阿德福韦酯

核苷类抗病毒药

阿德福韦酯

阿德福韦酯（英文名：Adefovir dipivoxil），[1]是一种核苷酸衍生物类抗病毒药，[4]适用于治疗12岁或以上乙型肝炎病毒复制活动期，并伴有血清氨基转移酶（谷丙转氨酶ALT或谷草转氨酶AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的慢性乙型肝炎患者。[1]阿德福韦酯是阿德福韦的前体药，在体内水解为阿德福韦发挥作用，[5]阿德福韦在细胞内被磷酸激酶转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧三磷酸腺苷的竞争作用，抑制HBV聚合酶（逆转录酶），吸收及渗入到病毒DNA，中止其DNA链的延长，从而抑制乙肝病毒（HBV）的复制。[1]

阿德福韦酯zhǐ（英文名：Adefovir dipivoxil），[2]是一种核苷酸衍生物类抗病毒药，[5]适用于治疗12岁或以上乙型肝炎病毒复制活动期，并伴有血清氨基转移酶（谷丙转氨酶ALT或谷草转氨酶AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的慢性乙型肝炎患者。[2]

阿德福韦酯是阿德福韦的前体药，在体内水解为阿德福韦发挥作用，[6]阿德福韦在细胞内被磷酸激酶转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧三磷酸腺苷的竞争作用，抑制HBV聚合酶（逆转录酶），吸收及渗入到病毒DNA，中止其DNA链的延长，从而抑制乙肝病毒（HBV）的复制。[2]

该药主要经肾小球滤过和肾小管主动运载而排泄。[2]不良反应发生率低，一般较轻，常见者有乏力、头痛、腹痛、恶心、食欲缺乏等。4%的患者可出现血肌酐值轻度上升。[2]中国国家药品不良反应监测数据库分析提示，阿德福韦酯在长期使用后可引起低磷血症及骨软化。[7]

该药有胶囊剂、片剂两种剂型，[2]为口服用药，[8]属于国家医保乙类药物。[4]

适应证

该药适用于治疗12岁或以上乙型肝炎病毒活动复制，并伴有血清氨基转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的慢性乙型肝炎患者。[2]

用法用量

成年患者（18~65岁）必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用该药治疗。[2]该药的推荐剂量为一日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。[2]治疗的最佳疗程尚未确定。[2]有根据体重等适当上调该药剂量（15~20mg）的报道，未显示安全性间题，但一般不宜超过推荐剂量使用。[2]患者应当定期监测生化指标（含肝功能和肾功能）、病毒学指标和血清标志物，每3~6个月1次。[2]

制剂与规格

阿德福韦酯片：10mg[2]阿德福韦酯胶囊：10mg[2]阿德福韦酯分散片：10mg[3]

贮存

阿德福韦酯：遮光，密封，在冷处保存。[1]阿德福韦酯胶囊：密封，在2~20℃的干燥处保存。[1]阿德福韦酯片：密封，25℃以下干燥处保存。[1]

药理机制

阿德福韦在细胞内被磷酸激酶转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧三磷酸腺苷的竞争作用，抑制HBV聚合酶（逆转录酶），吸收及掺入到病毒DNA，中止其DNA链的延长，从而抑制HBV的复制。对宿主DNA聚合酶α和γ有轻微的抑制作用。体外对HBV转染肝细胞的IC50为0.2～2.5μM。对HBV  YMDD变异毒株，本品与拉米夫定无交叉耐药性。[2]

药代动力学

口服该药10mg，生物利用度为50%，达峰值时间（tmax）平均1.75小时，最大血药浓度Cmax（18.4±6.25）ng/ml，药时曲线下面积AUC（220±70）（ng·h）/ml，消除半衰期（7.48±1.65）小时，该药主要经肾小球滤过和肾小管主动运载而排泄。肾功能正常者连续每日口服10mg，不影响其药代动力学参数。肾功能不全者可影响药物排泄，使血药浓度升高。肝功能失代偿者与正常人的药代动力学参数无实质性改变。[2]

不良反应

严重不良反应为严重急性乙型肝炎恶化和肾毒性。[9]常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良、乏力、白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）、脱发（中度）、尿蛋白、肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶升高。[9]上市后发现的不良反应包括低血磷、胰腺炎、肌病、骨质疏松、肾功能衰竭、范科尼综合征、近端肾小管病。[9]

药物过量

过量服用该药500mg/天，2周；或250mg/天，12周，可发生胃肠道不良反应。[10]由于口服阿德福韦酯后，其原型药物由肾排泄，高剂量（大于30mg/天）有肾毒性的发生，所以患者不能过量服用，否则需监测是否有不良反应的发生。[11]

药物相互作用

阿德福韦酯对肝脏细胞色素P450酶系统无抑制作用，与拉米夫定、复方新诺明（TMP/SMZ）和对乙酰氨基酚无相互作用。与布洛芬800mg、一日3次合用，可使阿德福韦的Cmax增加33%，AUC增加23%。[2]阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。与其他经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦或合用药物的血药浓度。[9]

禁忌证

对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏者禁用。[2]

注意事项

对慢性乙肝病人携带的人类免疫缺陷病毒产生作用，可能会有人类免疫缺陷病毒耐药的副作用。[8]患有肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的患者，在服用阿德福韦酯进行慢性治疗时可能会导致肾毒性的副作用。[8]乳酸性酸中毒的副作用。[8]勿超过推荐剂量使用。[8]患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。[8]

特殊人群用药

美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药C（C类：在动物繁殖性研究有不良结果，但并未在人进行适当、有对照组的研究，本类药物只有在权衡了对妊娠妇女的益处大于对胎儿的危害之后，方可应用）。[2]建议使用该药治疗的育龄妇女采取有效的避孕措施。[9]尚未明确该药是否可及乳汁分泌，哺乳期妇女使用该药应暂停哺乳为妥。[9]不推荐用于12岁以下儿童。[9]

耐药性

阿德福韦酯较少产生耐药性，其不易产生耐药的分子基础为：与自然底物脱氧腺苷三磷酸（dATP）在结构上非常相象；具有灵活的开链连接；具有磷酸键。[12]耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%；治疗乙型肝炎E抗原（HBeAg）阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11%。[13]

该药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效，[13]拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗可降低阿德福韦酯耐药的发生率，年龄大的乙型肝炎患者或基因型为D型的HBV感染患者更容易出现阿德福韦酯耐药；阿德福韦酯治疗48周时HBV DNA高水平或下降幅度小的患者发生阿德福韦酯耐药的可能性大。[12]

毒理作用

使用该药在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小，每日10mg，治疗48~96周，约有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg/dl（44.2μmol/L）。因此，对应用阿徳dé福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。[13]

阿德福韦酯对近端肾小管有直接的毒性作用，严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致低磷血症。磷对骨代谢有影响，磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能的异常，从而导致骨质软化症。[14]

风险提示

2014年12月10日，中国国家食品药品监督管理总局在其官方网站发布通报，提示临床医生、患者和相关生产企业关注阿德福韦酯致低磷血症及骨软化的风险。[15]

历史

1991年美国Gilead公司发明阿德福韦酯，1998年授权专利EP 481214（1992）。同族专利为JP 2230694，US 5663159（1997），US 5792756（1998）。[16]

Gilead公司于1999年申请了阿德福韦酯的晶型及晶型制备工艺专利（WO 9904774），该专利的保护内容在中国已陆续获得授权。其专利保护了I型（无水结晶型）、II型（水合型）、III型（甲醇溶剂化型）、IV型（富马酸盐或其他有机、无机盐复合物）4种晶型及制备方法。[16]

2002年9月，该药由美国食品与药物管理局（FDA）批准在美国上市。[17]

2003年3月，欧盟委员会（EuropeanCommission）批准了其上市申请。[17]

中国于1998年启动了阿德福韦酯的研发项目，[18]2000年开始研发阿德福韦酯项目，2002年11月，中国药物研究院提出了一种阿德福韦酯新结晶形态（申请号：CN02148744），这种新结晶形态的阿德福韦酯具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。[19]Ⅱ、Ⅲ期临床注册试验也于2002年12月启动，2005年4月该药在中国取得国家一类新药证书和生产批件，并于2005年5月在国内上市，商品名“代丁”。[16]

2008年《抗乙肝病毒药物阿德福韦酯技术改造》列入中国科技部重大新药创制科技重大专项，获资助450万元。[16]

使用情况

2001年底，完成了抗肝炎病毒的Ⅱ期临床研究，2002年9月美国FDA批准其用于治疗慢性乙型肝炎，商品名为Hepsera。葛兰素史克为了减缓来自阿德福韦酯对贺普丁的冲击波，已出巨资从吉尔利德公司获得在亚太、拉美区域的产品开发权，吉尔利德公司保留在美国、加拿大、欧洲、新西兰、澳大利亚的市场权利。[18]

中国在1998年已经启动了阿德福韦酯的研发项目。至2003年10月，已有58家研发机构申报新药临床及注册，总共124项，天津药物研究院、江苏正大天晴药业、深圳信立泰药业、上海仲夏化学、上海瑞广生化、北京博尔达生物技术等8家国内企业已申请专利；广东肇庆星湖生物科技开发的一类新药阿德福韦酯已通过SFDA审评进入临床研究，并依据自身优势，进行了阿德福韦酯的生产准备工作。[18]

至2004年初，阿德福韦酯的年销售额已超过7200万美元。[17]

2005年3月23日，葛兰素史克（天津）有限公司的10mg片剂获得了SFDA颁发的生产批件，商品名为“贺维力”。随后，天津药物研究院药业的原料药及其10mg片剂也获得了SFDA颁发的生产批件，商品名为“代丁”。[18]

2016年2月，中国国务院办公厅发部《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，标志着国内仿制药一致性评价全面启动。2018年国内阿德福韦酯在公立医院实现营收11.02亿元，同比下降25.75%。阿德福韦酯产品规格主要为10mg，对应在公立医院的销售量分别约为2.34亿元，对应最新中标价的市场空间由此前的11.02亿元骤缩为2.15亿元。[20]

化学信息

化学名称：［［2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）乙氧基］甲基］膦酸二（特戊酰xiān氧基甲基）酯[1]

化学结构式：

阿德福韦酯化学结构式
阿德福韦酯化学结构式

分子式：C20H32N5O8P[1]

相对分子量：501.47[1]

性状：该药为白色或类白色结晶性粉末。[1]

溶解性：该药在乙醇中易溶，在水中几乎不溶。[1]

专利

美国Gilead公司发明的阿德福韦酯发明专利由于是在1993年以后授权，且未在中国申请，因而研制阿德福韦酯不存在品种的专利侵权问题，也不在行政保护范围内。但该专利中所报道的阿德福韦酯是通过柱层析得到的非晶态（既无定形）化合物，流动性或堆积密度较差，不具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热不稳定，不利于生产、储存。[16]1998年授权专利EP 481214（1992）。同族专利为JP 2230694，US 5663159（1997），US 5792756（1998）。[16]

时间品名专利号
2002年阿德福韦酯软胶囊CN1429555A
2003年阿德福韦酯肠溶制剂CN1515262A
2003年阿德福韦酯分散片CN1546046A
2004年阿德福韦酯分散片CN1562046A
2004年阿德福韦酯滴丸剂CN1579406A
2005年阿德福韦酯脂质体注射济CN1857281A
2005年阿德福韦酯口腔崩解片CN1709268A
2005年阿德福韦酯自乳化制剂CN1891225A
2006年阿德福韦酯自乳化制剂CN1010735765A
2006年阿德福韦酯口腔崩解片CN101152190A
2008-2009年阿德福韦酯脂质纳米粒CN101288646A
阿德福韦酯新剂量药物CN101288674A
阿德福韦酯固态分散剂EP2343056
2010年阿德福韦酯固态分散剂WO2010150984A
2010年阿德福韦酯固体制剂CN102293776A
2011年阿德福韦酯固体制剂WO2013029198A1
2011年阿德福韦酯液体胶囊CN102824329A
2012年阿德福韦酯三斜晶制剂CN102716136A
2012年阿德福韦酯分散口服剂型CN102920673A
2013年-2014年阿德福韦酯片剂CN104000789A
CN103156820A
CN103169677A
CN103293123A

以上参考[19]

参考资料 20

  1. 参考 1
  2. 参考 2
  3. 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
  4. 阿德福韦酯 — 中国医药信息查询平台
  5. 参考 5
  6. 参考 6
  7. 食品药品监管总局提示关注阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险 — 国家药品监督管理局
  8. 参考 8
  9. 参考 9
  13. 慢性乙型肝炎防治指南 — 中国疾病预防控制中心
  14. 药品不良反应信息通报（第64期） 警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险 — 国家药品监督管理局
  15. 食药监总局：乙肝药物阿德福韦酯可能导致骨软化 — 中国政府网
  17. 瑞莫夫韦欲与阿德福韦酯争锋抗乙肝药研发领域 — 新浪财经
  18. 参考 18
  20. 阿德福韦酯行业发展潜力及市场前景调研分析 — 国统研究报告网
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