氢原子百科 阿法骨化醇（Alfacalcidol），为钙代谢调节药。临床适用于骨质疏松症，可改善维生素D代谢异常（见于慢性肾功能不全、甲状旁腺功能低下和抗维生素D佝偻病和骨软化症）所致的低钙血症、抽搐、骨痛及骨损害等症状。[6]
该药小剂量（1日小于1μg）单独给药一般无不良反应，长期、大剂量服用或与钙剂合用，可引起高钙血症、高钙尿症和骨质疏松，并可引起厌食、恶心、呕吐、便秘和皮疹等症。[6]还可见急性肾功能衰竭、肝功能障碍、黄疸，也可发生涉及消化系统、精神神经系统、循环系统、皮肤、眼睛、骨等的不良反应。[7]对阿法骨化醇、维生素D及其类似物或衍生物过敏者，高钙血症者，维生素D过量者均禁用该药；[8]该药不建议孕妇和哺乳期妇女使用；老人和儿童需慎用。[7]
该药制剂含片剂、胶囊剂、口服滴剂，为医保乙类药、[3]处方药。[5]
适应症
用法用量
该药使用时，应按疾病、年龄、症状、病情等适当增减用量。[7]
成人
开始剂量为每日口服1μg，每2-4周增加0.5~2μg/d，必要时可增至3μg/d，[7]维持量0.25-1μg/d。[2]
骨质疏松症和慢性肾衰竭：常用剂量为每日1次，每次0.5-1.0μg。[7]骨质疏松症，推荐剂量为一次0.25μg，一日2次。服药后需监测血钙和血肌酐水平。[2]肾性骨营养不良（包括透析患者），起始剂量为一日0.25-0.5μg，如7-10天内血生化指标及病情未见明显改善，则每隔10-14天将该药的每日用量增加0.25μg。[2]甲状旁腺功能减退、其他维生素D代谢异常所致的疾病：常用剂量为每日1次，每次1.0-4.0μg。[7]甲状旁腺功能减退症或假性甲状旁腺功能减退症，推荐起始剂量为一日0.25μg，分2次服，如血生化指标和病情未见明显改善，则每隔1-2周增加剂量。[2]
佝偻病或骨软化症：推荐起始剂量为一日0.25μg，分2次服。如血生化指标和病情未见明显改善，酌情增加剂量。[2]对于骨软化症患者，不能因为其血钙水平没有迅速升高而加大阿法骨化醇的用量，其他疗效指标，如血浆碱性磷酸酶水平，可作为调整剂量更有用的指标。[2]
儿童
每日口服0.25μg，剂量过大可致中毒。[7]
骨质疏松症：常用剂量为每日1次，每次0.01-0.03μg/kg。[7]其他疾病：常用剂量为每日1次，每次0.05~0.1μg/kg。[7]
制剂与规格
| 注册名称 | 剂型 | 规格 | 医保类型 | 备注 |
|---|---|---|---|---|
| 阿法骨化醇片 | 片剂 | 0.25μg；0.5μg； | 乙类 | - |
| 阿法骨化醇胶囊 | 胶囊剂 | 0.25μg；0.5μg；1μg | 乙类 | - |
| 阿法骨化醇软胶囊 | 软胶囊剂 | 0.25μg；0.5μg | 乙类 | - |
| 阿法骨化醇滴剂 | 口服滴剂 | 20ml：40μg | 乙类 | 限新生儿低钙血症 |
药理机制
阿法骨化醇（alfacalcidol），又名1α-羟基骨化醇、1α-羟化维生素D3，[6]是维生素D的活性代谢产物——骨化三醇（1α，25-双羟骨化醇，calcitriol）的前体药物。[2]其药效学同骨化三醇，通过在肝脏、成骨细胞内转化为骨化三醇，从而发挥药理活性。[6][7]其作用机制为：①增加小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺激素合成与释放，抑制骨吸收。②增加转化生长因子-P（TGF-P）和胰岛素样生长因子-I（IGF-I）合成，促进胶原和骨基质蛋白合成。③调节肌肉钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌力，增加神经肌肉协调性，减少跌倒倾向。[8]
药代动力学
阿法骨化醇口服后，由肠道迅速吸收到血液中，在肝脏经25-羟化酶转化为1，25-（OH）2 D3，然后作用于肠道、肾脏、副甲状腺和骨组织等。[2][7]成骨细胞也表达25-羟化酶mRNA，也可将1α-（OH）D3转化为活性形式。转化后的血1，25-（OH）2D3高峰出现于用药后8-12小时，主要以骨化三醇形式经肾排出体外，半衰期约2-4日。[6][2]
不良反应
小剂量（1日小于1μg）单独给药一般无不良反应，长期、大剂量服用或与钙剂合用，可引起高钙血症、高钙尿症和骨质疏松，并可引起厌食、恶心、呕吐、便秘和皮疹等症。[6]
急性肾功能衰竭：因血清钙上升偶伴有急性肾功能衰竭的出现，尿素氮、肌酐上升，需定期观察血清钙值及肾功能，当发现有异常时，应采取确切的停药等措施。[7]肝功能障碍、黄疸：伴谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶水平的上升等，因有肝功能障碍、黄疸的出现，应进行充分观察。当发现有异常时，应采取确切的停药措施。[7]消化系统：食欲不振、恶心、嗳气、腹泻、便秘、胃痛、呕吐、腹胀、胃部不适、消化不良、口腔内不适感、口渴等。[7]精神神经系统：头痛、头重、失眠、精神恍惚、乏力、倦怠感、头晕、麻木感、嗜睡、记忆力减退、耳鸣、老年性耳聋、耳背、肩部肌肉僵硬、下肢紧张感、胸痛等。[7]循环系统：轻度血压上升、心悸。[7]皮肤：瘙痒，皮疹，偶有发热感。[7]眼：结膜充血。[7]骨：关节周围钙化。[7]其他：声音嘶哑，水肿。[7]
药物过量
如过量服药会出现高钙血症或高钙尿症，偶见的急性症状包括食欲缺乏、头痛、呕吐和便秘。慢性症状包括营养不良、感觉障碍，伴口干、尿多脱水、情感淡漠、发育停止以及泌尿道感染。[7]
处理意见：应停服该药。严重高血钙可能需支持性措施，并用利尿药和输液，或皮质类固醇进行治疗。早期治疗急性超剂量应洗胃和/或服用矿物油。[9]
药物相互作用
含钙制制：该药与含钙制剂（乳酸钙、碳酸钙等）合用，因该药促进肠道对钙的吸收，有可能出现高钙症。[7]
维生素D及其衍生物：该药与维生素D及其衍生物（骨化三醇等）合用，有可能出现高钙血症，因两药有相加作用。[7]噻嗪类利尿药物可促进肾脏对钙的吸收，合用该药有发生高钙血症的危险。[7]
大剂量磷剂与该药合用，可诱发高磷血症。[7]与含镁制剂合用时，偶有引起高镁血症的报告。[7]该药与强心药制剂合用时，有可能出现心律不齐。由该药引起高钙血症时，强心药制剂的作用可被增强。洋地黄类药物与该药合用，患者易出现高钙血症诱发的心律失常。[7]巴比妥类、抗惊厥药物与该药合用可加速该药的活性代谢产物（维生素D代谢物）在肝内代谢，降低药效。[7]
胃肠吸收抑制药物如考来烯胺或含铝抗酸药可减少该药的吸收。[7]
特殊人群用药
孕妇：该药在妊娠期间使用的安全性尚未确立。在动物试验大量给药时，曾出现胚胎骨化延迟及对性腺的影响，受孕率下降，胎儿死亡率上升，胎儿的发育受到抑制及哺乳力下降等。使用该药要权衡利弊，只有在利大于弊的情况下才能使用。[7]哺乳期妇女：关于哺乳期间用药的安全性尚未确立，哺乳期中最好避免用药，在不得已的情况下用药时应停止哺乳。[7]老人：一般高龄者生理功能低下，要注意服用量。[7]儿童：在给小儿服用时应充分观察血清钙值，尿中Ca/Cr比值等。同时慎重掌握服用量，从少量渐增，以免过量服用。[7]
禁忌症
注意事项
服用该药的同时，根据医嘱，酌情补充钙剂。在服药期间应严密监测血钙、尿钙水平，发生高钙血症时，立即停药。血钙值恢复到正常范围后，可重新减量给药。[7]
正在服用抗凝血药物、抗癫痫药物、抗酸铝剂、含镁或含钙制剂、噻嗪类利药剂、洋地黄糖苷药物的患者，请遵医嘱使用该药。[7]高磷血症的患者服用该药时，要并用磷酸结合剂使血清磷值下降。[7]青年患者只限用于青年特发性骨质疏松症及糖皮质激素引起的骨质疏松症。[7]
风险提示
2011年，国家药品监督管理局发文称，维生素、矿物质方面的药物也必须按规定的适应症、用法用量服用，否则也能引起不良反应，甚至引起残疾或死亡。例如长期、大剂量服用维生素A、维生素D引起发热、腹泻、中毒，大剂量静脉注射维生素C引起静脉炎、静脉血栓、死亡等。即使在常规剂量有时也能引起不良反应，如有人口服维生素E每天3次，每次10mg，5天后发生耳鸣、耳聋。许多人服用维生素、矿物质类药物的同时还服用其它药物，也要注意有没有不良的相互作用。[10]
历史
1922年，美国生物化学家Elmer Mc-Collum发现了维生素D，之后维生素D及其类似物被用于多种骨代谢性疾病的治疗。1971年，DeLuca，Kodiceck和Norman等人发现了活性维生素D，即骨化三醇（1α，25-羟胆钙化醇），它也是第1个应用于临床的活性维生素D3类药物，于1978年上市。[11][12]但骨化三醇在治疗剂量就会产生严重的高钙血症以及头痛、恶心、呕吐、等不良反应。为了降低药物的不良反应，对维生素D进行结构改造，合成了约3000多个活性维生素D类似物，阿法骨化醇就是其中之一。[11]其是从猪脑或羊毛脂中提取，由胆固醇合成。丹麦Leo公司、以色列Teva公司、日本帝人和中外药厂相继于70年代末和80年代初上市该药。[13]1981年，日本中外制药公司将阿法骨化醇作为骨营养不良的治疗药，1983年，又进一步发展为治疗骨质疏松的药物。[14]
使用情况
20世纪80年代，丹麦利奥公司的软胶囊（商品名：依安凡）、日本中外制药的胶囊（商品名：Al-farol）和帝人株式会社的片剂（商品名：Onealfa）相继研发成功上市。[11]中国自1993年开始进口，主要是以色列“TEVA”的胶囊和日本帝人公司的软胶囊剂，在1994和1995年的进口额分别为25.4万美元和77.6万美元。[13]1997年，中国开始有国产品上市，主要有片剂（重庆第六制药厂等）及胶丸（青岛海尔药业有限公司等）2种剂型。[15]2013年，含有该药用于治疗绝经期女的骨质疏松症的Valebo在德国、奥地利、比利时、保加利亚、丹麦、法国、匈牙利、爱尔兰、荷兰、葡萄牙、斯洛伐克、斯洛文尼亚、西班牙和英国获得上市许可。[16]
化学信息
阿法骨化醇的化学信息中文化学名（5Z，7E）-9，10-开环胆甾-5，7，10（19）-三烯-1α，3β二醇[6]IUPAC名（1R，3S，5Z）-5-[（2E）-2-[（1R，3aS，7aR）-7a-methyl-1-[（2R）-6-methylheptan-2-yl]-2，3，3a，5，6，7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1，3-diol[1]cas号41294-56-8[1]外观白色结晶性粉末[17]味道无臭，无味[17]分子式C27H44O2[1]摩尔质量/分子量400.6g/mol[1]熔点137-142℃[17]溶解性在乙醇或二氯甲烷中易溶，在乙醚中溶解，在水中几乎不溶[17]吸收系数该药10μg/ml的乙醇溶液在265nm波长处，吸收系数为420-447[17]敏感性遇光、湿和热易变质[17]
专利
1975年10月21日，YEDARES&DEV申请了化合物专利（CA1055484A） “Production of 1'-hydroxy vitamin D3”，于1979年5月29日获得授权，该专利已到期。[18]
参考资料 18
- Alfacalcidol | C27H44O2 | CID 5282181 - PubChem — pubchem
- 参考 2
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- 非处方药化学药品目录 — 国家药品监督管理局
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
- 安全用药：维生素、矿物质类会引起药品不良反应吗？ — 国家药品监督管理局
- 参考 11
- 参考 12
- 参考 13
- 参考 14
- 参考 15
- Valebo and associated names — EUROPEAN MEDICINES AGENCY
- 参考 17
- CA1055484A PRODUCTION OF 1'-HYDROXY VITAMIN D3 — espacenet