氢原子百科 氯吡格雷（Clopidegrel）属于一种ADP（二磷酸腺苷）受体拮抗药，可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的卒中、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死，中风和血管性死亡）。[2]在治疗时常与阿司匹林联用。[4]
该药常见的不良反应包括皮疹、腹泻、腹痛、消化不良以及颅内和消化道出血。[2]出血类表现为胃肠道出血、紫癜、淤血、血肿、鼻出血、血尿、眼结膜出血以及颅内出血。严重出血的风险大约为1.4%。[2]罕见但严重的副作用包括严重中性粒细胞减少、再生障碍性贫血和严重血小板减少。[2][6]
对该药或其中任一成分过敏者禁用。[2]活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血禁用。[2]制剂规格为片剂，有25mg、75mg、300mg规格。[2][4]属于国家医保乙类，[4]给药方式为口服。[4]
适应证
该药物可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的卒中、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死，中风和血管性死亡）。[2]
1. 预防动脉粥样硬化血栓形成事件：
心肌梗死患者：病程从几天到小于35天内；缺血性脑卒中患者：病程从7天到小于6个月内；确诊的周围动脉病变患者。[4]
2. 急性冠状动脉综合征：
不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者，可与阿司匹林联用； 急性ST段抬高型心肌梗死患者，在溶栓治疗时可与阿司匹林联用； 冠状动脉支架置入术后预防支架内血栓形成，可与阿司匹林联用； 可作为阿司匹林过敏或不耐受患者的替代治疗。[4]
制剂与规格
片剂：25mg、75mg、300mg。[2][4]
用法用量
口服：
对于新近心肌梗死、缺血性脑卒中和确诊的外周动脉疾病。口服剂量为每次75毫克，每日一次。[4]对于不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者，建议先口服负荷量为300毫克，继之以每日75毫克。建议持续服用12个月，并同时长期服用阿司匹林。[4]对于ST段抬高性心肌梗死的治疗，每日需要服用75 mg的药物。同样需要与阿司匹林75-325毫克一同服用。[2]急性ST段抬高型心肌梗死患者，口服剂量为每次75毫克，每日一次。第一天需要使用负荷量为300毫克，持续至少4周（同时服用阿司匹林）。对于年龄超过75岁的患者，不建议使用负荷量。[4]冠状动脉介入治疗患者：先口服负荷量300~600mg，继之75mg，一日1次，在裸金属支架置入后至少服用1个月，药物洗脱支架置入术后至少服用1年（同时服用阿司匹林）；截止2015年，根据近年临床试验结果，指南推荐对稳定型冠心病置入第二代药物洗脱支架的患者可应用该药6～12个月，以后单纯服用阿司匹林；复杂病变患者双联抗血小板治疗时间可适当延长，应权衡支架血栓和出血风险的利弊后再做出决定。[4]
药理机制
该药为噻吩并吡啶类血小板聚集抑制药，其主要作用是抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板的聚集。它通过直接阻断ADP与其受体结合的方式来抑制ADP引起的血小板聚集，并进一步阻断血小板激活所释放的ADP的作用且抑制血小板聚集。但不抑制磷酸二酯酶活性。氯吡格雷不可逆地改变血小板上ADP受体的功能，使得在其寿命内（平均为9-11天）暴露于该药物的血小板失去了进行聚集反应的能力。[4]
该药物口服后2小时内即可见到剂量依赖的血小板聚集受抑效果。连续口服75毫克一天，在第3到第7天时达到对ADP诱导的血小板聚集的稳定状态，表现为对血小板的平均聚集抑制率为40%到60%。停药5天后，血小板聚集率和出血时间会逐渐恢复正常。[4]
药代动力学
该药物口服吸收迅速，并且不受食物和制酸剂的影响。当重复口服75毫克，2小时后母体药物(不具有血小板抑制作用)的浓度非常低，在定量测定界限之下无法检测。它主要通过肝脏代谢，主要循环代谢产物是羧酸衍生物，并且没有血小板聚集功能。其活性代谢产物尚未分离出来。当重复口服75毫克后，约1小时后主要循环代谢产物在血浆中达到峰值水平。在给予50~150毫克的氯吡格雷剂量范围内，主要循环代谢产物的血浆浓度与剂量呈线性相关。氯吡格雷及其主要循环代谢产物在体外与人血浆蛋白结合(结合率分别为98%和94%)，当浓度达到100μg/ml时仍处于非饱和状态。该药物口服5天后约50%通过尿液排泄，约46%通过类便排泄。单剂和重复剂量口服后的消除半衰期为8小时。 [4]
这种药物在某些特殊人群中的药代动力学特性包括：
1：老年人（≥75岁）主要代谢产物的血浆浓度明显增加，但血浆浓度的增加不伴随着血小板聚集率和出血时间的差异，因此老年人不需要调整剂量。[4]
2：服用75毫克后，肾功能严重受损患者的主要循环代谢产物较中度肾功能受损患者和健康志愿者低，ADP诱导的血小板聚集率低(25%)，但出血时间延长与之相似。[4]
不良反应
常见的不良反应包括皮疹、腹泻、腹痛、消化不良以及颅内和消化道出血。[2]出血类表现为胃肠道出血、紫癜、淤血、血肿、鼻出血、血尿、眼结膜出血以及颅内出血。严重出血的风险大约为1.4%。[2]罕见但严重的副作用包括严重中性粒细胞减少、再生障碍性贫血和严重血小板减少。[2]
药物互相作用
该药与阿司匹林联用不会改变该药对ADP诱导的血小板聚集抑制作用，但可能增强阿司匹林对胶原蛋白诱导的血小板聚集的抑制作用。但联合使用这两种药物会增加出血的风险。[4]该药与肝素联用不会改变肝素的抗凝作用，并且不需要调整肝素的剂量。同时，给予肝素对该药所引起的血小板抑制反应没有明显影响。但这两种药物之间可能存在药效学相互作用，导致出血风险增加。[4]健康志愿者的研究显示，该药与非甾体抗炎药（NSAID）联用可能增加胃肠道隐性出血的风险，因此应该谨慎使用。[4]该药75mg与华法林合用不会改变国际标准化比值（INR）的值，但由于这两种药物分别对止血过程具有独立的抑制作用，联合使用会增加出血的风险。[4]与质子泵抑制药(PPI) 奥美拉唑或埃索美拉唑同时服用或间隔12小时服用会降低该药代谢浓度，导致血小板聚集抑制作用明显降低。然而，与泮托拉唑或兰索拉唑联合使用后，并未观察到该药代谢产物的血药浓度显著下降，表明这些药物可以与该药联合使用。[4]临床研究显示，该药与阿替洛尔、硝苯地平、巴比妥类和雌激素等药物没有明显的相互作用。在其他联合治疗中，该药与利尿药、β受体拮抗药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙通道阻滞剂、降胆固醇药物、降糖药、抗癫痫药和激素替代治疗药物等的联合应用，在临床上未见到显著的药物不良相互作用证据。高浓度体外试验显示，本品抑制CYP2C9，据此，该药可能影响苯妥英钠、他莫昔芬、甲苯磺丁脲、华法林、托拉塞米、氟伐他汀和非甾体抗炎药的代谢，但尚无证据表明其影响的程度。因此，该药与上述药物联用时应慎重。[4]
特殊人群用药
妊娠期妇女：尚无适宜的、有良好对照的研究，需慎用，只有明确需要时方可使用。[2]哺乳期妇女：人类乳汁中是否排泌尚未确定，服用该药治疗期间应停止哺乳。[4]儿童：儿童的有效性及有效性尚未确定。[2]有易出血伤口（特别是在胃肠道和眼内)的患者，肾功能不全患者、重度肝功能不全的患者慎用[2]
禁忌
对该药或该药任一成分过敏者禁用。[2]活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血禁用。[2]
注意事项
对由于外伤、外科手术或其他病理情况而导致出血危险增加时应慎用。如患者进行择期选择性手术，应在术前5～7日停用该药。[4]美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期用药安全性分级为B。[注1][4]
风险提示
2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）发出警告，指出氯吡格雷和奥美拉唑之间存在相互作用的问题。 氯吡格雷是一种抗凝药，用于预防心脏病发作和中风。而奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病。 根据最新的数据，同时使用氯吡格雷和奥美拉唑时，氯吡格雷的药效会降低。特别是对于那些心脏病发作或中风高危患者，在使用氯吡格雷预防血凝块的同时服用奥美拉唑，会降低氯吡格雷的疗效。因此，氯吡格雷的说明书被修订，以包含赛诺菲-安万特公司和百时美施贵宝公司提交的最新研究结果。 奥美拉唑能够抑制药物代谢酶CYP2C19的活性，而这个酶可以将氯吡格雷转化为其活性代谢产物。新的研究对比了同时使用氯吡格雷和奥美拉唑以及仅使用氯吡格雷的患者，研究内容包括氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度和其对血小板的作用。结果显示，在同时服用氯吡格雷和奥美拉唑的患者中，其活性代谢产物水平降低了约45%。此外，这组患者的氯吡格雷对血小板的效果也降低了多达47%，无论两种药物是同时服用还是间隔12小时服用。 据推测，CYP2C19酶的其他高效抑制药也会产生类似的效应，所以也应避免与氯吡格雷联合使用。这些药物包括：西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韦林、非氨酯、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定。[7]
美国食品药品监督管理局（FDA）发出警示：该药的有效性依赖于肝药酶细胞色素P450（CYP）系统（主要是CYP2C19）介导的活化作用将其活化为活性代谢产物；在急性冠状动脉综合征或PCI术后，接受该药推荐剂量的代谢不佳患者与CYP2C19功能正常者相比表现出较高的心血管事件发生率；已有测试，CYP2C19基因型的试剂可用于帮助确定治疗策略；对于确定为CYP2C19代谢不佳的患者可考虑替代治疗或其他治疗策略。美国心血管病学院基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）随后发表声明，推荐处方该药时须常规检测基因型或血小板功能。[4]
历史
1987年时任赛诺菲研发总监的皮埃尔·西蒙内（Pierre Simon）在开发硫酸氢氯吡格雷之前，转向其S构型的研制进行了长达10年的临床研究，到1998年硫酸氢氯吡格雷正式批准上市应用。[8]随后陆续进入欧洲、加拿大、澳大利亚等市场，截止2023年，已有20余年应用历史。[9][6]
使用情况
1997年赛诺菲公司向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了新药上市申请，获得了优先审评。[8]
2000年，中国硫酸氢氯吡格雷上市，获得行政保护前获批上市，与原研药在中国市场长期共存，2001年，波立维正式上市。[9]
2011年，硫酸氢氯吡格雷销售额达近百亿美元。[9]
2009-1016年，中国硫酸氢氯吡格雷销售额年均复合增速达16.37%。抗血小板药物前5家企业的销售总额占89%的市场份额。生产企业分为为赛诺菲、信立泰、乐普分别占据第一、第二和第四名的位置。第三名泰德制药和第五名阿斯利康的品种分别为贝前列素和替格瑞洛。[9]
截至2018年7月29日，中国共有29个硫酸氢氯吡格雷生产批文。其中，原料药有23个生产批文，制剂有6个生产批文，剂型均为片剂，生产企业有3家。其中，乐普药业股份有限公司有2个生产批文，深圳信立泰药业股份有限公司有3个生产批文。[9]
硫酸氢氯吡格雷进口药品一共有17个生产批文，其中原料药有6个生产批文，持有者为Assiachemical Industries Ltd.(阿萨化学工业公司) 、RPG Life Sciences Limited (RPG生命科学有限公司)、WOCKHARDT LIMITED (沃克哈特有限公司)。片剂有10个生产批文，持有者为: Sanofi Clir SNC(赛诺菲公司)、Actavis Group PTC ehf (阿特维斯集团PTC EHF) 。颗粒剂有1个生产批文，持有者为赛诺菲公司。[9]
硫酸氢氯吡格雷已被收入中国药典 (2015年版)、美国药典 (USP40-NF35) 、英国药典(BP2017) 、日本药典(JP17) 、印度药典 (IP2010) 、韩国药典(第10版) 以及欧洲药典(EP9.0)全球应用面广量大。[9]
化学信息
理化性质外观该药为白色或类白色结晶性粉末硫酸氢氯吡格雷化学名(+)-(S)-a-(2-Chlorophenyl)-6.7dihydrothieno[3.2c]pyridine-5(4H )acetate sulfate(1:1)分子式C16H16ClNO2S•H2SO4分子量419.90参考资料：[2][1]
专利
参考资料 12
- 参考 1
- 参考 2
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- 参考 4
- 非处方药化学药品目录 — 国家药品监督管理局
- 参考 6
- 药物警戒快讯 2010年第1期 （总第78期） — 国家药品监督管理局
- 意外之喜，氯吡格雷的传奇故事 — 微信公众平台
- 硫酸氢氯吡格雷原研替代加速 — 医药经济报
- 硫酸氢氯吡格雷 更多供应商 — 普标网
- 专利通 — 药智通专利
- 药智专利通 — 药智通
注释
- 药物危害等级标准是美国食品药品监督管理局（FDA）1979年颁布的。
药物的危害性级别均由制药企业按药物危害等级标准拟定。
某些药物标有两个不同的危害性级别，这是由于其危害性可能因其用药时期不同所致。FDA的分级标准如下（译自FDA资料）;
A类∶在适当、有对照组的研究未呈现对前三个月监儿有风险（且对其后6个月的阶儿也无风险的证据）。
B类，在动物繁殖性的研究未呈现对胎儿有风险，但没有在妊娠妇女进行适当、有对照组的研究。
C类∶在动物繁殖性研究有不良结果，但并未在人进行适当、有对照组的研究，本类药物只有在权衡了对妊娠妇女的益处大于对胎儿
的危害之后.方可应用。
D类，根据研发或上市后或在人的研究的不良反应数据，有确凿的对人胎儿风险的证据，但使用该药的潜在益处可能超过潜在风险。
X类∶在动物或人体研究表明它可使胎儿异常，和（或）根据研发或上市后或在人的研究的不良反应数据，有确凿的对人胎儿风险的证
据，因此妊娠妇女应用这类药物的风险显然超过潜在益处