳妇的安全性尚未确立，也应谨慎使用，^[6]禁用于对恩曲他滨过敏者。^[1]

恩曲他滨于2003年7月2日被美国食品药品监督局（FDA）批准上市，^[7]2003年10月24日被欧洲药品监督管理局（EMA）批准上市。^[8]恩曲他滨的剂型为胶囊剂，恩曲他滨胶囊是医保甲类药品，属于处方药。^[3]^[5]

适应证

适用于与其他抗病毒药物合用于成人HIV-1感染的治疗，患者为未经过逆转录酶抑制剂治疗和经过逆转录酶抑制剂治疗病毒已被抑制者。^[4]

用于慢性乙型肝炎治疗。^[4]

用法与用量

HIV感染：成人：口服一次200mg，每日1次，临床研究表明，2次/日服药并不增加疗效。^[1]儿童：体重>33kg且能吞咽胶囊制剂患者可口服200mg，1次/日；不能吞咽胶囊患者，如>3月龄者，可给予液体制剂6mg/kg，1次/日；<3月龄者给予3mg/kg，1次/日。^[9]

HBV（乙型肝炎病毒）感染：有研究表明，一次100～300mg，每日1次可有效降低慢性HBV感染者的病毒负荷，但最佳用药剂量尚未确定。^[1]肾功能不全患者的用药方案：内生肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min者，一次200mg，每日1次；Ccr=30～49ml/min者，一次200mg，每2日一次；Ccr=15~29ml/min者，一次200mg，每3日1次；Ccr<14ml/min者，一次200mg，每4日一次；接受血液透析患者亦为一次200mg，每4日一次。^[1]

制剂与规格

药品名称	注册剂型	规格	医保剂型	医保类型
恩曲他滨胶囊	胶囊剂	0.2g	口服常释剂型	医保乙类
参考资料：^[3]

药理机制

恩曲他滨为化学合成的类核苷胞嘧啶，其抗HIV-1的机制是通过体内多步磷酸化，形成活性三磷酸酯竞争性地抑制HIV-1逆转录酶，同时通过与天然的5-磷酸胞嘧mì啶dìng竞争性地渗入到病毒DNA（脱氧核糖核酸）合成的过程中，最终导致其DNA链合成中断。其抗HBV的机制是由于HBV复制过程含有恩曲他滨的作用靶点，即逆转录过程。对哺乳动物DNA聚合酶α、β、ɛ和线粒体DNA聚合酶γ抑制活性弱。^[4]

药代动力学

吸收：口服给药吸收迅速，^[10]可在1～2h达到达峰浓度（Cmax），空腹单次口服恩曲他滨100、200和400mg后，平均Cmax分别为1、2.1和4.4μg/ml，生物利用度（AUC）为9.2（μg·h）/ml。高脂餐时服用恩曲他滨，其Cmax会降低29%，而AUC不受影响。^[1]给药后24小时平均稳态血浆浓度为0.09μg/ml。平均生物利用度为93%。^[10]多剂量范围为25～200mg时，其药动学的参数与剂量成比例。恩曲他滨给药后可于72h内对HIV-1感染起效，而在11日内出现峰效应。^[1]

分布：口服后分布广泛，^[10]蛋白结合率＜4%，^[1]当浓度超过0.02～200μg/ml范围时以游离状态存在。在峰浓度时，血浆与血液药物浓度比率为1.0，精液与血浆药物浓度比为4.0。^[10]

代谢：体外研究表明，恩曲他滨不是人CYP450酶的抑制剂，剂量的13%会在尿液中转化成三种代谢物，其生物转化包括疏基部分的氧化形成3′-亚砜非对映异构体（9%），与葡萄糖醛酸结合形成2′-氧-葡萄糖苷gān酸（4%），其他代谢物尚未确定。^[10]

排泄：约86%的药物随尿液排出，约14%药物随粪便排出。其总清除率（CL）为5～6ml/（kg·min）。原药的半衰期（t1/2）约为10h。血液透析可清除部分药物。^[1]

不良反应

常见头痛、恶心、呕吐和腹泻。^[1]皮疹的发生率为17%～30%，还有的患者手掌和足底色素过度沉着。^[1]

单用恩曲他滨或合用其他逆转录酶抑制剂可能导致乳酸性酸中毒和肝毒性。^[1]同时感染HIV和HBV的患者在停用恩曲他滨后，可见乙型肝炎恶化。^[1]

药物相互作用

恩曲他滨与拉米夫定的耐药机制相似，两药合用并无明显效用。^[1]

恩曲他滨合用伐昔洛韦、茚地那韦、司他夫定、泛昔洛韦和特洛福韦没有任何相互作用。^[1]^[6]替诺福韦酯zhǐ能使恩曲他滨的血药浓度升高20%，齐多夫定能使恩曲他滨升高17%，AUC升高13%，其他参数相互影响不大。^[9]当恩曲他滨与其他由肾小管主动分泌排泄的药物同时应用时，恩曲他滨可竞争排泄道路，导致任一药物的血清浓度上升。^[4]

特殊人群用药

妊娠及哺乳期妇女：美国FDA（食品药品监督管理局）将恩曲他滨归为妊娠期安全等级B级，^[1]在HIV感染者中已积累了大量母婴垂直传播阻断经验，也可在充分知情同意前提下酌情用于妊娠期HBV感染母婴垂直传播阻断及妊娠期HBV感染活动者的抗病毒治疗。^[9]HIV感染的哺乳期妇女应避免哺乳，以免感染婴儿。^[1]

儿童：恩曲他滨已被批准用于0～18岁HIV感染患儿抗病毒治疗。恩曲他滨用于HIV/HBV共感染未成年患者的高效联合抗反转录病毒治疗（HAART）治疗可兼顾抗HBV治疗。但在单纯慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者中尚无相关证据，考虑到其疗效与安全性，一般患者可在充分知情同意前提下酌情考虑个体化应用恩曲他滨进行抗HBV治疗。^[9]

老年人：用药时需依据肝、肾、心脏功能、有无并发症及有无合用药物来调整剂量。^[9]

肝肾功能不全患者：肝肾功能不全患者需要慎用，^[1]因恩曲他滨主要经肾脏排泄，所以肾功能不全患者应减量服用。^[9]

耐药性

已有对恩曲他滨耐药的报道，研究显示抗病毒治疗无效者中，有37.5%的用药患者对恩曲他滨的敏感性降低。HIV-1对恩曲他滨的耐药突变主要发生在HIV逆转录酶基因184密码子（M184V/Ⅰ），此密码子突变，在拉米夫定和扎西他滨之间存在交叉耐药。然而，当HIV发生突变而对司他夫定、齐多夫定、去羟肌苷的敏感性降低时，对恩曲他滨却依然敏感。也有报道指出，在分离的含K65R突变的HIV-1，可被阿巴卡韦-扎西他滨、替诺福韦和扎西他滨选择性抑制，但对恩曲他滨的敏感性却降低。^[1]慢性乙肝治疗耐药问题：治疗慢性乙肝时，恩曲他滨属低耐药基因屏障药物，临床应用中应密切关注耐药情况。体内与体外研究均表明其耐药位点与拉米夫定（LAM）相同，即rtM204V/I±rtL180M变异。恩曲他滨治疗一年的基因型耐药发生率为13%～16%，但缺乏长期的耐药数据。目前对于恩曲他滨耐药挽救治疗证据尚不充分，可考虑加用阿德福韦酯（ADV）或替诺福韦酯（TDF）抗病毒治疗，也可换用TDF抗病毒治疗。^[9]

禁忌证

对恩曲他滨过敏者禁用。^[1]

慎用情况

心功能不全和乳酸性酸中毒患者慎用。^[6]

注意事项

恩曲他滨未被批准用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染，乙型肝炎病毒和HIV-1共感染者的安全性和有效性尚未确定。停用恩曲他滨后可导致严重乙型肝炎急性发作，应监测乙型肝炎病毒和HIV-1共感染者肝功能至少至停药后数月，如需要，开始抗乙型肝炎病毒治疗。^[1]

应用恩曲他滨治疗，如发生转氨酶浓度迅速上升、进行性肝肿大、脂肪变性、代谢性乳酸性酸中毒或不明原因的乳酸性酸中毒时应停药。^[4]有肝肿大或其他肝病的危险因素的患者需谨慎应用，尤其患者同时存在乙型肝炎需特别警惕。建议对所有患者在开始治疗前需要检查是否有乙型肝炎病毒感染。^[4]

高脂饮食可使恩曲他滨的达峰时间延长，药效降低。^[6]按时用药，避免漏服。^[1]贮藏于15~30℃。^[1]

历史

美国埃默里大学（Emory University）的雷蒙德·史奈兹教授（Raymond Schinazi）、丹尼斯·里欧塔教授（Dennis Liotta）和吴白蔡教授（Woo-Baeg Choi）合成了恩曲他滨，英文名Emtricitabine中的Em就代表Emroy（Emory University，埃默里大学）。^[11]1992年2月20日，埃莫里大学提出恩曲他滨的专利申请W09214743，并进入多个国家取得授权。1995年，雷蒙德·史奈兹教授创办了美国三角制药公司（Triangle Pharmaceutical），1996年三角制药公司从埃默里大学获得恩曲他滨专利的全球开发权。2003年，美国吉利德制药公司（Gilead Science）收购了三角制药公司，其中包括三角制药和埃默里大学签署的恩曲他滨开发合约，授予了吉利德恩曲他滨专利权的独家使用权。^[12]2005年7月18日，美国吉利德制药（Gilead）和美国皇家医药公司（Royalty Pharma）一次性买断了恩曲他滨的全部专利，并分别按65%和35%比例支付5.25亿美元给埃默里大学。^[11]

2014年4月，《恩曲他滨抗HBV治疗临床应用专家共识》中提到恩曲他滨用于初治的慢性乙型肝炎（CHB）患者，可有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）的DNA复制，改善患者生物化学与组织学指标，且安全耐受性良好；在符合抗HBV治疗指征的CHB患者中可作为治疗选择之一。恩曲他滨联合阿德福韦酯或替诺福韦酯用于初治CHB患者可发挥协同抗HBV作用并减少耐药发生。^[13]

2021年12月1日，中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组和中国疾病预防控制中心联合发布了《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》，指南中推荐HIV职业暴露后首选阻断方案为替诺福韦/恩曲他滨+拉替拉韦 ( 或多替拉韦) ; 也可考虑选择比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦。^[14]

使用情况

2003年7月2日，吉利德制药（Gilead）生产的恩曲他滨胶囊被美国食品药品监督局（FDA）批准上市（NDA021500），商品名为Emtriva，规格为200mg，^[7]是即替诺福韦之后推出的又一种可与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV感染的药物。^[12]

2003年10月24日，Gilead生产的恩曲他滨被欧洲药品监督管理局（EMA）批准上市（EMEA/H/C/000533），商品名为Emtriva，剂型包括硬胶囊（200mg）和口服溶液剂（10mg/ml）。^[8]2013年吉利德公司年终报告显示恩曲他滨单方制剂销售额为2700万美元，恩曲他滨复方制剂销售额达到67.7亿美元。^[11]

化学信息

中文化学名(2R,5S)-4-氨基-5-氟fú-1-[2-羟甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷wán-5-基]-1H-嘧啶-2-酮tóng^[15]英文化学名(2R,5S)-4-amino-5-fluoro-1-[2-(hydroxymethyl)-[1,3]oxathiolan-5-yl]1H -pyrimidin-2-one^[15]分子式C8H10FN3O3S^[1]分子量247.2^[1]CAS号143491-57-0^[15]ATCJ05AF09^[1]外观白色、类白色粉末或结晶性粉末^[16]溶解度25℃条件下，在水中溶解度为112mg/ml^[17]熔点136℃~140℃^[16]比旋光度-133.6℃（c=0.23，甲醇）^[18]LogP-0.43^[19]pKa2.65^[19]

专利信息

1992年2月20日，埃莫里大学提出恩曲他滨的专利申请W09214743，并进入多个国家取得授权。^[12]1992年3月5日，埃默里大学申请了一项恩曲他滨治疗乙型肝炎的用途专利（WO9215308）“USE OF 5-FLUORO-2'-DEOXY-3'-THIACYTIDINE FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B”，该专利于2012年3月5号到期。^[20]^[21]1993年2月16日，埃默里大学申请了一项关于恩曲他滨及其组合物的专利（US5814639）“Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds”，该专利于2015年9月29号到期。^[20]^[22]1995年3月13日，埃默里大学申请了一项关于恩曲他滨光学异构体的制备专利（US6703396B1）“Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers”，该专利于2004年3月9号到期。^[23]^[24]

恩曲他滨的制备专利US5914331进入中国的授权专利号为CN1037682C，在此申请的基础上进行了多项分案申请，其中3项涉及保护恩曲他滨及其衍生物的制备方法获得授权，分别为CN1109108C、CN1084745C和CN100396785C，但已于2012年2月22日专利权届满终止。^[12]^[24]涉及酶催化拆分核苷对映体外消旋混合物制备恩曲他滨的分案申请CN1920050A和CN101082058A也分别被申请人主动撤回或驳回。^[12]