氢原子百科 多替拉韦（dolutegravir）[2]，别名多芦那韦，商品名为 Tivicay ，为 HIV-1 整合酶抑制药（INSTIs），临床用其钠盐。[1]多替拉韦钠为非医保[3]、处方药物。[4]该药与其他抗逆转录病毒病毒药合用，治疗≥ 12 岁体重至少40 kg儿童及成人的HIV-1感染。[1]该药的剂型为50mg的片剂。[1]
该药抑制 HIV 整合酶，通过与整合酶活性部位结合从而阻滞逆转录病毒脱氧核糖核酸集成的链转移步骤而起作用。[1]常见不良反应包括失眠、异常做梦、头晕、头痛、恶心、腹泻、皮疹、眩晕等。[1]哺乳期妇女和对该药或怀疑对其赋型剂过敏者禁用。[1]
该药物在世界卫生组织基本药物清单上。[5]世界卫生组织推荐多替拉韦作为成人及青少年抗人类免疫缺陷病毒的一线首选治疗方案（多替拉韦＋替诺福韦＋拉米夫定或恩曲他滨）。由葛兰素史克旗下公司欢悦医疗（ViiV Healthcare）生产多替拉韦钠片（10 mg，25 mg，50 mg）于2013年8月12日获美国食品药品管理局批准上市，2013年11月在加拿大获批，2014年1月在欧盟获批，2015年3月16日在日本获批，2015年12月30日在中国获批上市。[2]
适应证
与其他抗逆转录病毒病毒药合用，治疗≥ 12 岁体重至少40 kg儿童及成人的 HIV-1 感染。[1]
用法与用量
1.该药是否与食物同服均可。[1]
2.未经治疗或未经 INSTIs 治疗的大于12 岁且体重大于40 kg儿童和成年患者，推荐剂量为50 mg，1次/日。[1]
3.未经治疗或未经 INSTIs 治疗的大于12 岁且体重大于40 kg儿童和成年患者，与强效 UGT1A[注1]/CYP3A[注2]诱导剂合用（依法韦伦、福沙那韦-利托那韦、替拉那韦-利托那韦或利福平），推荐剂量为50 mg，2 次/日。[1]
4.经INSTIs耐药取代物治疗或临床怀疑INSTIs耐药的成年患者，推荐剂量为50 mg，2 次/日。[1]
制剂与规格
片剂：50 mg。[1]
药理机制
该药抑制HIV整合酶，通过与整合酶活性部位结合从而阻滞逆转录病毒脱氧核糖核酸集成的链转移步骤而起作用，这是HIV复制所必需的步骤。纯化的 HIV-1 整合酶链转移生物化学分析 IC50[注3]为2.7 nmol/L，预处理底物DNA得到的 IC50 为12.6 nmol/L。[1]
该药在外周单核细胞和 MT-4 细胞中对野生型 HIV-1 实验室菌株的平均 EC50[注4]为0.5～2.1 nmol/L。对13种临床不同分支B隔离群有效，对病毒的整合酶平均 EC50 为0.52 nmol/L。[1]
对一组 HIV-1 临床隔离群（M 分支每组3个、A、B、C、D、E、F和G及O组的3个）EC50 为0.02～2.14 nmol/L，对3个 HIV-2 临床隔离群 EC50为0.09~0.61 nmol/L。[1]
药代动力学
1.50 mg，2 次/日与50 mg，1 次/日比较，暴露量成非线性，是由于50 mg，2 次/日合用抗逆转录病毒药物的代谢诱导作用而致。50 mg，1次/日的 AUC[注5]0~24h、Cmax（药峰浓度）、Cmin（给药间隔期间最低浓度）的几何平均数分别为 (CV%)53.6(27) (μg·h)/ml、3.67(20) μg/ml、1.11(46) μg/ml;50 mg，2 次/日的 AUC0~24h、Cmax 及 Cmin 的几何平均数分别为 (CV%)75.1(35) (μg·h)/ml、4.15(29) μg/ml、2.12(47) μg/ml。[1]
2.口服给药后2～3h可达血药峰值，1次/日给药约5日达稳态，AUC、Cmax 及 C24h（给药24h时的药物浓度）的蓄积率为1.2～1.5。食物可增加该药的吸收程度，延缓吸收速度。低脂肪、中脂肪及高脂肪餐分别增加该药 AUC0~∞ 33%、41%和66%；增加 Cmax 46%、52%和67%，Tmax（达峰时间）从2 h分别延长至3、4和5 h。[1]
3.该药蛋白结合率高（≥ 98.9％），且与血药浓度有关。50 mg，1 次/日给药后表观分布容积为17.4 L。11名未经治疗的患者，服用该药50 mg，1 次/日，合用阿扎那韦-拉米夫定2 周后，服药后2～6 h后该药在脑脊液中浓度的中位数为18 ng/ml（14～232 ng/ml），临床意义不明确。[1]
4.该药主要通过 UGT1A1，部分通过 CYP3A 代谢。口服14C标记的该药后，给药剂量的53％以原形随粪便排泄。31％随尿排泄，主要为该药的葡糖醛酸化物（约为总剂量的18.9％），苄基碳位置的氧化代谢产物（总剂量的3％）及水解的N-脱烷基代谢产物（占总剂量的3.6％）。肾消除仅占很小部分（＜ 剂量的1％）。终末半衰期约为14 h，表观清除率为1.0 L/h。在该药 UGT1A1 代谢方面，基因贫乏者较正常者对该药的清除率低32％，AUC 则升高46％。[1]
5.该药主要通过肝脏代谢和消除，中度肝功能不全对该药药动学无明显影响，轻至中度肝功能不全患者不需调整剂量。未对重度肝功能不全患者进行研究，不推荐中度肝功能不全患者使用。重度肾功能不全患者 AUC、Cmax 分别降低40％、23％。[1]
不良反应
1．常见不良反应包括失眠、异常做梦、头晕、头痛、恶心、腹泻、皮疹、眩晕。[1]
2．少见不良反应包括腹痛、腹部不适、胃胀气、上腹疼痛、呕吐、疲乏、肝炎、肌炎、肾损害、皮肤瘙痒。[1]
3．实验室检查异常包括ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）及总胆红素、肌酸激酶、血糖、血脂升高，中性粒细胞减少。[1]
药物相互作用
1.在体外，该药可抑制肾有机阳离子转运体 OCT2（IC50＝1.93 μmol/L）；在体内，可抑制通过抑制 OCT2 转而抑制肾小管分泌肌酐。该药可能增加被OCT2清除的药物（多非利特、二甲双胍）的血药浓度。[1]
2.该药主要通过 UGT1A1 代谢，部分通过 CYP3A，该药亦是 UGT1A3、UGT1A9、BCRP（乳腺癌耐药蛋白）、P-糖蛋白的底物。上述酶或转运体的诱导剂可能降低该药的血药浓度，降低治疗效果；上述酶或转运体的抑制剂可能升高该药的血药浓度。[1]
3.依曲韦林明显降低该药的血药浓度，但依曲韦林的这种作用被同时服用的洛匹那韦-利托那韦或达芦那韦-利托那韦减轻，预计也可被阿扎那韦-利托那韦减轻。洛匹那韦-利托那韦、达芦那韦-利托那韦、利匹韦林、替诺福韦、波普瑞韦、替拉那韦、泼尼松、利福布汀及奥美拉唑对该药的药动学无明显影响。[1]
4.已明确的药物相互作用见下表。[1]
| 同时使用的药物 | 对该药或同时使用的药物的血药浓度的影响 | 临床评价 |
|---|---|---|
| 非核苷类逆转录酶抑制剂：依曲韦林 | 该药血药浓度降低 | 不能合用，除非同时与阿扎那韦-利托那韦、达芦那韦-利托那韦或洛匹那韦-利托那韦合用[1] |
| 非核苷类逆转录酶抑制剂：依法韦仑 | 该药血药浓度降低 | 未经治疗或未经 INSTIs 治疗的患者调整剂量至50 mg，2 次/日；经 INSTIs 治疗耐药或怀疑耐药的患者，改为不含该药诱导剂的联合治疗方案[1] |
| 非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平 | 该药血药浓度降低 | 避免合用，尚无足够数据以提供推荐剂量[1] |
| 蛋白酶抑制剂：福沙那韦-利托那韦、替拉那韦-利托那韦 | 该药血药浓度降低 | 未经治疗或未经 INSTIs 治疗的患者调整剂量至50 mg，2 次/日；经INSTIs治疗耐药或怀疑耐药的患者，改为不含该药诱导剂的联合治疗方案[1] |
| 奥卡西平、苯妥英、卡马西平、贯叶连翘 | 该药血药浓度降低 | 避免合用，尚无足够数据以提供推荐剂量[1] |
| 含多价阳离子（Mg、Al、Fe、或Ca）的药物：含阳离子的抗酸药、硫酸铝、口服铁补充剂、钙补充剂及缓冲药物 | 该药血药浓度降低 | 在服用含多价阳离子药物前2 h或6 h之后服用该药[1] |
| 二甲双胍 | 二甲双胍血药浓度降低 | 开始和停止使用该药时密切监测，可能需要调节二甲双胍的剂量[1] |
| 利福平 | 该药血药浓度降低 | 未经治疗或未经INSTIs治疗的患者调整剂量至50 mg，2 次/日；经INSTIs治疗或怀疑耐药的患者，改为不含利福平的联合治疗方案[1] |
特殊人群用药
哺乳期妇女：由于潜在的 HIV 传染和对婴儿不良反应，该药禁用于正在哺乳的妇女。[1]
妊娠期妇女：对于妊娠期妇女尚无足够的良好对照的临床研究，只有在确实需要时，妊娠期妇女才能服用。妊娠期安全等级B[注6]。[1]
儿童：＜12 岁或体重低于40 kg的儿童，或经 INSTIs 治疗耐药者或临床怀疑对其他 INSTIs（拉替拉韦、埃替格韦）耐药的儿童用药的安全性及有效性尚未确定。[1]
禁忌
对该药或怀疑对其赋型剂过敏者禁用。[1]
耐药性
多替拉韦对产生耐药性有很强的遗传障碍。[7]
注意事项
1.该药可发生过敏反应，表现为皮疹，组织有时是器官功能障碍，包括肝损害。如出现对该药或怀疑对其赋型剂过敏的症状和体征（包括但不限于严重皮疹伴发热、全身荨麻疹、疲乏、肌肉或关节痛、皮肤起泡或剥脱、口腔起泡或损伤、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜伊红细胞增多、血管神经性水肿、呼吸困难），立即停药。针对转氨酶升高等症状给予监控和适当治疗。对该药或怀疑对其赋型剂过敏，延迟停药会造成危及生命的反应。禁用于之前对该药发生过敏反应的患者。[1]
2.合并感染乙型肝炎或丙型肝炎的患者使用该药增加转氨酶升高恶化的风险。[1]
3.抗逆转录病毒治疗中，可见脂肪重建或蓄积，包括向心性肥胖、水牛背、周围消瘦、面部消瘦、乳房增大及类库欣综合征表现，作用机制及远期后果未知，具体原因未明。[1]
4.抗逆转录病毒治疗中，有发生免疫重建综合征的报道，包括该药。在与抗逆转录病毒药物合用初始治疗期，患者的免疫系统做出反应，对休眠的或残存的机会感染（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒感染、肺孢子菌性肺炎或肺结核）发生炎症反应，需进一步评价与治疗。自体免疫疾病（如雷夫斯病、多肌炎及格林-巴利综合征）也有报道。[1]
5.剂量超过50 mg，2 次/日的安全性尚未确定。[1]
风险提示
2018年5月31日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布公告称，一项新的研究提示多替拉韦可能存在致出生缺陷风险。该研究初步结果提示孕期妇女使用多替拉韦治疗后出生的婴儿可能有发生出生缺陷的风险，TGA 获知后一直密切监测多替拉韦的安全性，同时警示有怀孕计划的妇女不应使用多替拉韦。[8]
历史
日本盐野义制药株式会社的吉田弘志等人研发了多替拉韦化合物，2006年8月24日获得国际专利，最终专利权人变更为葛兰素史克（GSK）和盐野义制药株式会社。[2]2013年起被美国卫生与人类服务部（DHHS）推荐为抗艾滋病抗病毒一线治疗药物。[9]2015年12月30日，多替拉韦钠（特威凯）获得原中国国家食品药品监督管理总局新药审批批准，通过联合其他抗反转录病毒药物，用于治疗HIV感染的成人和年满12岁的儿童患者。[9]
使用情况
由葛兰素史克旗下公司欢悦医疗（ViiV Healthcare）生产多替拉韦钠片（10 mg，25 mg，50 mg）于2013年8月12日获美国食品药品管理局批准上市，2013年11月在加拿大获批，2014年1月在欧盟获批，2015年3月16日在日本获批，2015年12月30日在中国获批上市。世界卫生组织推荐多替拉韦作为成人及青少年抗人类免疫缺陷病毒的一线首选治疗方案（多替拉韦＋替诺福韦＋拉米夫定或恩曲他滨）。[2]2023年9月8日，齐鲁制药的多替拉韦钠片获批上市，用于治疗艾滋病，该药也成为中国首个获批上市的多替拉韦钠片仿制药。[10]该药物在世界卫生组织基本药物清单上。[5]
化学信息
【CAS】1051375-16-6[1]
【理化性质】
1.化学名：(4R,12aS-9)-{[（2，4-difluorophenyl) methyl] carbamoyl}-4-methyl-6, 8- dioxo-3, 4, 6, 8, 12,12a-hexahydro-2H-pyrido [1'，2'：4，5] pyrazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olate[1]
2.分子式：C20H18F2N3O5[1]
3.分子量：419.38[1]
4.结构式
专利
日本盐野义制药株式会社的吉田弘志等人研发了多替拉韦化合物，2006年8月24日获得国际专利，最终专利权人变更为葛兰素史克（GSK）和盐野义制药株式会社。[2]
争议
参考资料 11
- 参考 1
- 参考 2
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- Dolutegravir — drugbank
- Dolutegravir Essential medicine status — WHO
- FDA Pregnancy Categories — drugs
- 世卫组织发布2021年艾滋病毒耐药性报告 — WHO
- 药物警戒快讯 第6期（总第182期） — 国家药品监督管理局
- 参考 9
- 齐鲁制药拿下多替拉韦钠片“首仿” — 新京报
- 世卫组织强烈建议将多替拉韦作为艾滋病首选治疗方案 — UnitedNations
注释
- UGT代表尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶家族。
- CYP代表可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族，属于单氧酶的一类。
- 半抑制浓度。指某一种物质对某些生物程序抑制达到50%时抑制效果时的浓度。
- 半数效应浓度。指引起50%个体有效的药物浓度。
- 药时曲线下面积。
- 1979年，美国食品药品监督管理局（FDA）根据动物实验和临床用药经验对胎儿致畸相关的影响，建立了五级风险分类法。其中B级指：在动物繁殖研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到药物对胎儿的不良影响。或在动物繁殖性研究中发现药物有副作用，但这些副作用并未在设对照的、妊娠首3个月的妇女中的到证实（也没有在其后6个月具有危害性的证据）。[6]