氯沙坦

血管紧张素II受体（AT1）拮抗药

氯沙坦

氯沙坦（Losartan），首个应用于临床的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，[6][7]能特异性的拮抗血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体AT1，阻断循环和局部组织中AngⅡ所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等效应，强力和持续性降低血压。[8]临床应用于高血压、充血性心力衰竭、左心室肥厚、肾脏疾病、高尿酸血症；预防心房颤动、脑卒中发作。[3]氯沙坦的不良反应轻微短暂，总的不良反应发生率与安慰药类似，很少因不良反应而停药。[4]常见头晕和疲乏；少见贫血、偏头痛、咳嗽、荨麻疹、瘙痒和肝功能异常；极少数血管神经性水肿；脉管炎，包括亨-舍二氏紫癜已有极少报道。[4]孕妇及哺乳期妇女禁用；血容量不足，肝功能损害、肾动脉狭窄的患者应禁用或慎用。[3]

氯沙坦（Losartan），首个应用于临床的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，[7][8]能特异性的拮抗血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体AT1，阻断循环和局部组织中AngⅡ所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等效应，强力和持续性降低血压。[9]临床应用于高血压、充血性心力衰竭、左心室肥厚、肾脏疾病、高尿酸血症；预防心房颤动、脑卒中发作。[4]

氯沙坦的不良反应轻微短暂，总的不良反应发生率与安慰药类似，很少因不良反应而停药。[5]常见头晕和疲乏；少见贫血、偏头痛、咳嗽、荨麻疹、瘙痒和肝功能异常；极少数血管神经性水肿；脉管炎，包括亨-舍二氏紫癜已有极少报道。[5]孕妇及哺乳期妇女禁用；血容量不足，肝功能损害、肾动脉狭窄的患者应禁用或慎用。[4]

氯沙坦的药用为其钾盐——氯沙坦钾（Losartan Potassium），有片剂和胶囊剂，还可制成复方制剂氯沙坦钾氢氯噻嗪qín片，属于医保乙类药。[10][3]欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）提示，不推荐将血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB）、以及血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和直接肾素抑制剂联合使用。[11]

适应症

高血压，可单独应用或与其他降压药如利尿药合用。[5]

充血性心力衰竭，左心室肥厚，肾脏疾病，高尿酸血症，预防心房颤动、脑卒中发作。[4]

高血压相关眼病，糖尿病性视网膜病变及早产儿视网膜病变的辅助治疗。[4]

用法用量

高血压：成人，起始剂量口服，每日50mg，维持剂量每日25~100mg或每日2次；6岁及以上儿童，口服，每日0.7mg/kg，最大剂量口服，每日50mg。[12][9]老年人及肾功能损害者不必调整剂量。[4]肝功能不全或有水、钠不足者开始用较小剂量。[5]脑血管意外伴左心室肥大的高血压患者，预防糖尿病肾病：起始剂量口服，每日50mg，维持剂量每日100mg。[9]心功能不全：起始剂量每日50mg，维持剂量每日100mg。[9]

制剂与规格

注册名称剂型注册规格医保剂型医保类型
氯沙坦钾片片剂50mg；100mg；0.1g口服常释剂型乙
氯沙坦钾胶囊胶囊剂50mg；100mg口服常释剂型乙
氯沙坦钾氢氯噻嗪片薄膜衣片每片含氯沙坦钾50mg和氢氯噻嗪12.5mg；每片含氯沙坦钾100mg和氢氯噻嗪12.5mg；每片含氯沙坦钾100mg和氢氯噻嗪25mg口服常释剂型乙

药理机制

降压：该药为一种可逆的竞争性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。通过肾素-血管紧张素转换酶路径和非肾素-血管紧张素转换酶路径合成的血管紧张素Ⅱ，与血管平滑肌、肾上腺、肾和心等组织细胞膜上的AT1受体相结合，引起血管收缩、醛固酮释放而水、钠潴zhū留、平滑肌细胞增生。该药拮抗血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合，使血管阻力降低、醛固酮tóng分泌减少、血浆血管紧张素Ⅱ水平增高。该药的活性代谢产物的作用强度为该药的10-40倍。与血管紧张素转换酶抑制剂不同，该药不抑制血管紧张素转换酶，也不抑制缓激肽的降解，可能是该药不引起干咳不良反应的原因。[5]

减低心脏负荷：心力衰竭时该药扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷；减低肺毛细血管嵌压或前负荷，也降低肺血管阻力；从而改善心排血量，使运动耐量增加和时间延长。[5]其他：此药还具有逆转左室肥厚、肾脏保护作用，促进尿钠、尿酸排出，显著降低蛋白尿，并明显延迟终末期肾病的进程。[5]

药代动力学

吸收：口服给药后吸收良好，不受食物的影响，生物利用度约为33%。[5]

分布：氯沙坦分布容积为34L/kg，不通过血-脑屏障。蛋白结合，血浆蛋白结合率≥99%。[8]代谢：氯沙坦会在体内转变成具有活性的羧酸代谢物EXP-3174和失活的代谢物，EXP-3174的抗血管收缩作用比氯沙坦强15-30倍。该药的t1/2[注1]约2h，代谢产物的t1/2为6~9h。两者血药浓度达峰时间分别为1h和3~4h。[2]每日1次给药，氯沙坦与其代谢产物在血内无蓄积。作用维持24 时。该药在治疗3-6周时降压对心率无影响。停用该药不引起血压反跳。[5]排泄：该药35%经肾清除，60%经粪便排出。[5]

不良反应

该药耐受性良好，不良反应轻微短暂，总的不良反应发生率与安慰药类似，很少因不良反应而停药。[5]

常见头晕和疲乏。[5]少见贫血、偏头痛、咳嗽、荨麻疹、瘙痒和肝功能异常。[5]极少数血管神经性水肿；脉管炎，包括亨-舍二氏紫癜已有极少报道。[5]敏感个体出现包括肾衰在内的肾功能的变化，停止治疗后，这些肾功能的变化可以恢复。[9]

高血钾和肌痛已见报道。[2]

药物过量

用该药过量而发生低血压时，用扩容纠正，透析不能有效清除该药及其代谢产物。[5]

药物相互作用

与氢氯噻嗪、地高辛、华法林、西咪替丁、苯巴比妥、酮康唑合用未见不良相互作用。[4]与利尿药同用降压作用增强。[5]与保钾利尿药（如螺内酯zhǐ、氨苯蝶啶、阿米洛利）、补钾药或含钾的盐代用品同用可导致血钾增高。[5]利福平和氟康唑可降低该药活性代谢产物的水平。[5]非甾体抗炎药吲哚duǒ美辛可降低氯沙坦的抗高血压作用。[5]

特殊人群用药

妊娠期：美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C[注2]；如用于妊娠高血压患者则为D[注3]。[5]

哺乳期：该药是否分泌入乳汁未明，故哺乳期妇女慎用。[5]使用时，应暂停哺乳。[2]儿童：研究不充分，安全性与疗效未定，暂不使用。[5][2]

老年人：安全性与疗效无特殊。[5]在用药前及用药期间，应常监测血钾水平。[2]

禁忌症

对该药过敏者、高血钾患者禁用。[2]

注意事项

以下情况慎用该药：肝硬化或肝功能障碍时该药的血浓度升高；肾动脉狭窄时用该药可使血尿素氮或肌酐升高；血钾过高；血容量不足者用该药可能发生低血压。[5]

心力衰竭患者已用强心苷gān与利尿药，如有水、钠不足者，宜纠正后开始用该药。[5]低血容量的患者在使用该药之前，必须首先缓慢扩容。[2]

用该药发生血管神经性水肿时应停用该药，进行治疗。[5]用药前及用药期间，应常监测血钾水平。[2]用该药期间随访检查，对有肾功能障碍或有白细胞缺乏的患者最初3个月内每2周检查白细胞计数及分类计数1次，此后定期检查。[5]对诊断的干扰：用该药时偶可有血清肝脏酶增高，停药后恢复正常；可在1.5%患者出现血钾轻度增高；偶有血尿素氮或肌酐轻度升高；血红蛋白与血细胞比容可能轻微减低，但无临床重要性。[5]

风险提示

欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）评估了作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）的三类药物联合使用的风险。三大类：阻断血管紧张素Ⅱ受体的ARB类药物（如：氯沙坦）、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（如：贝那普利）以及直接肾素抑制剂（阿利吉仑）。经评估，PRAC称，不推荐联合使用以上任何两类药物，尤其是同时罹患有糖尿病相关肾脏问题（糖尿病肾病）的高血压患者不应给予ARB与ACE抑制剂。如果必须联合使用这种药品时，必须在专家监督下密切监测肾功能、水盐平衡和血压（ARB类药物坎地沙坦或缬沙坦现已获得许可，可在心衰患者中作为ACE抑制剂的补充治疗，上述建议也包含该用途）；在肾损害或糖尿病患者中禁止将ARB或ACE抑制剂与阿利吉仑联合使用。在并存各种心脏和循环系统疾病或II型糖尿病患者中，与单独使用任一药物相比，ARB与ACE抑制剂联合使用与高血钾、肾损害或低血压风险增加相关。此外，在心力衰竭的患者中未观察到双重阻断带来显著获益，且仅在不合适采用其他治疗的特定心力衰竭患者组中，获益大于风险。[11]

历史

在20世纪70年代以前，降压药主要为β-阻断剂、α-阻断剂、利尿剂和钙通道拮抗剂等，但这些药物都有不同程度的不良反应，促使人们开始研究以肾素–血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）为作用环节的药物。在RAS系统中可作为降低高血压治疗心血管疾病靶标的有三类：肾素抑制剂、ACE抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂。[15]

20世纪60年代，科学家阐明了ACE的功能，成为率先研究的作用靶标，于1981年上市了降压药卡托普利（captopril），后续跟进了更多的“普利”类降压药。但普利类药物有引起干咳和血管性水肿等副作用，促使人们研究RAS的另一个靶标——血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，有关研究始于1976年。[16][15]武田药厂最早发现了非肽类AT1受体拮抗剂，但降血压作用微弱，从而放弃了该研究。而杜邦（后并入默克）公司对于开发口服的AT1受体拮抗剂有兴趣，在武田药厂的苗头化合物基础上进行了大量的结构改造，最终找到了选择性高的氯沙坦，成为第一个口服降压的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。[15][10]1995年，法国又将氯沙坦和氢氯噻嗪复方制剂联合应用于临床实践。[17]

使用情况

氯沙坦（losartan）的药用形式是其钾盐（Losartan Potassium），于1993年获得了全球上市许可，1994年11月在瑞典获准上市，1995年4月获美国FDA批准上市，之后相继在许多国家上市。[10][18]截至2006年，氯沙坦已在全球94个国家上市，临床应用累积3800万患者。[19]

陆续开展的众多大规模临床研究逐渐证实了氯沙坦确切的降压疗效和可能具有降压以外的心、脑、肾等多个靶器官保护作用。在大量严谨的循证研究的证实下，氯沙坦的应用开始拓展。2002年，FDA批准氯沙坦可以用于治疗伴2型糖尿病肾病的高血压；2003年又获准用于伴左室肥厚（LVH）高血压患者的脑卒中预防。[19]

化学信息

氯沙坦的化学信息氯沙坦钾的化学信息中文化学名2-丁基-4-氯-1-[2-（1H-四唑-5-基）-1，1：联苯4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇[10]-IUPAC名[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-（2H-tetrazol-5-yl）phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol[1]potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-（1，2，3-triaza-4-azanidacyclopenta-2，5-dien-5-yl）phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol[2]cas号114798-26-4[1]124750-99-8[2]外观淡黄色粉末[1][4]白色或近白色结晶性粉末[2]分子式C22H23ClN6O[1]C22H22ClKN6O[20]摩尔质量/分子量422.9g/mol[1]461.0g/mol[20]熔点183.5-184.5°C[1]53°C[20]沸点682[1]-溶解性-溶于水和甲醇，微溶于乙腈[2]酸碱性中等强度酸（酸性由四氮唑基团产生）[10]-

专利

1993年11月18日，MERCK&COINC申请了化合物专利（US5436259A ）“Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II ”，于1995年7月25日获得授权，并于2013年11月18日到期。[21]

参考资料 21

  1. Losartan | C22H23ClN6O | CID 3961 - PubChem — pubchem
  2. 参考 2
  3. 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
  4. 参考 4
  5. 参考 5
  6. 药品数据查询 — 国家药品监督管理局
  7. 参考 7
  8. 参考 8
  9. 参考 9
  10. 参考 10
  11. 药物警戒快讯 第6期（总第134期） — 国家药品监督管理局
  12. 参考 12
  13. 参考 13
  14. 参考 14
  15. 参考 15
  16. 参考 16
  17. 参考 17
  18. 参考 18
  19. 参考 19
  20. Losartan potassium | C22H22ClKN6O | CID 11751549 - PubChem — pubchem
  21. Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II antagonists — 药智专利通

注释

  1. 生物半衰期（t1/2)：指药物自体内消除一半(或药物浓度减少50%)所需的时间。[13]
  2. FDA药物安全性分级为C：指动物研究中已观察到对胎仔有危害(致畸或胚胎死亡)，但在人类妊娠期缺乏临床对照观察研究；或尚无动物及人类妊娠期使用药物的研究结果。此类药物仅在权衡益处大于对胎儿的危害时方可使用。[14]
  3. FDA药物安全性分级为D：指有肯定的证据显示对人类胎儿有危险性，但在某些情况下，例如抢救生命或必需治疗但又无其他可代替的药物，此类药物对于妊娠妇女的益处大于对胎儿的危害时才可使用。[14]
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