吡格列酮

吡格列酮tóng（Pioglitazone）是噻唑烷二酮类口服降糖药，^[5][6]为过氧化物酶体增生因子激活剂的γ型受体（PPARγ）激动剂，具有高选择性，^[6]可减少外周组织和肝的胰岛素抵抗，增加胰岛素依赖的葡萄糖处理，并抑制肝糖输出，^[7]属于胰岛素增敏剂。^[8]临床上常用于治疗2型糖尿病，单独使用或与磺酰脲类和双胍类药物合用均可。^[2]

吡格列酮是化学药品，^[4]剂型包括片剂和胶囊剂，^[3]为医保乙类药物。^[9]空腹时口服后约30分钟可在血清中测到吡格列酮，2小时内可达血药峰浓度，^[2]食物可轻微延迟达峰时间但不会改变吸收度，在体内与血浆蛋白结合率为99%，经肝脏代谢，大部分以原型或代谢产物通过胆汁和粪便排出，其活性成分和总吡格列酮的平均血清半衰期为3～7小时和16~24小时。^[8]

不良反应可见水肿、贫血、上呼吸道感染、肌痛、牙齿疾病和心力衰竭等。^[2]对吡格列酮过敏者、^[2]1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、肝功能不全、新功能不全、有心衰史、严重肾功能障碍、严重感染、手术与严重创伤者、^[6]妊娠期和哺乳期妇女、18岁以下儿童及青少年禁用。^[2][10]活动性膀胱癌和有膀胱癌病史的患者也禁止使用。^[11]心肌梗死、心绞痛、心肌病、高血压心脏病、水肿、不排卵月经女性、垂体或肾上腺功能不全者应慎用。^[6]吡格列酮单独使用不会导致低血糖，但合并其他可导致低血糖的药物时，需注意有低血糖的风险。^[8]

2型糖尿病。可单独应用，也可与磺酰脲类或双胍类合用。^[2]

一日15-45mg，一日1次，服药和进食无关。^[2]单独使用最大日剂量为45mg.所有用法均不应超过此最大日剂量。与其他药物联合使用时，最大日剂量不超过30mg。^[8]

药品名称注册剂型规格医保剂型医保类型盐酸吡格列酮片片剂15mg、30mg口服常释剂型乙盐酸吡格列酮分散片片剂(分散片)15mg口服常释剂型乙盐酸吡格列酮分散片片剂15mg、30mg口服常释剂型乙盐酸吡格列酮口腔崩解片片剂15mg--盐酸吡格列酮胶囊胶囊剂15mg、30mg口服常释剂型乙参考资料：^[3]

过氧化酶增殖物激活受体γ是一种核受体，分布在脂肪、骨骼肌和肝脏等组织中，参与调控许多与葡萄糖和脂肪代谢有关的胰岛素敏感基因。^[8]吡格列酮是高选择性过氧化酶增殖物激活受体γ（PPARγ）激动药，^[2]可以减少外周组织和肝的胰岛素抵抗，增加胰岛素依赖的葡萄糖处理，并抑制肝糖输出，从而达到降低血糖的效果，^[7]其作用贯穿了糖的生成、转运、利用的全过程，^[8]并具有促增殖、抗炎、保护胰岛细胞等多效性。^[8]但其发挥作用依赖于胰岛素的存在，因此不适合单独用于内源性缺乏胰岛素的糖尿病治疗。^[7]

吸收：空腹时口服吡格列酮后约30分钟可在血清中检测到，2小时内达血药峰浓度。若服药同时进食则达峰时间推迟到3～4小时，^[2]进食不改变吸收率。^[8]分布：表观分布容积为（0.63±0.41）L/kg，^[12]与血浆蛋白结合率为99%。^[8]代谢：吡格列酮主要通过肝微粒体P4502C8和P4503A4酶代谢，产物主要为羟基化合物及吡格列酮的酮代谢产物，代谢产物对P450酶活性无抑制作用。^[2][8]血浆清除率为5-7L/h和16~24L/h，^[8]其活性成分和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为3～7小时和16~24小时。^[2][8]每天1次给药，血药浓度在24小时内保持较高水平，7天内达稳态。^[8]排泄：大部分药物以原形或代谢产物形式经胆汁及粪便排出。^[2]

少数患者在服用吡格列酮后发生水肿。当与胰岛素合用时，患者发生水肿和贫血的机率增高。^[2]在安慰剂对照的吡格列酮单药治疗临床研究中，有少数患者出现头痛、上呼吸道感染、肌痛、牙齿疾病，这些不良反应与吡格列酮的关系尚不明确。^[2]未曾有服用吡格列酮导致肝功能衰竭的报道。^[2]在大型临床研究中，此类药物有增加糖尿病患者心力衰竭的风险。^[2]

如漏服，次日不应加倍服药。^[10]

同时服用避孕药，避孕药的血浆浓度会降低30％左右，可能会使避孕作用消失。^[2]同时服用地高辛、华法林、格列吡嗪和二甲双胍时，吡格列酮不影响这些药物的药代动力学和临床疗效。^[2]与葡萄甘露聚糖合用时，可增强降血糖作用。^[6]与苦瓜、桉树属植物、葫芦巴、人参、胍胶、车前草、圣·约翰草合用，发生低血糖的概率增加。^[6]与阔叶灌木丛类、聚合草、石蚕属植物、金不换、卡乏椒素、薄荷、黄苓属植物、缬草合用，可诱发血清转氨酶升高。^[6][12]

吡咯列酮代谢需CYP3A4型P450微粒体酶，红霉素、阿司咪唑、钙洁抗药、西沙必利、肾上腺皮质激素、环孢素、HMG-CoA还原酶抑制剂、三唑仑等均需此酶代谢，与这些药物合用时，应注意调整药物剂量。^[13]与酮康唑、伊曲康唑合用时，可抑制吡格列酮的代谢，应注意调整药物剂量。^[14][13]

妊娠期妇女：美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药C（C级为仅在动物实验研究时证明有损伤胚胎或致畸作用，但对人尚无有关报道，用药时需权衡利弊），^[2]孕妇禁用。^[10]

哺乳期妇女：哺乳期妇女禁用。^[2]儿童：18岁以下儿童及青少年禁用。^[2]

肝肾功能障碍：肝功能不全患者禁用，^[10]严重活动性肝病、肝酶超过上限2.5倍者禁用；^[8]肾上腺功能不全者慎用，^[6]严重肾功能障碍者禁用。^[11]

对吡格列酮过敏者禁用。^[2]心功能Ⅲ、IV级患者、充血性心衰等心功能不全患者及有心衰史的患者禁用。^[2][6][10]1型糖尿病患者，^[2]胰岛素依赖型糖尿病、^[12]糖尿病性昏迷或昏迷前，^[11]糖尿病酮症酸中毒患者禁用。^[10]

严重感染患者禁用。^[6]手术与严重创伤者禁用。^[6]有活动性膀胱癌或膀胱癌病史的患者禁用。^[11]

心肌梗死、心绞痛、心肌病、高血压性心脏病患者慎用。^[6]水肿患者慎用。^[6]不排卵月经女性慎用。^[6]垂体功能不全者慎用。^[6]

吡格列酮等噻唑烷二酮类药物在某些患者中有导致或加重充血性心衰的危险。开始使用吡格列酮和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征[包括体重异常快速增加、呼吸困难和（或）水肿]。如果出现上述症状和体征，应按照标准心衰治疗方案进行处理，而且必须停止吡格列酮的应用或减少剂量。^[2]可发生糖尿病黄斑水肿，或加重黄斑水肿并伴有视力下降，但发生频率非常罕见。如患者出现视力下降，医生应考虑黄斑水肿的可能性。服用吡格列酮的糖尿病患者应定期接受眼科医师进行的常规眼科检查。^[2]研究中注意到服用吡格列酮的女性糖尿病患者骨折发生率增加。在照顾使用吡格列酮治疗的患者时，尤其是女性患者，要考虑到骨折的风险，并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。^[2]供尚具有内生胰岛素分泌功能的患者服用，不可用于1型糖尿病患者。^[2]吡格列酮可促进排卵，故绝经前期无排卵的患者在用药期间应考虑采取避孕措施。^[10]用药后注意复查肝功能，尤其是存在肝功能损害或潜在疾病的病人。^[8]吡格列酮单独使用不会导致低血糖，但合并其他可导致低血糖的药物时，可能诱发低血糖。^[8]

2009年4月2日，中国国家药品监督管理局对盐酸吡格列酮制剂的说明书进行修订，增加了心血管风险的黑框警告和骨折、黄斑水肿等安全性风险信息，要求药品生产企业尽快修订说明书和标签，将修订的内容通知到相关医疗机构和药品经营企业等单位，并主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。^[15]2010年9月17日，美国食品药品管理局（FDA）称其正在对一项长达十年的评价吡格列酮（商品名：艾可拓）是否与罹患膀胱癌风险升高有关的流行病学研究进行评审，但没有直接的统计数据表明使用吡格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相关性，所以尚未对吡格列酮的膀胱癌风险下定论，建议医生应按照药品说明书为患者开处方且患者不要擅自停药。^[16]2011年6月15日，FDA基于一项正在进行的为期10年的流行病学研究的5年中期分析数据提出吡格列酮用药超过1年可能引起膀胱癌的警示信息，并于8月4日在相关产品说明书的警告和注意事项中增加了此风险信息。基于此项研究结果，法国药监当局停止了吡格列酮的使用，德国也建议不对新患者使用该药物。^[17]2011年11月8日，根据世界范围内吡格列酮上市后监测的数据，国家药品监督管理局提示该药物可能增加膀胱癌的发生风险，并提出以下建议：膀胱癌患者和有膀胱癌病史的患者应避免使用；在有效治疗的前提下尽量低剂量使用；使用吡格列酮治疗，尤其是长期或高剂量治疗的患者，应定期进行检查；使用吡格列酮过程中出现血尿、尿频、尿急、排尿疼痛等症状，应立即就诊；吡格列酮为处方药，应在医生的指导下使用。医生应定期评估吡格列酮的治疗效益，权衡用药利弊，为患者制定合理、安全的糖尿病治疗方案。^[18]2012年4月24日，国家药品监督管理局发布了关于修订吡格列酮说明书的通知，在［禁忌］项下增加“现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品”的内容，在［不良反应］和［注意事项］项下也对膀胱癌的风险进行了提示。^[19]

1975年，Takeda（武田）公司首先发现噻唑烷二酮类药物的前体，经结构改造后于1982年首次合成了吡格列酮，随后曲格列酮、罗格列酮等噻唑烷wán二酮药物( TZDs）也相继合成。^[20]1999年，武田制药研发的吡格列酮在美国和日本批准上市，^[21][20]2000年在欧洲获准上市，2001年12月在中国上市。^[20][22]

2007年，吡格列酮（艾可拓）被要求在其包装上标注黑框警示，加强对消费者警示该药有可能引发心脏疾病的风险。^[22]

2011年，美国诉讼公司指控武田制药及礼来两家制药公司没有警告消费者吡格列酮会增加患膀胱癌的风险。^[22]2011年6月15日，美国食品和药物管理局告知公众服用吡格列酮一年以上的患膀胱癌风险可能性会增大，并要求将这则警告信息添加到含吡格列酮成分药品的标签中，并对用药指南进行相应修改。^[22]法国和德国也于2011年停止了吡格列酮的临床试验。^[23]2018年，英国临床糖尿病专家协会(ABCD)联合英国肾脏病协会(RA)共同发布了糖尿病和糖尿病肾病-慢性肾病患者高血糖的管理指南，该指南建议所有阶段慢性肾脏疾病（CKD）的2型糖尿病患者都可以考虑使用吡格列酮治疗，但存在心衰或黄斑水肿、体内液体过剩、伴有CKD、髋kuān部骨折、膀胱癌、无痛性血尿等患者停用吡格列酮时需慎重。^[24]2018年1月25日，中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组发布的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中提到，吡格列酮既能提高胰岛素敏感性，还能改善血脂代谢、抗炎和保护血管内皮细胞功能，联合二甲双胍具有协同治疗的效果，常用于无生育要求的患者。^[25]2023年，《ADA糖尿病医学诊疗标准》中强调可使用吡格列酮来降低有卒中史以及有胰岛素抵抗和糖尿病前期证据的患者发生卒中或心肌梗死的风险。^[26]

吡格列酮于20世纪80年代中期由日本武田公司和美国普强（Upjohn）公司联合研究开发，^[7]1999年吡格列酮被美国和日本批准上市，^[21]用于治疗2型糖尿病，^[7]上市后年销售额约为12亿美元。^[20]2000年在欧洲获准上市，2001年12月在中国上市。^[7][20][22]到2003年，吡格列酮占烷二酮类药物市场47%份额，当年销售总额超过17亿美元。^[27]

2005-2007年，武田制药与美国辉瑞公司联合推广吡格列酮（艾可拓，ACTOS），其全球销售额分别为22.97亿美元、33.29亿美元和43.33亿美元。^[22]2009年12月，武田制药与辉瑞达成在中国市场联合推广艾可拓的协议，在合作后南方所数据显示艾可拓的国内市场份额从2010年的11.36%上升至2011年的20.08%，2012年则继续上升至26.57%。^[22]

1985年1月19日，武田提交了一份关于吡格列酮的日本优先权专利申请。^[30]1986年1月17日，武田提交了吡格列酮的美国专利申请（US4687777A）“Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents（噻唑烷二酮衍生物，可用作抗糖尿病药）”，该专利于1987年8月18日公开，并于2011年1月17日到期。^[31]武田还获得了两项专利，将吡格列酮与其他成分联合使用，产生ACTOS单独使用无法产生的新型协同作用，这些“组合专利”都于2016年6月到期。^[32]

2007年6月28日，美国法院对仿制药厂商Alphapharm公司和Takeda（日本武田）制药公司关于糖尿病药物吡格列酮的专利纠纷案进行裁决，即Alphapharm等在该专利到期前向美国FDA提交了简化新药申请，Takeda针对仿制药厂商提起专利侵权诉讼，Alphapharm等反诉Takeda涉及吡格列酮的专利应基于显而易见而无效。最终判决裁定上诉人Alphapharm公司提交的吡格列酮的简略新药申请是侵权的，应禁止制造吡格列酮。^[27]

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以持续性无排卵、子宫内膜容受性降低、高雄激素及胰岛素抵抗为特征的内分泌代谢紊乱症侯群，是导致不孕症的起因之一。试验结果显示吡格列酮能改善内分泌情况，缓解胰岛素抵抗，增加子宫内膜厚度促进排卵等作用，因此可用于多囊卵巢综合征所致不孕症的治疗。^[33]