拉替拉韦

拉替拉韦（raltegravir）是HIV-1（人类免疫缺陷病毒1型）整合酶抑制剂。^[1]该药与其他抗逆转录病毒联合治疗成人和≥2岁儿童及青少年（体重不低于10kg）的HIV-1感染。^[1]拉替拉韦为处方药^[3]，剂型有400mg的薄膜衣片及25mg、100mg的咀嚼片。^[1]

该药可抑制HIV-1整合酶的催化活性，阻止HIV-1原病毒的形成。不良反应有失眠、头痛、恶心和疲乏等。该药受试者中有肌酸激酶异常、肌病和横纹肌溶解症报道。有肌病或横纹肌溶解症风险增加的患者慎用。^[1]

拉替拉韦是整合酶抑制药中第一个上市的药物，由意大利P.安格利蒂分子生物学研究所（P.Angeletti）的克雷森齐（B.Crescenzi）等人研发，于2003年5月1日获得国际专利，美国默沙东（MSD）制药生产。2007年10月12日通过美国食品药品管理局批准。2007年12月20日获欧盟批准，2008年6月获日本批准，2013年10月9日获中国批准上市。^[4]

该药与其他抗逆转录病毒联合治疗成人的HIV-1（人类免疫缺陷病毒1型）感染，与其他活性药物合用可产生更佳的治疗效果。^[1]

该药与其他抗逆转录病毒药物联合治疗≥2岁儿童和青少年（体重不低于10kg）HIV-1的感染。^[1]

成人HIV-1感染者口服该药400mg薄膜衣片，2次/日，1片/次。^[1]

儿童HIV-1感染者^[1]

（1）≥12岁儿童口服该药400mg薄膜衣片，2次/日，1片/次。^[1]

（2）6～12岁以下儿童，体重≥25kg时，口服该药400mg薄膜衣片，2次/日，1片/次。^[1]

（3）2～6岁以下儿童，体重≥10kg及6～12岁以下儿童中，根据体重服用咀嚼片，极量为300mg，2次/日。^[1]

（4）2～12岁以下儿童，体重-咀嚼片剂量推荐：10～14kg以下，75mg，2次/日（25mg片，3片，2次/日）；14～20kg以下儿童，100mg，2次/日（100mg片，1片，2次/日）；20～28kg以下儿童，150mg，2次/日（100mg片，1.5片，2次/日）；28～40kg以下儿童，200mg，2次/日（100mg片，2片，2次/日）；≥40kg儿童，300mg，2次/日（100mg片，3片，2次/日）。^[1]

①薄膜衣片：400mg。②咀嚼片：25mg；100mg。^[1]

该药可抑制HIV-1整合酶的催化活性，而HIV-1病毒复制是需要HIV-1编码酶存在的。抑制整合酶，可阻止未分化的线性HIV-1DNA共价键的插入或整合进入宿主细胞基因中，阻止HIV-1原原毒的形成。原病毒直接关系到子代病毒的产生，所以抑制整合酶就可阻止病毒复制传播。该药对包括DNA聚合酶α、β和γ在内的人磷酰基转移酶无显著抑制作用。^[1]

拉替拉韦口服给药后迅速吸收，达峰时间约3小时，生物利用度约60%。血浆蛋白结合率为83%，脑脊液浓度平均较相应血浆浓度低3~6倍。半衰期约9小时，在体内拉替拉韦在肝脏经尿苷gān二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的结合反应，转变成拉替拉韦-葡萄糖苷酸结合物，约给药量的51%和32%分别经粪便和尿液排泄。^[4]

成人

（1）空腹下，该药薄膜衣片的Tmax（达峰时间）均出现在给药后的3h，AUC（药时曲线下面积）和Cmax（药峰浓度）在剂量范围100~1600mg间与剂量成正比。该药的使用在100~800mg的剂量范围内，12h的血药浓度与剂量成正比，在1000~1600mg剂量范围内增加的比例略小于剂量增加的比例。2次/日给药，2日可达到稳态，AUC（药时曲线下面积）和Cmax（药峰浓度）蓄积较少，甚至没有。12h的血药浓度平均积蓄率范围是1.2~1.6。^[1]

（2）该药绝对生物利用度尚不清楚，根据健康成年受试者的剂型对照研究，咀嚼片的生物利用度高于400mg的薄膜衣片。^[1]

（3）该药可观察到相当大的药动学差异，两项试验018和019中12h血药浓度个体间的变异系数为212%，个体自身变异系数为122%。^[1]

（4）该药是否与食物同服均可。相对空服，饮食可增加药动学的变异性。高脂肪餐同服该药相比于空服状态，咀嚼片AUC（药时曲线下面积）平均降低6％，Cmax（药峰浓度）降低62％，12h血药浓度升高188％。咀嚼片与高脂肪餐同服无明显临床意义的药动学改变，因此，服用咀嚼片不用考虑食物影响。^[1]

（5）2～10μmol/L范围内，该药蛋白结合率约为83％。18例HIV-1患者服用该药400mg，2次/日，平均脑脊液浓度为5.8％（范围为1％～53.5％）。中位数浓度约低于该药血浆中的游离部分的1/3，这一发现的临床意义尚不清楚。^[1]

（6）该药表观终末半衰期约为9h。单次口服放射性标记的该药，大约51％和32％随粪便和尿液排出。粪便中仅见到原药，其大多数系进入胆汁时经葡萄糖醛酸分解。在尿液中检测到该药和该药葡萄糖醛酸化合物，大约占剂量的9％和23％，主要的循环成分是该药原药，约占总放射强度的70％。其余的为该药的葡萄糖醛酸化合物。^[1]

儿童

年龄（大于18岁）、种族、性别对该药药动学无影响，不必调节剂量。^[1]

1.最常见中度至重度（≥2％）不良反应有失眠、头痛、恶心和疲乏。^[1]

2.少见不良反应（＜2％）包括腹痛、胃炎、消化不良、呕吐、虚弱、肝炎、过敏、生殖器疱疹、带状疱疹、眩晕、抑郁症（尤其在有精神病史患者中，包括有自杀意念及行为）、肾石症、肾功能衰竭。^[1]

3.实验室检查异常包括绝对中性粒细胞、血红蛋白或血小板降低，空腹血糖升高、总胆红素升高、ALT（谷丙转氨酶）、丙氨酸氨基转移酶、ALP（碱性磷酸酶）升高，总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白升高。^[1]

4.该药受试者治疗经验中有癌症、II～IV级肌酸激酶异常，肌病和横纹肌溶解、皮疹的报道。^[1]

5.同时存在乙型和丙型肝炎感染的患者中使用该药安全性与无合并感染患者相似。^[1]

6.在126名2～18岁儿童及青少年HIV-1患者中，有1例药物与临床相关Ⅲ级精神运动亢进，行为异常及失眠；1例Ⅱ级严重药物相关的过敏性皮疹；1例认为是严重药物相关性实验室异常的Ⅳ级AST和Ⅲ级ALT升高。^[1]

7.上市后的不良反应报道（尚未确定与该药相关）包括血小板减少症、腹泻、肝功能衰竭［有潜在肝病和（或）联合用药的患者中，伴过敏或无过敏］、横纹肌溶解、小脑性共济失调、焦虑、妄想症。^[1]

该药所有药物相互作用皆在成年受试者中研究完成。^[1]

1.体外实验，该药不是（IC50^[注1]＞100μmol/L）CYP1A2^[注2]、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A的抑制剂，亦不是CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的诱导剂。体内试验表明，该药与咪达唑仑（一种敏感的CYP3A4底物）的相互作用并不明显。该药亦不是UGT（UGT1A1、UGT2B7）抑制剂（IC50＞50μmol/L），也不抑制P-糖蛋白介导的转运。基于以上资料，表明该药不会影响经上述酶代谢的药物和P-糖蛋白的底物药物的药动学（如蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、阿片类镇痛药、他汀类药物、唑类抗真菌药物、质子泵抑制剂和治疗勃起功能障碍的药物）。^[1]

2.在药物相互作用研究中，显示该药对以下药物，如激素类避孕药、美沙酮tóng、拉米夫定、替诺福韦、依曲韦林、达芦那韦-利托那韦的药动学无临床意义影响。^[1]

3.该药与抑制UGT1A1药物合用可增加该药的血药浓度，其他药物代谢酶诱导剂（如苯妥英钠和苯巴比妥）对UGT1A1是否有影响尚不清楚。^[1]

4.与阿扎那韦、利托那韦、奥美拉唑合用会提高该药血药浓度。与依法韦仑、依曲韦林、替拉那韦、利托那韦、利福平合用会降低该药血药浓度，详见下表。^[1]

妊娠期妇女：妊娠期安全等级C^[注3]。该药没有足够有关妊娠期妇女使用的研究资料，只有当该药收益大于对胎儿伤害的风险时才可使用。^[1]

哺乳期妇女：尚未明确该药是否可经乳汁分泌，使用该药时不建议进行母乳喂养。^[1]

老年人：尚无老年患者与年轻患者使用该药差异的临床经验，肝、肾、心脏功能低下以及伴随其他疾病或正在使用其他药物治疗的老年患者，用药的剂量选择应慎重。^[1]

儿童：2～18岁患者用药安全性和效果与成人无差异，按推荐剂量用药。2岁以下儿童使用该药的安全性与效果尚未研究。^[1]

1.该药受试者中有肌酸激酶升高、肌病和横纹肌溶解症报道。有肌病或横纹肌溶解症风险增加的患者慎用。^[1]

2.轻、中度肝功能不全患者或重度肾功能不全患者与肝功能正常的患者的该药药动学相比无明显差异，不需调整剂量。该药在重度肝功能不全的患者中尚未进行研究。经透析清除该药的程度尚不清楚，应避免透析前给药。^[1]

1.该药可在进餐时或空腹服用。^[1]

2.咀嚼片最大剂量是300mg，2次/日。^[1]

3.咀嚼片可咀嚼或整片吞服；薄膜衣片必须整片吞服。^[1]

4.不可用咀嚼片替代400mg薄膜衣片，因为二者成分不可能生物等效。^[1]

5.有严重的潜在威胁生命和致命的皮肤反应报道，包括斯-约综合征、中毒性表皮溶解坏死，还有包括皮疹、肝功能衰竭等器官功能障碍在内的过敏反应。若严重皮肤反应和过敏反应（如严重皮疹、伴发热皮疹、全身不适、疲劳、肌肉或关节痛、水疱、口腔损伤、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管神经性水肿等）持续发展，应立即停药。监测肝转氨酶并进行适当治疗，延迟停药可导致生命危险。^[1]

6.包括该药在内的抗逆转录病毒药物联合治疗的患者中有引起免疫重建综合征的报道。联合治疗的初期，静息或残余机会性感染（如结核分枝杆菌感染、细胞巨化病毒、卡氏肺囊虫肺炎、结核病）可能复发，并可能需要更长期的评估和治疗。^[1]

7.发生在免疫重建中的自身免疫疾病（如突眼性甲状腺肿、多发性肌炎、格林-巴利综合征）也有报道，然而，发病时间十分不确定，并且开始治疗后几个月都可能发病。^[1]

8.该药咀嚼片包含苯丙氨酸，每25mg咀嚼片含0.05mg、每100mg包含0.10mg的苯丙氨酸，苯丙氨酸对有苯酮尿症的患者有害。^[1]

9.在该药用药过量方面无特别资料可用。如该药使用过量，采取常用支持措施，如移除胃肠道未吸收的药物、临床监护（包括心电图）、按需制定支持疗法。该药可透析清除的程度尚不清楚。^[1]

拉替拉韦是整合酶抑制药中第一个上市的药物，由意大利P.安格利蒂分子生物学研究所（P.Angeletti）的克雷森齐（B.Crescenzi）等人研发，于2003年5月1日获得国际专利，美国默沙东（MSD）制药生产。^[4]

2007年10月12日通过美国食品药品管理局批准。^[4]2007年12月20日获欧盟批准，2008年6月获日本批准，2013年10月9日获中国批准上市。^[4]除了用于HIV成人治疗外，拉替拉韦还是世界卫生组织推荐的4周至3岁儿童使用的治疗HIV二线药物。^[6]

【CAS】518048-05-0^[1]

【ATC】J05AX08^[1]

【理化性质】

1.化学名：N-（4-Fluorobenzyl）-5-hydroxy-1-methyl-2-(2-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) carbonyl] amino}-2-propanyl)-6-oxo-1,6-dih-ydro-4-pyrimidinecarboxamide^[1]

2.分子式：C20H21FN6O5^[1]

3.分子量：444.42^[1]

4.结构式^[1]

拉替拉韦由意大利P.安格利蒂分子生物学研究所（P.Angeletti）的克雷森齐（B.Crescenzi）等人研发，于2003年5月1日获得国际专利，由美国默沙东（MSD）制药生产。^[4]该专利将于2024年4月到期。^[7]2015年，默沙东公司与药品专利池（MPP）签订了关于拉替拉韦儿童药的专利许可协议，该许可协议允许仿制药公司向药品专利池申请拉替拉韦儿童药的专利许可，并可向协议约定的92个国家（大约覆盖全球98%的儿童患者）提供拉替拉韦儿童剂型仿制药，而厄瓜多尔不在其列。2021年3月，厄瓜多尔国家知识产权局宣布对抗HIV药物拉替拉韦（Raltegravir，Isentress，艾生特）的一项专利实施强制许可。这项决定授权厄瓜多尔制药公司SoulPharma可以基于公共利益，从印度制药商进口拉替拉韦的活性成分，并且仿制药仅限在厄瓜多尔国内市场销售。强制许可有效期直至2022年10月21日，而该专利正好将于这一日到期。^[6]