氢原子百科 
泛昔洛韦（Famciclovir，简称INN[5]）别名法昔洛韦，[6]是一种核苷类抗病毒药物，[1]临床主要用于急性带状疱疹、免疫功能正常者复发性外生殖器单纯疱疹的治疗或慢性抑制治疗；亦可用于HIV感染者反复发作性皮肤黏膜单纯疱疹的治疗。[2]
泛昔洛韦是喷昔洛韦的三乙酰酯化物，为一种前体药，本身并无抗病毒作用，口服后经肠壁吸收后去乙酰化和氧化成为喷昔洛韦而起抗病毒作用。代谢后约70%经肾脏排出，其余主要通过粪便排出。[2]
该药为口服用药，不同病症和人群用法用量不同。常见不良反应是头痛和恶心。对该药及其制剂中其他成分或喷昔洛韦过敏者禁用。[2]该药与丙磺舒或其他由肾小管主动排泄的药物合用时，可能导致血浆中喷昔洛韦浓度升高，与其他由醛类氧化酶催化代谢的药物可能发生相互作用。[5]
该药为白色或类白色结晶性粉末，无臭。[7]有片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型，是处方药，[4]属于国家医保乙类药物。[3]
适应证
用法与用量
该药口服，[3]肾功能正常和不同程度肾功能损害的患者用药见下表。[2]
| 适应证及正常用药方案 | 肌酐清除率（ml/min） | 调整剂量（mg） | 给药间期 |
|---|---|---|---|
| 带状疱疹 500mg，每8小时一次 | >60 40~59 20~39 <20 血液透析 | 500 500 500 250 250 | q.8h. q.12h. q.24h. q.24h. 每次血透后 |
| 反复发作性生殖器疱疹 125mg，每12小时一次 | ≥40 20~ 39 <20 血液透析 | 125 125 125 125 | q.12h. q.24h. q.24h. 每次血透后 |
| 反复发作生殖器疱疹 慢性抑制治疗 250mg，每12小时一次 | ≥40 20~39 <20 血液透析 | 250 125 125 125 | q.12h. q.12h. q.24h. 每次血透后 |
| HIV患者复发性口唇及生殖器单纯疱疹 500mg，每12小时一次 | ≥40 20~39 <20 血液透析 | 500 500 250 250 | q.12h. q.24h. q.24h. 每次血透后 |
以上参考[2]
制剂与规格
片剂：每片0.125g；0.25g；[7][3]0.5g。[8]胶囊剂：每粒0.125g。[3]颗粒剂：每袋0.125g；[3]0.5g。[8][9]分散片：0.25g。[8][9]缓释胶囊：0.125g[8][9]
药理机制
该药在体内迅速生物转化成喷昔洛韦，后者对Ⅰ型和Ⅱ型单纯疤疹病毒及带状疱疹病毒具有良好抑制作用。其作用机制为喷昔洛韦首先经病毒的胸苷激酶转变成单磷酸喷昔洛韦，继而在细胞内经细胞激酶的作用转变为三磷酸喷昔洛韦，后者为病毒DNA多聚酶的竞争性抑制药，因而抑制了病毒DNA的合成。病毒的胸苷激酶或DNA多聚酶产生突变时均可导致对该药耐药，临床应用过程中产生耐药毒株者很少。[2]
药代动力学
口服该药后经肠壁吸收并迅速去乙酰化，并在肝脏氧化成为喷昔洛韦。口服后的生物利用度（成为喷昔洛韦）平均77%，进食可延缓吸收，但不影响该药的吸收量，tmax为1小时。口服后血液及尿中均测不到该药。喷昔洛韦的血浆蛋白结合率约20%。健康成人单次口服该药125mg、250mg、500mg后的Cmax分别为0.8μg/ml、1.6μg/ml、3.3μg/ml， AUC 分别为2.24μg·h/ml、4.48μg·h/ml、8.95μg·h/ml。口服该药500mg，一日3次，连服7日，体内无药物蓄积。体内分布好，该药在体内的代谢并非通过细胞色素P450酶系。喷昔洛韦的t1/2为2~3小时，约70%以原形经肾小球滤过和肾小管分泌排出，给药量的约30%由肾外途径（主要为粪便）排出。单次口服泛昔洛韦500mg后，喷昔洛韦的肾清除为27.7L/h。该药可经血液透析清除。[2]
不良反应
服用该药常见不良反应是头痛和恶心；[3]神经系统有头晕、失眠、嗜睡、感觉异常等；[3]消化系统如腹泻、腹痛、消化不良、厌食、呕吐、便秘、肠胀气等；[3]全身反应如疲劳、疼痛、发热、寒战等；[3]其他如皮疹、皮肤瘙痒、鼻窦炎、咽炎等。[3]较少见的不良反应有麻木、偏头痛、头晕、嗜睡、意识模糊、幻觉、皮疹、荨麻疹、月经失调、黄疸等。[2]实验室异常可有ALT（丙氨酸氨基转移酶，alanine aminotransferase[10]）、AST（天冬氨酸氨基转移酶，aspartate aminotransferase[10]）增高、血中脂酶增高、淀粉酶增高、胆红素增高、白细胞减低、中性粒细胞减低，偶有血肌酐增高，曾有报道肾功能减退患者应用大剂量该药引起急性肾功能衰竭。[2]
药物相互作用
应用别嘌醇、西咪替丁、氨茶碱、齐多夫定的患者单次口服泛昔洛韦500mg时，对喷昔洛韦的药动学无影响。多次口服泛昔洛韦与多次地高辛合用，也不影响喷昔洛韦的药动学。[2]单次口服泛昔洛韦500mg不影响齐多夫定或葡萄糖醛酸齐多夫定的药动学。[2]该药与丙磺舒或其他主要由肾小管分泌的药物同用，可能导致喷昔洛韦血药浓度增高。[2]
特殊人群用药
儿童：安全性和疗效尚未确定，不推荐使用。[8]18岁以下患者：使用该药的安全性和有效性尚未确定。[12]老人：65岁以上老年人服用后的不良反应的类型和发生率与年轻人相似，但服药前要监测肾功能，及时调整剂量。[12]孕妇：需充分权衡利弊。哺乳妇女用药：期间应停止哺乳。[8][12]
药物过量
剂量：0.5g/次，一日三次，口服给药，连续7天，未见代谢物喷昔洛韦的蓄积现象。[8]
处理意见：尚无该药急性服药过量的报道。过量时应给予相应的对症支持治疗。可用血透清除，进行4h血透后，代谢物喷昔洛韦的血药浓度可下降75%。[8]
毒理作用
2年的大鼠和小鼠致癌实验证实，雌性大鼠接受600mg（kg·天）（相当于人类推荐剂量500mg的1.5到9倍），乳腺癌的发生率增加；雄性大鼠、小鼠和狗服用该药后，发现睾丸毒性；雌性大鼠服用该药1000mg/（kg·天）未见生殖毒性。怀孕大鼠和家免服用该药后对其胎仔发育未见异常。大鼠实验证实该药的前体喷普洛韦在乳计中的浓度高于血浆浓度。[5]
禁忌
对该药及其制剂中其他成分或喷昔洛韦过敏者禁用。[2]
注意事项
该药不能完全根治外生殖器疱疹病毒感染，亦无资料关于泛昔洛韦可以预防该病的传播，因此患者用药期间应避免与他人发生性关系。[2]
代偿期肝病患者用该药时不需调整剂量。[2]严重肝功能损害患者应用该药无资料。[2]肝功能不全者肝功能代偿的肝病患者：无需调整剂量，尚无肝功能失代偿的肝病患者的药动学研究。[8]肾功能不全/透析者肾功能不全者：代谢物喷昔洛韦的表观血浆清除率、肾清除率和血浆清除速率常数均随肾功能的降低而下降，故应注意调整用法用量。[8]交叉过敏：[8]对其他鸟嘌呤类抗病毒药（如阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦）过敏者也可对该药过敏。[8]对阿昔洛韦耐药的突变株对喷昔洛韦也耐药。[8]
风险提示
美国FDA妊娠安全性分级为：B级。[8][9]【注：妊娠安全性分级标准是美国食品药品管理局（FDA）颁布的。B级是指在动物生殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的影响。在动物生殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实（也没有对其后的6个月造成危害的证据）】[13]
历史
该药由Harnden于1985年合成，英国Smithkline Becham为原研公司，1993年首先在英国上市，1994年获得FDA批准。[5]
1997年，该药在美国获准用于其附加适应证：治疗艾滋病毒患者复发性单纯疱疹病毒感染（生殖器疱疹和口唇疱疹），这是第一个在美国获准用于此症的口服药。经临床研究已证实是减少疱疹后神经痛的唯一抗病毒药物。[14]
1998 年，中国药研所成功地完成了国家级二类新药泛昔洛韦的研制工作，并取得新药证书和生产批文，[15]1999年，中国获准生产。[5]
使用情况
泛昔洛韦是中国国家化学医药新产品开发指南推荐研发的产品，1997年中国许多单位着手研究开发，在合成工艺上取得了一定的进展。1999年，北京嘉林药业（原北京红惠）、浙江海正药业、四川抗生素所、重庆普惠、南京京华生物5家单位开发成功，获得国家药品监督管理局批准并颁发了新药证书和生产批件。[16]
泛昔洛韦被中国国家科学技术委员会列入1999年国家级火炬计划。[17]
截至2000年，该药尚未获FDA批准用于慢性乙型肝炎。有50个国家已批准用于带状疱疹和生殖系统疱疹。[18]
从2005年中国全国重点城市样本医院分析来看，用药金额比上年同期增长了3.51%。[16]
截至2009年，在中国国内抗疱疹病毒药物中，更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦四大类药物占据了80%以上的比例。其中前3个品种的销售额呈逐年下滑的趋势。而泛昔洛韦则有着较好的表现，较高的增长率。[19]
化学名
中文：2-[2-（9-2- 氨基-9H-嘌呤基）乙基]-1，3-丙二醇二乙酸酯[5]英文：2-[2-（2 -amino-9H-purin-9-yl）ethyl]-1，3-propanediol diacetate（ester）[5]
结构式
理化性质
贮存
贮于15~30℃[20]
制备方法
该药以6-氯鸟嘌呤为起始原料，经缩合、脱羧、还原、酯化、氢化加成而成。[5]
专利
2000年，史克必成制药公司将抗病毒药泛昔洛韦（Famvir）出售给诺华。史克必成公司此时正处在与葛兰素公司合并中，而后者有Famvir的直接竞争对手维德思（Valtrex）。为获得市场监管部门对两家公司合并的批准，史克必成公司必须将Famvir剥离出来，出售给第三方。Famvir的物质成分专利在2010年到期。[22]
仿制药巨头梯瓦公司于2005年递交泛昔洛韦的简略新药申请ANDA，并且用第Ⅳ段专利证书挑战泛昔洛韦的专利。诺华反击起诉梯瓦专利侵权，于是FDA按照规定施行30个月停止梯瓦的ANDA审评。在30个月过后，即2007年8月，诺华与梯瓦的专利纠纷仍在胶着状态。而此时梯瓦已经决定“承担风险”上市其泛昔洛韦的仿制药。为了防止仿制药上市，诺华以梯瓦侵犯其泛昔洛韦的物质成分专利为由申请强制令。2010年2月，梯瓦和诺华宣布他们已经签署协议就泛昔洛韦的官司达成和解。这一协议规定诺华不再追究梯瓦由于销售泛昔洛韦仿制药对它的侵权，而梯瓦要一次性向诺华支付4千2百万美元作为赔偿。[22]