假丝酵母菌

假丝酵母菌（Candida^[2]）又称念珠菌，是一类寄居人体的正常菌群，在一定条件下，转化为致病菌而侵犯皮肤、黏膜及内脏，表现为急性、亚急性和慢性炎症^[1]。假丝酵母菌有300余种，至少有20余种可致人类疾病，其中以白假丝酵母菌（C.albicans）最为常见，占假丝酵母菌感染的50%~70%^[4]。1842年，格鲁比从鹅口疮患者病灶中分离出酵母样菌，1853年，罗宾在尸解中又分离出同样的酵母样菌，并取名为白色粉孢^[3]。1890年魏尔海姆·佐普夫将酵母菌种的名称更改为白色念珠菌，因此得名念珠菌病。1923年，克里斯蒂娜·伯克霍特将其更名为假丝酵母菌^[5]。

假丝酵母菌菌体呈圆形或卵圆形，直径3~6μm，革兰染色阳性，以芽生方式繁殖。在组织内易形成芽生孢子及假菌丝。培养后在假菌丝中间或顶端常有较大、壁厚的圆形或梨形细胞，成为厚膜孢子，是本菌特征之一^[6]。其广泛分布于自然界的土壤、医院环境、各种食物及物品表面。在人体的皮肤、口腔、肠道、肛门及阴道等处均可检出该菌，其中念珠菌病患者、带菌者及被污染的物品均可成为传染源^[1]。假丝酵母菌传播途径主要为在一定条件下大量增殖并侵袭周围组织，引起自身感染，也可通过性传播、母婴垂直传播及医护人员、医疗器械等间接接触传播^[4]。

2017年，一项全球性的研究发现，每年约有700000人感染侵袭性念珠菌病，^[7]美国报道侵袭性念珠菌病的年死亡率为0.4/10万。^[8]假丝酵母菌可引起皮肤念珠菌病、黏膜念珠菌病以及系统性念珠菌病等疾病，临床表现主要有皮肤褶皱处自觉瘙痒、黏膜处有灰白色薄膜、低热、咳嗽、咳痰、吞咽困难、腰痛、腹痛等症状^[4]。

假丝酵母菌感染常不特异，较难与细菌感染相鉴别，该菌感染主要通过病原学及血清学检查结果以确诊。假丝酵母菌病的治疗主要包括对症治疗、抗真菌治疗，常用抗真菌药物有两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑以及卡泊芬净等抗真菌药^[1]。

1842年，格鲁比从鹅口疮患者病灶中分离出酵母样菌。1853年罗宾在尸解中分离出酵母样菌，并取名为白色粉孢^[3]。1980年魏尔海姆·佐普夫将酵母菌种的名称更改为白色念珠菌，因此得名念珠菌病。1923年，克里斯蒂娜·伯克霍特将其更名为假丝酵母菌^[5]。1954年，第八届植物学大会正式召开认可白色念珠菌作为规范命名^[9]。

公元610年，中国隋朝巢元方的《诸病源候总论》中就有关于黏膜念珠菌病的记载^[3]。

1842年，格鲁比从鹅口疮患者病灶中分离出酵母样菌^[3]。

1853年，罗宾在尸解中又分离出同样的酵母样菌，并取名为白色粉孢^[3]。

1890年魏尔海姆·佐普夫将酵母菌种的名称更改为白色念珠菌，因此得名念珠菌病^[5]。

1923年，克里斯蒂娜·伯克霍特将其更名为假丝酵母菌^[5]。

1934年，迪登斯及洛德确定白念珠菌为该属中的一种^[3]。

1942年，迪登斯及洛德确定念珠菌属有25种和8个变种^[3]。

1952年，洛德及里又确定为30种和6个变种^[3]。

1970年，洛德确定为81种及7个变种^[3]。

1954年，第八届植物学大会正式召开认可白色念珠菌作为规范命名^[9]。

假丝酵母属中有80余个种，其中10余种可引起机会致病性感染，白假丝酵母（Candida albicans）是本属最常见的致病菌^[6]。

假丝酵母菌菌体呈圆形或卵圆形，直径3~6μm，革兰染色阳性，以芽生方式繁殖。在组织内易形成芽生孢子及假菌丝。培养后在假菌丝中间或顶端常有较大、壁厚的圆形或梨形细胞，成为厚膜孢子，是本菌特征之一^[6]。

假丝酵母菌需氧，在普通培养琼脂、血琼脂、沙氏培养基上生长良好。在沙氏培养基上于37℃或室温培养1~3天后可长出乳白色类酵母型菌落，表面光滑，带有浓重的酵母气味，培养稍久则菌落增大，颜色变深，质地变硬或有皱褶；菌落无气生菌丝，仅有大量向下生长的营养假菌丝。在玉米粉Tween80培养基中常在假菌丝间或末端形成厚膜孢子。把假丝酵母菌的芽生孢子伸长成假菌丝及其能够形成厚膜孢子有助于本菌的鉴定。在37℃血琼脂培养10天可形成中等大小暗灰色菌落；在科玛嘉显色培养基上呈绿色菌落^[11]。

白假丝酵母为机会致病菌，通常存在于人体的皮肤、口腔、上呼吸道、阴道及肠道黏膜，当机体出现菌群失调或抵抗力下降时（如AIDS），可引起各种假丝酵母病^[6]。

皮肤、黏膜感染：皮肤白假丝酵母感染好发于皮肤潮湿、褶皱部位，可引起湿疹样皮肤白假丝酵母病、肛门周围瘙痒症及肛门周围湿疹和指间糜烂症等，易与湿疹混淆。黏膜感染则有鹅口疮、口角糜烂、外阴与阴道炎等。其中以鹅口疮最为多见^[6]。内脏感染：包括肺炎、支气管炎、肠炎、膀胱炎及肾盂肾炎等，偶尔也可引起败血症^[6]。中枢神经系统感染：可有脑膜炎、脑膜脑炎及脑脓肿等，多由原发病灶转移而来^[6]。

假丝酵母菌广泛分布于自然界的土壤、医院环境、各种食物及物品表面。在正常人体的皮肤、口腔、肠道、肛门及阴道等处均可检出该菌，以消化道带菌率最高（50%），其次是阴道（20%~30%）、咽（1%~4%）及皮肤（2%），念珠菌病患者、带菌者及被污染的物品均可成为传染源^[1]。

内源性：较为多见，因假丝酵母菌是人体正常菌群，在一定条件下大量增殖并侵袭周围组织，引起自身感染，常见部位是消化道及肺部^[4]。外源性：主要通过直接接触感染，包括性传播、母婴垂直传播、亲水性作业等；也可通过医护人员、医疗器械等间接接触感染；还可通过饮水、食物等方式传播^[4]。

易发生在有严重基础疾病或防御力低下患者。如各种原因所致中性粒细胞缺乏、外科手术、烧伤致皮肤黏膜屏障破坏、长期使用广谱抗生素致菌群失调及机体免疫功能低下等患者^[1]。

念珠菌感染无性别差异，可累及任何年龄组，可侵入人体几乎所有的组织和器官^[12]。

念珠菌性间擦疹：又称擦烂红斑，是最为常见的皮肤念珠菌病，多见于健康体胖的中年妇女或儿童。假丝酵母菌感染皮肤皱褶处（间擦部位），如腋窝、腹股沟、乳房下、会阴部、肛门周围，自觉瘙痒，表现为界限清晰的皮肤红斑及糜烂，周围散在丘疹、水疱和脓疱，呈卫星状分布^[4]。念珠菌性甲沟炎和甲床炎：多发于手足经常泡水者，为假丝酵母菌侵犯甲沟、甲床所致，表现为甲沟红肿化脓，可伴有糜烂及渗出，指（趾）甲变厚，呈淡褐色^[4]。念珠菌性肉芽肿：好发于婴幼儿面部、头发、指甲、甲沟等，为假丝酵母菌感染皮肤所致组织增生、结节、溃疡或肉芽肿形成，特点为富含血管的丘疹，上覆黄棕色痂，刮除痂皮可见新鲜的肉芽组织^[4]。慢性皮肤黏膜念珠菌病：又称Hausen-Rothman肉芽肿，可能为常染色体隐性遗传病，儿童好发，常伴有多种全身疾病或免疫功能障碍，表现为皮肤、黏膜及甲沟的复发性持久性假丝酵母菌感染^[4]。

口腔念珠菌病：为最常见的浅表性念珠菌病。包括急性假膜性念珠菌病（鹅口疮）、念珠菌性口角炎、急慢性萎缩性念珠菌病、慢性增生性念珠菌病等。鹅口疮最为常见，好发于新生儿，系白色假丝酵母菌的菌丝及孢子组成的灰白色薄膜附着于口腔黏膜上，边界清楚，周围有红晕，散在或融合成块，擦去假膜可见红色湿润面，也可累及喉、食管、气管等。成人如发生该病多有免疫缺陷或免疫功能减退，并常同时伴有消化道念珠菌病或播散性假丝酵母菌感染，应予重视^[4]。念珠菌性唇炎：由假丝酵母菌感染引起的口唇慢性炎症，多见于下唇，可分为糜烂性及颗粒性。前者于唇红的中央呈鲜红糜烂，周边角化过度，表面脱屑类似黏膜白斑；后者于下唇出现弥漫性肿胀，唇红及与皮肤交界处的边缘有小颗粒，微凸于皮肤表面^[4]。念珠菌性口角炎：好发于儿童或体弱者，表现为单侧或双侧口角浸渍发白，糜烂或结痂，若长期不愈可发生角化增殖及皲裂^[4]。念珠菌性阴道炎：孕妇好发，阴道黏膜附有灰色假膜，形似鹅口疮。阴道分泌物浓稠，呈黄白色凝乳状或奶酪样，有时杂有豆腐渣样白色小块，但无恶臭。局部可红肿、瘙痒、糜烂甚至形成溃疡。皮损可扩展至外阴及肛周^[4]。念珠菌性包皮炎：多无自觉症状，常表现为阴茎龟头包皮轻度潮红，龟头冠状沟处白色奶酪样斑片以及鳞屑性丘疹，严重者可局部红肿、糜烂及渗出，出现尿频及刺痛，注意与慢性包皮炎鉴别^[4]。

呼吸系念珠菌病：假丝酵母菌从口腔直接蔓延或者经血行播散，引起支气管和肺部感染。表现为慢性支气管炎和肺炎，患者常出现低热、咳嗽、咳痰，痰液黏稠呈“拉丝”状，甚至咯血，肺部听诊可闻及湿啰音，X线检查可见支气管周围致密阴影或双肺弥漫性结节性改变。用纤维支气管镜获取支气管分泌物做真菌培养结果较为可靠^[4]。消化系念珠菌病：多为鹅口疮下行感染，导致食管炎及肠炎。食管念珠菌病以进食不适、吞咽困难为主要症状，内镜可见食管壁下段充血水肿，假性白斑或表浅溃疡；肠道念珠菌病多发于儿童，以长期腹泻多见。肝脾念珠菌病及腹腔念珠菌病多继发于播散型念珠菌病^[4]。泌尿系念珠菌病：原发感染多由导管留置后假丝酵母菌上行感染引起，患者表现为尿频、尿急、排尿困难甚至血尿等膀胱炎症状。肾脏感染多为血行播撒，可累及肾皮质和髓质，局部坏死、脓肿，可导致肾功能损害，患者表现为发热、寒战、腰痛和腹痛。尿常规检查可见红细胞和白细胞，直接镜检可发现菌丝和芽孢，培养阳性有助确诊^[4]。念珠菌菌血症：多为局灶感染发生血行播散所致，又称为播散性念珠菌病，可累及全身各组织和器官，以肾脏和心内膜损害多见。临床表现为长期发热，抗生素治疗无效，多器官同时受累，病死率高。确诊有赖于血培养，但阳性率不到50%^[4]。念珠菌性心内膜炎：常继发于心脏瓣膜病、人工瓣膜、心脏手术或心导管检查术后患者，临床表现类似其他感染性心内膜炎，瓣膜赘生物通常较大，栓子脱落易累及大动脉，预后差^[4]。念珠菌性脑膜炎：少见，由血行播散所致。可致脑膜炎及脑脓肿，表现为发热、头痛、呕吐、烦躁、颈项强直，但颅内压增高不明显。脑脊液中细胞数轻度升高，糖含量偏低，蛋白含量升高，真菌培养阳性^[4]。念珠菌骨髓炎和关节炎：念珠菌骨髓炎主要见于中性粒细胞减少及低体重新生儿所患播散性念珠菌病的血行播散，偶可见于外伤或外科手术的直接接种。临床表现与细菌性骨髓炎相似，表现为局部疼痛，可形成瘘管，有溶骨现象，但常无发热。好发于腰椎和肋骨。念珠菌关节炎可见于关节治疗术后如抽吸关节液、关节内注射或人工关节植入手术等，但多为播散性念珠菌病的血行播散。临床表现同急性细菌性关节炎^[12]。念珠菌眼内炎：可通过血行播散或手术时直接接种感染。表现为视物模糊、漂浮盲点和眼痛。视网膜检查见源于脉络膜视网膜的眼内白色棉花球样损害，且进展迅速累及玻璃体^[12]。腹腔内念珠菌感染：一般见于血液透析、胃肠道手术和腹腔脏器穿孔患者。先前应用抗菌药物为危险因素。感染一般局限于腹腔，胃肠道穿孔者播散性感染发生率为25%。慢性腹膜透析患者播散者极少。婴幼儿播散相对多见。念珠菌感染亦可累及胆囊和胆管^[12]。

假丝酵母菌感染常不特异，较难与细菌感染相鉴别。因此，通常结合慢性消耗性疾病基础、抗生素治疗无效等因素，考虑假丝酵母感染的可能，通过病原学及血清学检查结果以确诊^[1]。

根据患者有否宿主高危因素、临床表现和真菌性依据，进行分层诊断：①拟诊，同时具有宿主危险因素和临床特征者；②临床诊断，拟诊基础上兼有微生物学非确诊检查结果阳性；③确诊，临床诊断基础上无菌体液或组织标本真菌培养为念珠菌和/或组织病理见侵袭性念珠菌病特征性改变。确诊病例的诊断，可有或无宿主因素或者其他临床特征。但血培养有念珠菌属的患者需有与分离真菌感染相符的临床症状和体征^[8]。

标本直接镜检发现大量菌丝和成群芽胞有诊断意义，菌丝的存在提示假丝酵母菌处于致病状态，如只见芽胞，特别是在痰液或阴道分泌物中，可能为正常定植，无诊断价值^[4]。

常采用沙氏培养基。由于假丝酵母菌为口腔或胃肠道的正常定植菌，因此，从痰培养或粪便标本中分离出假丝酵母菌不能作为确诊依据。若标本是在无菌条件下获得的，如来自血液、脑脊液、腹水、胸腔积液、中段清洁尿液或活检组织，可作为诊断深部假丝酵母菌感染的可靠依据。同一部位多次培养阳性或多个部位同时分离到同一病原菌，也提示深部假丝酵母菌感染。所有怀疑深部念珠菌病的患者均应做血真菌培养。虽血培养对侵袭性念珠菌病的敏感性仅50%，但绝大多数活动性念珠菌血症的血培养阳性^[4]。

正常无菌部位组织中同时存在芽胞和假菌丝或真菌丝可诊断为念珠菌病，但不能确定感染的种，必须进行培养再根据菌落形态、生理、生化特征作出鉴定^[4]。

β-1,3-D-葡聚糖试验（β-1,3-D-glucan test，G试验）属假丝酵母菌抗原检测试验。β-1,3-D-葡聚糖是真菌的细胞壁成分，广泛存在于除隐球菌和接合菌外的各类真菌细胞壁中，占细胞壁成分的50%以上，尤以酵母菌为高，细菌、病毒、人体细胞及其他病原菌无此成分，故作为真菌抗原有较高的特异性。人体吞噬细胞吞噬真菌后，能持续释放该物质，使血液及体液中含量增高。通过检测血清β-1,3-D-葡聚糖含量能够反映侵袭性真菌感染情况，其敏感性及特异性分别为76%和85%。G试验虽比培养阳性早，但存在假阳性，如连续≥2次G试验阳性，对侵袭性真菌病早期诊断有一定价值。假丝酵母菌定植G试验不会升高，抗真菌治疗不影响其敏感性^[4]。假丝酵母菌特异性抗体检测：可采用ELISA等方法检测。由于健康人群也可检测到不同滴度的假丝酵母菌的特异性抗体，且患者在疾病早期或由于深部真菌病患者多有免疫力低下等因素致抗体滴度低，使其临床应用受到限制^[4]。分子生物学检查：假丝酵母菌菌种鉴定可采用聚合酶链反应（PCR）方法，但方法的标准化尚待建立^[4]。

胸片、B超、CT或MRI等影像学检查，虽无特异性，但对发现肺、肝、肾、脾侵袭性损害有一定的帮助^[4]。

曲霉病：真菌检查可见曲霉的分生孢子头，未见假菌丝；组织病理检查菌丝在组织内呈锐角分支呈放射状，菌丝比念珠菌粗，可以鉴别^[7]。接合菌病：常累及血管、眼、肺部或脑部，一旦感染发展迅速，直接镜检菌丝粗、不分隔，在组织病理中菌丝与主干呈直角分支等可以鉴别^[7]。隐球菌病：早期诊断需要临床医师的高度警惕，遇有可疑脑病时，即应做脑脊液检查如直接墨汁涂片检查有无厚荚膜的菌体，同时做培养。阳性者即可确定诊断。双夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）抗原抗体反应常有助于诊断^[7]。

抗真菌治疗应综合考虑罹患念珠菌病部位（病种）、感染念珠菌菌种、患者的基础病和危险因素、药物的抗真菌作用和PK/PD（药代动力学 / 药效学）特点进行抗真菌治疗，并优化给药方案。对病原菌已明确的确诊和临床诊断病例，可进行针对病原菌的抗真菌治疗；对拟诊侵袭性念珠菌病病例可予以经验治疗；对具有侵袭性真菌病高危因素的患者，如有迹象提示侵袭性真菌病存在时，可予先发治疗^[8]。

治疗基础疾病，避免长期使用广谱抗生素，去除感染诱因。适当加强营养、提高机体免疫能力，可酌情使用IFN-γ、集落刺激因子等免疫调节剂；有感染病灶应及时引流，局部脓肿可行手术切除^[1]。

两性霉素B：静脉使用，首剂为每日0.02~0.1mg/kg，逐渐增加至每日0.5~1mg/kg，可联用氟胞嘧啶每日150mg/kg协同治疗，连用7日以上。严重不良反应者可改用脂质体两性霉素B^[1]。氟康唑：皮肤感染者，每日100~200mg，连用1~2周。系统感染者，首剂量400mg，后每日200~400mg，疗程7日以上。对高危人群如骨髓移植者可用氟康唑每日200~400mg，预防真菌感染^[1]。伊曲康唑：黏膜感染者，每日200mg，连用7日。对系统感染者，每次200mg，每日2次，疗程4周^[1]。伏立康唑：静脉剂量，首日6mg/kg，12小时1次，后每日4mg/kg，每日2次。口服剂量为首日每次200mg，12小时1次，随后每次100mg，每日2次^[1]。酮康唑：每日200mg，疗程视感染类型及患者的反应而定。肝功能异常者慎用，皮肤局部病变可用霜剂或栓剂^[1]。卡泊芬净：与唑类及多烯类药物无交叉耐药，首剂70mg，每日剂量50mg，仅供缓慢静脉滴注，持续1小时以上。肝功能严重不全者，酌情减量^[1]。

对易感人群应经常检查，并采取以下积极措施：

尽量减少各种导管留置及监护设施的使用次数及时间，并加强留置导管的护理及定期更换，同时注意口腔卫生，保持皮肤黏膜完整及生理屏障完善。ICU患者每日氯己定沐浴，可减少念珠菌菌血症的发生^[4]。合理应用抗生素及免疫抑制剂，长期大剂量使用者可予氟康唑或伊曲康唑等预防性治疗，疗程不宜超过3周^[4]。加强和规范医护人员手卫生，控制医用生物材料及周围环境的污染，防止医院感染的发生^[4]。

2017年，一项全球性的研究发现，每年约有700000人感染侵袭性念珠菌病。中国25个省市1986~1996年和2006年的致病真菌分布情况，1986年居第5位的白念珠菌到1996年已上升至第2位，而1986年较少见的近平滑念珠菌所占比例已明显上升并跃居第8位，2006年的白念珠菌占2/3，其他光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌和季也蒙念珠菌复合群等占比有所上升^[7]。美国报道侵袭性念珠菌病的年死亡率为0.4/10万，有报道其归因病死率成人为15%~25%，新生儿和儿童为10%~15%^[8]。

世界卫生组织（WHO）在2022年10月25日颁布《真菌病原体清单、指导研究、开发和公共卫生行动》，该研究提出在2017年世界卫生组织制定了第一个病原菌优先清单（WHO BPPL），将病原体按顺序排列，分为危急、高、中三类。其中白假丝酵母菌属于危急组，光滑念珠菌、热带假丝酵母菌和近平滑假丝酵母菌属于高风险组，克柔假丝酵母菌属于中等风险组。该研究还提出，2019冠状病毒病（COVID-19）大流行与曲霉病、弥漫性念珠菌病、假丝酵母菌血症感染病例增多有关^[13]。