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来曲唑（英文：Letrozole），是一种抗肿瘤药，常用于治疗晚期乳腺癌患者和乳腺癌患者手术后辅助治疗[1]。该药为一种高选择性非甾体芳香化酶抑制剂，可以竞争性地与细胞色素P450酶亚单位血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的合成减少，抑制雌激素对肿瘤的生长作用。[1]
不良反应主要为轻度或中度的恶心、骨关节痛、潮热、疲倦和体重增加。[1]
来曲唑为白色结晶或结晶性粉末，无臭[2]。来曲唑给药方式为口服给药，常见的剂型有片剂，来曲唑片属于医保乙类。[2]
适应症
用于绝经后雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。[1]
用于绝经后雌激素受体及孕激素受体阳性的乳腺癌患者手术辅助治疗。[1]
用法用量
口服。一次2.5mg，一日1次。可在三餐的餐前、餐后或进餐同时服用。[1]
制剂与规格
片剂：2.5mg/片。[1]
药理机制
来曲唑是一种高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，通过竞争性地与细胞色素P450酶亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激索在所有组织中的生物合成减少。在健康绝经后女性中，单次应用0.1mg，0.5mg，2.5mg的该药，可以分别从基线水平将雌酮和雌二醇的血清浓度降低75%~78%和78%。在48~78小时可达到最强效果。在绝经后晚期乳腺癌患者中，所有接受一日 0.1~5mg剂量的患者，其血浆雌二醇、雌酮水平可以分别从基线水平下降75%一95%，抑制雌激素对肿瘤生长的刺激作用。未观察到对肾上腺皮质激索合成的抑制作用。因此，不必补充糖皮质激素和盐皮质激素。该药抑制雄激素的生物合成并不会导致雄激素前体的聚集，该药对血浆黄体生成素(LH)和促卵泡刺激素(FSH)水平亦无负面影响，通过促甲状腺激素(TSH)、四碘甲状腺原氨酸(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的摄取实验证实，它同样不会对甲状腺功能产生影响。[1]
药代动力学
来曲唑口服后在胃肠道吸收迅速、完全。生物利用度达99.9%，与食物同服可轻度降低该药的吸收速率，但不影响吸收程度，口服后1小时达血药浓度峰值。服药2~6周达到血浆稳态浓度。该药在组织中分布迅速、广泛，稳态时的表观分布容积为(1.87士0.47)L/kg。该药60%与血浆蛋白结合，主要是清蛋白(55%)。该药主要的消除途径是转变为无药理活性的葡糖醛酸化的甲醇代谢物(清除率=2.1L/h)。该药通过肾脏排泄，主要是代谢产物和约6%的原形药。终末相半衰期为75~110小时。[1]
不良反应
主要为轻度或中度的恶心、骨关节痛、潮热、疲倦和体重增加。[1]其他反应：便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、头疼、背痛、胸痛、腹痛、乳房痛、失眠、头晕、水肿、高血压、心律失常、血栓形成、呼吸困难、阴道流血等，较少见。[1]
药物相互作用
经细胞色素P450(CYP)3A4酶代谢的药物有可能影响来曲唑的生物转化。[1]来曲唑与经CYP2C19酶代谢的药物合用时应非常谨慎，而与经CYP2A6酶代谢的药物合用时不太可能产生临床相互作用。尚无与其他抗肿瘤药物合用的临床资料。[1]来曲唑与他莫昔芬合用，来曲唑的血药浓度下降约38%。[3]来曲唑与美沙酮合用，可能会增加美沙酮的血药浓度。[3]
特殊人群用药
妊娠和哺乳期妇女禁用。[1]儿童禁用。[1]老年患者无需调整剂量。[1]对该药过敏的患者禁用。[1]肝功能和(或)肾功能不全(肌酐清除率≥10ml/min)者无须调整剂量，尚无肌酐清除率＜10 ml/min 女性患者用药临床资料。[1]
该药对患者驾驶和机械操作能力无明显影响，但若服药过程中出现疲乏和头晕时，应提醒注意。[1]
耐药性
长期使用来曲唑，会产生对该药的耐药性。[4]
风险提示
美国食品药品管理局（FDA）妊娠期药物安全分级：口服给药D。[1]美国食品药品管理局（FDA）发布公告警示爱博新（Ibrance，通用名：哌柏西利[palbociclib]）、Kisqali（通用名：ribociclib）和Verzenio（通用名：abemaciclib）在治疗部分晚期乳腺癌患者时可能导致罕见但严重的肺部炎症，其中Kisqali的活性成分为来曲唑。[5]
历史
1970年，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑。[6]1995年，瑞士诺华（Novartis）公司开发最早的芳香化酶抑制剂是氨鲁米特（AG）。它首先是以抗惊厥的形式出现的。[6]
1997年，来曲唑获得美国食品及药品管理局的最初批准，用于治疗绝经后妇女乳腺癌，其通过降低雌激素水平，以此减轻雌激素对肿瘤生长的刺激。[7]2001年1月，瑞士的大型制药公司诺华已于得到欧盟相互承认程序的批准，在14个国家上市用于绝经后妇女激素依赖性晚期乳腺癌的治疗药来曲唑。2003年，发表在J Clin Oncol 上的一项开放、随机ⅢB期临床试验(713例)，比较了在他莫昔芬治疗进展后12个月内，接受阿那曲唑或来曲唑治疗晚期乳腺癌患者的疗效。[8]
使用情况
据《Market letter》报道：瑞士的大型制药公司诺华已于2001年1月得到欧盟相互承认程序的批准，在14个国家上市用于绝经后妇女激素依赖性晚期乳腺癌的治疗药来曲唑，并在14个国家上市用于绝经后妇女激素依赖性晚期乳腺癌的治疗药来曲唑。[6]
化学信息
参考资料 8
- 参考 1
- 参考 2
- 参考 3
- 参考 4
- 药物警戒快讯第11期（总第199期） — 国家药品监督管理局
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8