替米沙坦

一种特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

替米沙坦

替米沙坦（Telmisartan）为一种可逆的竞争性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。通过肾素-血管紧张素转换酶路径和非肾素-血管紧张素转换酶路径合成的血管紧张素Ⅱ，与血管平滑肌、肾上腺、肾和心等组织细胞膜上的AT1受体相结合，引起血管收缩、醛固酮释放而水、钠潴留、平滑肌细胞增生。该药适用于高血压、高危心血管疾病。[1]替米沙坦有片剂、胶囊剂。该药不良反应常见腹泻、恶心、头晕等，少见尿路感染、上呼吸道感染、皮疹、瘙痒、背痛、耳鸣，极少见血管神经性水肿、哮喘等。禁用于对该药任何一成分过敏者，对其他血管紧张素受体拮抗剂过敏者，胆管阻塞性疾病患者，严重肝功能不全者，哺乳期妇女等。[1]

替米沙坦（Telmisartan）为一种可逆的竞争性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。通过肾素-血管紧张素转换酶路径和非肾素-血管紧张素转换酶路径合成的血管紧张素Ⅱ，与血管平滑肌、肾上腺、肾和心等组织细胞膜上的AT1受体相结合，引起血管收缩、醛固酮释放而水、钠潴zhū留、平滑肌细胞增生。该药适用于高血压、高危心血管疾病。[2]

替米沙坦有片剂、胶囊剂。该药不良反应常见腹泻、恶心、头晕等，少见尿路感染、上呼吸道感染、皮疹、瘙痒、背痛、耳鸣，极少见血管神经性水肿、哮喘等。禁用于对该药任何一成分过敏者，对其他血管紧张素受体拮抗剂过敏者，胆管阻塞性疾病患者，严重肝功能不全者，哺乳期妇女等。[2]

替米沙坦为白色或类白色结晶性粉末；无臭[1]。该药为口服给药[2]，其中，替米沙坦片被纳入医保，为医保乙类[4]。

适应证

高血压。[2]高危心血管疾病。[2]

成人

口服，一次40~80mg，一日1次。可与噻嗪qín类如氢氯噻嗪合用。[2]口服，应个体化给药。常用初始剂量为每次1片(40mg)，每日1次。在20-80mg的剂量范围内，替米沙坦的降压疗效与剂量有关。若用药后未达到理想血压可加大剂量，最大剂量为80mg(即2片40mg或1片80mg)，每日1次。[5]

特殊人群

轻、中度肾功能不全患者，服用该药不需调整剂量。[2]轻、中度肝功能不全患者一日用量不应超过40mg，应在严密监测下应用该药。[2]高危心血管病患者一日80mg。[2]

制剂与规格

替米沙坦常用制剂主要包括替米沙坦片、替米沙坦胶囊、替米沙坦氢氯噻嗪片等，具体如下：[2]

药品名称制剂分类剂型规格医保类型
替米沙坦片[2]单方制剂[2]片剂[2]20mg、40mg、80mg[2]乙类[4]
替米沙坦胶囊[2]单方制剂[2]胶囊[2]20mg、40mg[2]
替米沙坦氢氯噻嗪片[2]复方制剂[2]片剂[2]替米沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg[2]
替米沙坦氨氯地平片[4]复方制剂[4]片剂[4]替米沙坦80mg/苯磺酸氨氯地平5mg、替米沙坦40mg/苯磺酸氨氯地平5mg[4]乙类[4]

药理机制

降压：该药为一种可逆的竞争性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。通过肾素-血管紧张素转换酶路径和非肾素-血管紧张素转换酶路径合成的血管紧张素Ⅱ，与血管平滑肌、肾上腺、肾和心等组织细胞膜上的AT1受体相结合，引起血管收缩、醛固酮释放而水、钠潴留、平滑肌细胞增生。该药拮抗血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合，使血管阻力降低、醛固酮tóng分泌减少、血浆血管紧张素Ⅱ水平增高。该药的活性代谢产物的作用强度为该药的10~40倍。与血管紧张素转换酶抑制剂不同，该药不抑制血管紧张素转换酶，也不抑制缓激肽的降解，可能是该药不引起干咳不良反应的原因。[2]减低心脏负荷：心力衰竭时该药扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷；减低肺毛细血管嵌压或前负荷，也降低肺血管阻力；从而改善心排血量，使运动耐量增加和时间延长。[2]其他：此药还具有逆转左室肥厚、肾脏保护作用，促进尿钠、尿酸排出，显著降低蛋白尿，并明显延迟终末期肾病的进程。[2]

药代动力学

该药口服吸收迅速，生物利用度42%，可随药量增加而增加，肝功能不全时，其生物利用度可达100%。口服该药后3小时起降压作用。单次给药作用可持续24小时以上；连续用药4周后停药，降压作用仍可持续1周左右。蛋白结合率大于99.5%。通过母体化合物与葡萄糖苷gān酸结合代谢。几乎完全以原形经胆管随粪便排出（97%），从尿液排出的不足2%，清除半衰期大于20小时，临床未见有蓄积作用。该药不能经血液透析清除。[2]

不良反应

常见有腹泻、恶心、头晕。[2]少见尿路感染、上呼吸道感染、皮疹、瘙痒、背痛、耳鸣。[2]极少见血管神经性水肿、哮喘。[2]

药物过量

该药药物过量表现为低血压、头晕、心动过速、心动过缓。一旦发生过量，应密切观察，并给予对症和支持治疗。根据服药的时间和症状的严重性确定治疗方案。推荐的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭治疗过量可能有效。应密切监测血电解质和肌酐。若发生低血压，患者应平卧，并尽快补充盐分和扩容。该药不能经血透消除。[6]

药物相互作用

该药可加强其他降压药的降压效果。[2]该药升高地高辛的血药浓度而致地高辛中毒，二者合用时应监测后者血药浓度。[2]有该药与锂盐合用引起血钾水平升高和毒性反应的个案报道。因此，锂盐和该药合用须慎重。如需合用，则合用期间应监测血锂水平。[2]麻黄碱及伪麻黄碱的拟交感活性可使该药的降压作用减弱。与华法林联用，可引起后者血药浓度谷值轻微降低。[2]

与ACE抑制药、保钾类利尿药、钾离子补充药、含钾的盐替代品、环孢素或其他药物如肝素钠等可能引起血钾升高的药物合用，建议监测血钾水平。[2]基于其药理学特性，下述药物可加强抗高血压药物包括替米沙坦的降压效果：巴氯芬、氨磷汀。另外酒精、巴比妥类药物、镇静催眠药或抗抑郁药可增强直立性低血压效应。[2]当与替米沙坦合用时，辛伐他汀代谢物（辛伐他汀酸)的Cmax有轻度升高(1.34倍)且消除加速。[2]

特殊人群用药

儿童：慎用[6]，儿童用药其安全性和疗效尚未确定。[2]老人：慎用。[2]肾功能不全患者：用药期间应定期检测血钾水平及血肌肝值。[2]

轻、中度肝功能不全者：慎用，Max：40mg/d。国外资料建议，有胆道阻塞或肝功能不全者应在密切监测下用药。[6]轻、中度骨功能不全/透析者：无需调整剂量。[6]

禁忌

对该药任一成分过敏者。[2]对其他血管紧张素受体拮抗剂过敏者。[2]胆管阻塞性疾病患者。[2]严重肝功能不全患者。[2]严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）。[2]哺乳期妇女。[2]美国FDA（食品药品监督管理局）妊娠期药物安全性分级为口服给药C（在动物的研究中证实对胎儿有副反应，致畸或使胚胎致死或其他，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予）；如在妊娠中，晚期用药D（对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定有利，方予应用。如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效）。[2][7]

注意事项

慎用：双侧或单侧肾动脉狭窄者；血容量不足(包括因强利尿药治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低)者；严重充血性心力衰竭(可能引起急性低血压、氮质血症、少尿或罕见急性肾衰竭)者。[2]国外资料提出下列情况慎用：主动脉瓣狭窄或左房室狭窄；肥厚型心肌病；冠状动脉疾病患者；血管神经性水肿患者；需进行全身麻醉手术者；老年患者。[2]

历史

血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ）拮抗剂是强效的抗高血压药物。因为它结合被称为血管紧张素1(AT1)和血管紧张素2(AT2)受体，引起血管收缩。使用那些受体，作为高通量扫描(HTS)的靶，日本Takeda公司试验了大量的化合物并获得成功。然后由Dupont化学家找到一个对AT1，受体有选择作用的化合物制备了同类物。它的批准名称“洛沙坦(losartan)”并于1993年引入临床[8]。而替米沙坦是由德国Boehringer Ingelheim（勃林格殷格翰）公司于1993年5月申请发明，于1999年首次在美国上市，2000年在澳大利亚、比利时、英国上市，2002年在中国进口上市。[9]

2001年，中国科学院上海药物研究所发表采用双咪唑与4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯(R=CH3、C2H5)经亲核取代反应得到替米沙坦的羧酸酯zhǐ衍生物(R=CH3、C2H5)，再水解脱保护得到替米沙坦。同时文献(J.Med.Chem，1993，36(25)：4040-4051)报道了双咪唑与4′-溴甲基联苯-2-叔丁酯反应，然后水解得到替米沙坦。上述方法合成路线较短，后处理简单，适合于工业化生产。[9]

2004年，原研厂家德国Boehringer Ingetheim公司发表，保护双咪唑与2-氰基-4′-卤代甲基联苯经缩合、高温水解制得替米沙坦。该方法路线较为简单，采用的原材料2-氰qíng基-4′-卤代甲基联苯相较于4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯更易得，但氰基水解条件苛刻，需高温或加压进才能水解完全。[9]

使用情况

替米沙坦系由德国Boehringer Ingelheim公司开发，于1992年获得欧洲专利(EP502314)，替米沙坦制剂于1997年在德国上市，1999年在美国上市，2002年进入中国。[10]

2012年替米沙坦被批准用于年龄55岁及以上，存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗的患者，以降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。这是中国同类别血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物中首个被批准此项适应证的治疗药物。[9]

化学信息

替米沙坦化学结构
替米沙坦化学结构
化学名4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-二联苯基]-2-羧酸[1]
IUPAC Name2-[4-[[4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-2-propylbenzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid[3]
分子式C33H30N4O2[11]
分子量514.6g/mol[11]
溶解性几乎不溶于水，难溶于强酸溶液，溶于强碱溶液[1]
性状无臭，为白色或类白色结晶性粉末[1]
熔点261-263°C[3]

专利信息

最早的制备替米沙坦化合物的专利为DE4137812[12]，由德国Boehringer Ingetheim公司于1991年11月16日申请发明，至1993年5月19日公开，于2011年11月16日到期。[9]之后，该公司于2004年发表专利WO2004/087676[13]对替米沙坦的制备方法进行了保护，其相应的中国专利为CN1768044A[9]，于2024年3月26日到期[14]。

2001年7月30日，中国科学院上海药物研究所发明了一种替米沙坦的合成新路线，并于2004年12月29日获得授权，专利号为ZL 01126367.9，于2011年10月19日到期。[15]

2001年10月15日，中国科学院上海药物研究所、勃林格殷格翰国际有限公司和上海特化医药化工有限公司发明了一种抗高血压药物的活性成分—替米沙坦的制备方法，并于2005年6月1日获得授权，专利号为ZL 01131915.1，于2021年10月15日到期。[16]

参考资料 16

  1. 参考 1
  2. 参考 2
  3. telmisartan — pubchem
  4. 替米沙坦片 — 国家医保服务平台
  5. 参考 5
  6. 参考 6
  7. https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMwODMxEg15cHBqMjAxNTA2MDAyGggxOTExcnFibQ%3D%3D
  8. 参考 8
  9. https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMwODMxEg1nemhnMjAyMjE4MDExGghwYzc4cW1teQ%3D%3D
  10. https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMwODMxEg96Z3lwYnoyMDE0MDMwMDUaCDhsY3B6eHhx
  11. Telmisartan — PubChem
  12. BENZIMIDAZOLE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG — 药智专利通
  13. WO2004087676 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF TELMISARTAN — WIPO
  14. 制备替米沙坦的方法 — 智药
  15. 替米沙坦的合成新路线 — 药智专利通
  16. 替米沙坦的一种制备路线 — 药智专利通
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