缬沙坦

缬xié沙坦（Valsartan）^[1]为血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。主要用于高血压、急性心肌梗死后以及心力衰竭等病症的治疗。^[3]

缬沙坦耐受性良好，总的不良反应发生率与安慰剂组相似。常见的不良反应是头痛或头晕等。^[3]

缬沙坦原研药剂型为胶囊剂，后发展出片剂、分散片剂等。缬沙坦已纳入国家医保，单方制剂如缬沙坦分散片、缬沙坦片、缬沙坦胶囊纳入医保甲类，其他含缬沙坦成分的复方制剂纳入医保乙类^[3]。

高血压：可单独应用或与其他降压药如利尿药或钙通道阻滞药合用。^[3]急性心肌梗死后。^[3]心力衰竭。^[3]缬沙坦长期给药也能减轻左心室肥厚和血管壁增厚。^[4]

用法：口服，成人。^[3]治疗高血压：一次80mg，1日1次，2~4周后酌情可增加至160mg，1日1次。维持量为80~160mg，1日1次。^[3]治疗心力衰竭：起始剂量一次40mg，1日2次，逐渐增至一次80mg，1日2次。视耐受情况决定是否增至160mg，1日2次。^[3]

缬沙坦常用剂型主要有胶囊剂、片剂、分散片剂。详细如下（表一）

降压：缬沙坦为一种可逆的竞争性血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。通过肾素-血管紧张素转换酶路径和非肾素-血管紧张素转换酶路径合成的血管紧张素Ⅱ，与血管平滑肌、肾上腺、肾和心等组织细胞膜上的AT1受体相结合，引起血管收缩，醛固酮释放而水、钠潴zhū留、平滑肌细胞增生。缬沙坦拮抗血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合，使血管阻力降低、醛固酮tóng分泌减少，血浆血管紧张素Ⅱ水平增高，缬沙坦的活性代谢产物作用强度为缬沙坦的10~40倍。与血管紧张素转换酶制剂不同，缬沙坦不抑制血管紧张素转换酶，也不抑制缓激肽的释放，可能是缬沙坦引起干咳不良反应的原因。^[3]减低心脏负荷：心力衰竭时，缬沙坦可扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺部毛细血管嵌压或前负荷，也降低肺部血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量增加和时间延长。^[3]其他：缬沙坦还具有逆转左心室肥厚、肾脏保护作用，促进尿钠、尿酸排出，显著降低蛋白尿，并明显延迟终末期肾病的进程。且对总胆固醇、甘油三酯、血糖或血尿酸无明显影响。突然停药无血压反跳或其他不良反应。^[3]

口服后可迅速吸收，吸收总量个体差异很大，平均绝对生物利用度为23%。^[3]体内消除表现为多级指数衰减动力学，t1/2β（血浆半衰期）约9小时。呈线性药代动力学，稳态分布容积约17L。^[3]主要以原型排泄，83%从粪便排泄。蛋白结合率为94%~97%。^[3]单剂服药后2小时内出现降压作用，4~6小时内达到降压高峰，降压作用可持续24小时以上。^[3]缬沙坦与食物同时服用，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）减少40%，但并未使治疗效果明显降低。^[3]长期给药无积蓄作用。^[3]

常见：头痛、头晕。^[3]少见：咳嗽、腹泻、疲劳、鼻炎、背痛、恶心、咽炎、病毒感染、上呼吸道感染及关节痛。不良反应的发生概率与剂量和治疗时间长短无关，与性别、年龄或种族未确定有因果关系。^[3]极少见：血红蛋白和血细胞比容减少，中性粒细胞减少症的患者为1.8%。^[3]

缬沙坦无过量的经验，药物过量可能出现的症状主要是明显低血压，可采取催吐治疗，必要时可静脉滴注氯化钠注射液。血液透析不能清除缬沙坦。^[3]

与保钾利尿药（如螺内酯zhǐ、氨苯蝶啶、阿米洛利），补钾药或含钾盐代用品合用时可使血钾升高。^[3]与利尿药合用，降压作用增强。^[3]

儿童用药：缬沙坦在小儿中无研究经验，安全性和疗效未定。^[3]

妊娠与哺乳期妇女用药：动物试验表明缬沙坦可分泌入乳汁中，哺乳期妇女应慎用。美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C（慎用）；如在妊娠中、晚期用药D（禁用）。^[3]老年人用药：老年人无需调整用量。^[3]

对缬沙坦过敏者禁用。^[3]

美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C（慎用）；如在妊娠中、晚期用药D（禁用）。^[3]

约有70%的药物以原形从胆汁排泄，在胆汁型肝硬化或胆管梗阻的患者药物的AUC约增加1倍，这类患者应用时应特别慎重；而非胆管性或无胆汁淤积型肝功能不全者，服用缬沙坦无须调整剂量。^[3]

开始治疗时偶可发生症状性低血压，治疗前应先纠正低血钠和低血容量状况。如果发生低血压，须使患者仰卧，必要时用氯化钠注射液静脉滴注。短暂的低血压反应并不妨碍进一步治疗，因此一旦血压稳定便可继续进行治疗。^[3]由于影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物可能使双侧或单侧肾动脉狭窄的患者血清肌酐或尿素氮增高，应慎用。由于缬沙坦的肾清除率只占总血浆清除率的30%，故肾功能不全患者服用缬沙坦无需调整剂量。^[3]

2014年6月16日，国家药品监督管理局发布的《药物警戒快讯第6期（总134期）》提到：欧盟不推荐肾素-血管紧张素系统药物的联合使用，这些药物（称为作用于RAS的药物）包括三大类：ARB类药物（含活性物质阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦）ACE抑制剂（贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利或佐芬普利）和直接肾素抑制剂（阿利吉仑）。经过评估，2014年4月11日，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布消息称，不推荐联合使用以上任何两类药物，尤其是同时罹患有糖尿病相关肾脏问题（糖尿病肾病）的高血压患者不应给予ARB与ACE抑制剂。如果必须联合使用这种药品时，必须在专家监督下密切监测肾功能、水盐平衡和血压（ARB类药物坎地沙坦或缬沙坦现已获得许可，可在心衰患者中作为ACE抑制剂的补充治疗，上述建议也包含该用途）；在肾损害或糖尿病患者中禁止将ARB或ACE抑制剂与阿利吉仑联合使用。^[5]2016年4月20日，国家药品监督管理局发布的《药物警戒快讯第4期（总156期）》提到：2016年1月12日，厚生劳动省（MHLW）和药品医疗器械管理局（PMDA）建议在氨氯地平，以及阿齐沙坦、富马酸阿利吉仑、厄贝沙坦、米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、阿托伐他汀钙水合物与氨氯地平的复方制剂说明书中列出暴发性肝炎、粒细胞缺乏症（坎地沙坦和缬沙坦制剂除外）、横纹肌溶解症风险，作为临床显著的不良反应。^[6]2018年9月4日，国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯 2018年第8期（总第184期）提到：2018年7月19日，美国食品药品管理局（FDA）因浙江华海药业生产的缬沙坦原料药内含有疑似致癌物N-亚硝基二甲胺（NDMA），并发布了召回公告。同年8月2日，欧洲药品管理局（EMA）开始对NDMA成分的对人致癌性进行评估。8月10日欧洲药品管理局（EMA）发布消息，服用受影响药品对患者不造成即时风险，故患者不应在未咨询医生或药师的情况下停止服用任何缬沙坦药品。^[7]

1995年，瑞士汽巴-嘉基公司（Ciba-Geidy）研发生产的代文缬沙坦于获得美国相关专利权。^[8]

1996年，汽巴-嘉基公司与山德士（Sandoz Laboratories）公司，合并成立了诺华公司（Novartis）。^[9]1996年，缬沙坦首先在德国等欧洲国家应用。^[10]

1999年6月，北京诺华制药有限公司将缬沙坦引进中国市场。^[10]

缬沙坦首先在德国等欧洲国家应用。^[10]缬沙坦于1999年在中国上市。^[10]

缬沙坦在中国已进入基本药物目录。^[11]

N-戊酰xiān基-N-[[2'-（1H-四氮唑-5-基）联苯-4-基］甲基］-L-缬氨酸。^[1]

分子式：C24H29N5O3^[12]分子量：435.52^[12]性状：缬沙坦为白色结晶或白色、类白色粉末；有吸湿性。^[1]溶解性：缬沙坦在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。^[1]比旋度：取缬沙坦，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-64.0°至-69.0°。^[1]熔点：116-117°C^[13]沸点：684.9±65.0 °C（预计）^[13]密度：1.212±0.06g/cm3（预计）^[13]

1992年12月19日，汽巴-盖吉公司[瑞士]研发生产的缬沙坦及其相关制剂获得相关专利权（专利号：US99875592A），已于2012年12月29日到期。^[8]