他莫昔芬

他莫昔芬（Tamoxifen）是一种选择性雌激素受体调节药，该药主要治疗女性转移性乳腺癌、卵巢癌及术后辅助治疗^[2]。

该药为非甾体类抗雌激素类抗癌药。其结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。^[5]

他莫昔芬常见不良反应有胃肠道反应，如恶心、呕吐等；少见继续性抗雌激素作用，如面部潮红、月经紊乱等；罕见神经精神症状，如精神错乱、头痛等^[2]；有视力障碍、骨髓抑制^[6]；其他如皮肤红斑、体重增加、肝功能异常等。孕妇及有血栓栓塞性疾病者、有深部静脉血栓史者和有肺栓塞史者忌用该药^[2]。该药在某些患者中出现治疗应答降低的风险。^[7]

他莫昔芬剂型主要有片剂和口服溶液剂，他莫昔芬已纳入医保，枸橼酸他莫昔芬片为医保甲类^[3]。

女性转移性乳腺癌及切除后预防复发^[2]。绝经期前妇女的卵巢切除替代治疗或放射去势^[2]。经前期紧张综合征^[2]。

常规口服：10~20mg/次，每日早、晚各服1次^[2]。

他莫昔芬剂型主要有片剂和口服溶液剂^[3]。具体如下（表一）：

该药为非甾体类抗雌激素类抗癌药。其结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。如果乳腺癌细胞内有雌激素受体(ER)，则雌激素进人肿瘤细胞内，与其结合，促使肿瘤细胞的DNA和mRNA的合成，刺激肿瘤细胞生长。而他莫昔芬Z型异构体进人细胞内，与ER竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制雄激素依赖性的乳腺癌生长。^[5]

该药为选择性雌激素受体调节药，其生物作用是由高亲和力的雌激素受体结合和基因表达的调节所介导，这种结合引起不同组织的多种雌激素调节基因的不同表达，对不同雌激素作用组织产生有选择性的激动活性或拮抗活性。对乳腺组织有抗雌激素作用，防止手术后乳腺癌复发，对雌激素受体阳性患者效果好；对骨骼部分有雌激素激动作用，使绝经后妇女骨吸收降低，同时使钙平衡正向转移，尿钙丢失减少，可保持和增加骨矿量；对子宫内膜有雌激素刺激作用，使内膜增厚，增加发生子宫内膜腺癌的危险^[2]。

口服给药后，他莫替芬被快速吸收，于4~7小时内达到血药峰浓度。该药大约在给药4周后达到稳态浓度。该药的血清蛋白结合率很高 （达99%)。该药通过羟基化、去甲基化和结合代谢而产生了几种代谢产物，它们的药理学特性与母体化合物相似，因此也有助于治疗效果。该药的清除半衰期约为7天，其主要代谢产物N-去甲基他莫昔芬的清除半衰期为14天。该药主要通过粪便清除^[2]。

在治疗初期，骨和肿瘤疼痛可以一过性加剧，继续治疗可逐渐减轻^[2]。常见不良反应，如潮热、恶心、呕吐和体重增加^[2]。少见不良反应，如月经紊乱、头痛、外阴瘙痒、阴道出血^[6]、皮肤红斑和干燥^[2]。少数绝经期前妇女可发生卵巢囊肿^[2]。罕见精神错乱、肺栓塞（表现为气短）、血栓形成（表现为下肢肿痛）、无力、嗜睡以及子宫内膜增生、内膜息肉和内膜癌^[2]。其他：有视力障碍、骨髓抑制^[6]。

雌激素可影响该药治疗效果^[2]。抗酸药、H2受体拮抗药（西咪替丁、法莫替丁、 雷尼替丁）等在胃内改变 pH，使该药肠衣片提前分解，对胃有刺激作用，故应与上述药物相隔1~2小时服用^[2]。该药与华法林或香豆素类抗凝药联合应用时，可使抗凝作用显著增强^[6]。该药与细胞毒药物联合使用时，血栓栓塞的风险增加^[6]。骨转移患者使用该药治疗初期，如同时使用能够降低肾脏钙排泄的药物如噻嗪类利尿药，可能增加高钙血症的风险^[6]。该药与抗肿瘤药合用可增强活性和疗效，但是应注意合用剂量^[6]。苯巴比妥可降低该药的稳态血药浓度^[6]。该药可能增加环孢霉素的血药浓度^[6]。依托泊苷可增加该药的毒性^[6]。该药可通过诱导细胞色素P450酶而降低来曲唑的血药浓度^[6]。

妊娠期妇女：美国食品药品管理局（FDA）妊娠期药物安全性分级为：口服给药D（D级：已有证据证明对胎儿有危害）^[1]。哺乳期妇女：尚未明确该药是否可经乳汁分泌，哺乳期妇女应权衡该药对其的重要性，选择停药或停止哺乳^[1]。儿童：用药的安全性及有效性尚未确定^[1]。

对该药过敏者、妇科病患者禁用^[1]。有血栓栓塞性疾病者禁用^[6]。有深部静脉血栓史者和有肺栓塞史者忌用^[6]。

长期使用高剂量可引起视网膜病变和角膜浑浊发生率升高^[2]、继发性子宫内膜肿瘤^[1]及造成抗雌激素副作用^[8]，如月经紊乱、面部潮红^[2]、阴道出血等^[6]。

肝肾功能不全、白细胞和血小板减少者慎用^[1]。用药期间，应定期进行眼科检查^[1]。长期接受该药20mg/日达2年的患者，每年应进行盆腔检查和其他有关检查^[1]。如阴道出血严重，应即停药^[1]。

欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）在2010年9月份召开的全体会议中讨论了他莫昔芬在某些患者中出现治疗应答降低的风险。同年11月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2010年第4期《Drug Safety Update》中也发布了他莫昔芬的类似风险信息^[7]。

1942年，英国的ChemicalIndustries（ICI）Ltd Pharmaceuticals Division（现在的阿斯利康公司）^[9]研究出了以三苯基乙烯为骨架的化合物。1961~1962年合成了许多类似化合物。1963年发现他莫昔芬为顺反异构体，1964年获得了他莫昔芬的纯粉^[10]。

他莫昔芬是首创的选择性雌激素受体调节剂（SERM），治疗雌激素受体呈阳性的乳腺癌。该药的研发是ICI公司借鉴Merrell公司研发非甾体避孕药的结果，坚持研究近20年而成功的重药物^[11]。

该药的研制过程有以下特点： 以研究避孕药开始，最终研制出抗乳腺癌新药； 由对动物的表型评价，归结到抑制雌受体靶标；在表型-靶标-概念验证的转化研究中，显示了新药研发中基础研究和临床实践的互动关系；他莫昔芬的上市，开辟了选择性雌受体调节剂“昔芬”类药物治疗领域； 也引领了研制作用于核受体家族药物的路径，对细胞生物学和药物创制具有重大意义^[11]。

1976年7月，英国与日本首次上市^[12]。2001年，美国食品药品管理局批准，Cail5年危险预测值≥1.66%、年龄35岁以上女性可以用他莫昔芬进行预防试验治疗^[13]。

截至2007年，在欧美很多乳腺癌高危妇女服用该药以预防乳腺癌。世界上有近百个国家用他莫昔芬来治疗晚期复发性乳腺癌和卵巢癌，成为全球单药销售畅销的内分泌药物，并被认为是此激素受体阳性病人的标准治疗药物^[14]。截至2015年，全球他莫昔芬市场总规模高达67.57亿美元，比20年前提高了13倍之多^[15]。

中国首次注册时间：1988年，注册号为X880064。中国批准生产时间：1991年，批准文号（1991）卫药准字X-188^[12]。2013年至2015年，南京地区34家医院乳腺癌内分泌治疗药物利用分析评价，南京地区部分医院乳腺癌内分泌治疗，他莫昔芬各年度消耗频度（DDDS）均在榜首^[16]。

（Z）-N，N-二甲基-2- [ 4- （1，2-二苯基- 1-丁烯基）]苯氧基-乙胺^[6]

分子式：C26H29NO^[1]

分子量：371.51^[1]

性状：白色结晶粉末，无味^[17]。

溶解性：稍微溶解水。溶于乙醇、甲醇、丙酮^[17]。

熔点：97°C^[17]

沸点：482.3±33.0°C at 760mmHg^[18]

1966年，他莫昔芬（ICI46474）首次在英国ChemicalIndustries（ICI）Ltd Pharmaceuticals Division（现在的阿斯利康公司）的实验室被合成，并申请专利，直到20世纪80年代，美国才承认该专利，现已过期^[9]。

1984年1月20日，MAUVAIS JARVIS PIERRE （FR）【莫威·贾维斯·皮埃尔（法国）】正式申请他莫昔芬专利（申请号：FR19840000927），于1985年7月26日获得专利，现已过期^[19]。