柳氮磺吡啶

柳氮磺吡啶dìng（Sulfasalazine）为一种磺胺类抗菌药，具有抗菌、免疫调节、抗炎作用。^[2]适用于轻、中、重度溃疡性结肠炎及缓解期维持治疗。活动期克罗恩病，特别是累及结肠的患者。类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎。^[2]

该药不良反应常见于用药后的2~3个月内。常见的不良反应主要累及消化、血液、中枢神经系统和皮肤，降低剂量可减少不良反应的发生。^[2]对磺胺类药物过敏者、拟生育的男性患者、哺乳期妇女、新生儿及2岁以下小儿禁用。^[2]

柳氮磺吡啶可通过口服、直肠给药等方式进行给药，常见的剂型有片剂、胶囊剂、栓剂等。^[2]该药为医保甲类。^[4]

轻、中、重度溃疡性结肠炎及缓解期维持治疗。^[2]活动期克罗恩病，特别是累及结肠的患者。^[2]类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎。^[2]

成人：炎症性肠病（主要为溃疡性结肠炎）。^[2]

（1）口服：①一日3~4 g，分次口服，用药间隔以不宜超过8小时为宜；为防止消化道不耐受，初始以一日1~2 g的小剂量开始；如果每日总量超过4g，应警惕毒性增加。②严重发作时，一次1~2 g，一日3~4次，可与类固醇药物合用，组成强化治疗方案。③轻度及中度发作时，一次1 g，一日3~4次。④缓解期，建议给予维持剂量以防症状复发，一日2~3次，一次1g。^[2]

（2）直肠给药：0.5~1 g栓剂，一日1~2次塞肛。^[2]

儿科：用于溃疡性结肠炎，克罗恩病。^[2]

（1）口服：①活动期，2~12岁，一次10~15 mg/kg（最大量1 g），一日4~6次，直至缓解；12~18岁，一次1~1.5 g，一日4次，直至缓解。②缓解期，2~12岁，一次5~7.5 mg/kg（最大量500 mg），一日4次；12~18岁，一次0.5~1 g，一日4次。^[2]

（2）直肠给药：5~8岁，一次500 mg，一日2次；8~12岁，早上500 mg，晚上1 g；12~18岁，一次1 g，一日2次。^[2]

柳氮磺吡啶肠溶片（胶囊）：250 mg。^[2]柳氮磺吡啶栓：500 mg。^[2]

抗菌作用：该药在肠道内被该处细菌分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸。磺胺吡啶是一种磺胺类的抗菌药，有抑制大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌等抗菌的作用。^[2]有证据表明某些肠道细菌感染在强直性脊柱炎和Reiter综合征（雷特综合征）的致病过程中起一定作用，研究发现这类患者的肠道肺炎克雷伯杆菌数量及其血清中抗体量均明显增高。服用该药后这些细菌的数量减少，是其发挥作用的途径之一。^[2]免疫调节作用：该药可抑制类风湿因子的合成及淋巴细胞的有丝分裂。服用该药12周后IgM（免疫球蛋白M）及IgG（免疫球蛋白G）类风湿因子滴度可下降。^[2]抗炎作用：服用该药后结肠及血清中前列腺素水平下降，可能与5-氨基水杨酸抑制环氧酶，使花生四烯酸转化为前列腺素减少有关。抑制血栓素合成酶和脂氧酶从而抑制中性粒细胞的趋化性和溶蛋白酶的活性，清除氧自由基。^[2]

口服后少部分在胃肠道吸收，通过胆汁可重新进入肠道（肠-肝循环）。未被吸收的部分被回肠末段和结肠的细菌分解为5-氨基水杨酸与磺胺吡啶，残留部分自粪便排出。^[2]5-氨基水杨酸几乎不被吸收，大部分以原形自粪便排出，但5-氨基水杨酸的N-乙酰衍生物可见于尿内。磺胺吡啶可被吸收并排泄，尿中可测知其乙酰化代谢产物。磺胺吡啶及其代谢产物也可出现于母乳中。^[2]

不良反应常见于用药后的2~3个月内。常见的不良反应主要累及消化、血液、中枢神经系统和皮肤，降低剂量可减少不良反应的发生。^[2]

血清磺胺吡啶及其代谢产严物的浓度（20~40 μg/ml）与毒性有关。浓度超过50 μg/ml时具有毒性，故应减少剂量，避免毒性反应。^[2]过敏反应较为常见，可表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等；也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。^[2]中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血。患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。^[2]溶血性贫血及血红蛋白尿。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者使用后易发生，在新生儿和小儿中较成人为多见。^[2]高胆红素血症和新生儿胆红素脑病。由于可与胆红素竞争蛋白结合部位，致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善，故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸。偶可发生胆红素脑病。^[2]肝脏损害，可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。^[2]肾脏损害，可发生结晶尿、血尿和管型尿。偶有患者发生间质性肾炎或肾小管坏死的严重不良反应。^[2]恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等。一般症状轻微，不影响继续用药。偶有患者发生艰难梭菌肠炎，此时需停药。^[2]甲状腺肿大及功能减退偶有发生。^[2]中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。一旦出现均需立即停药。^[2]罕见有胰腺炎、男性精子减少或不育症。^[2]

表现：腹泻、恶心、呕吐、尿痛或排尿困难、血尿、下背部疼痛、嗜睡及癫痫发作。^[5]处理意见：首先应洗胃，继而静脉补液利尿，并静脉给NaHCO3（碳酸氢钠）碱化尿液，警惕出现少尿和无尿。若发生无尿，应及时透析治疗。出现高铁血红蛋白症（出现紫绀gàn）时，应静脉缓慢给予亚甲蓝1~2 mg/kg或其他适当治疗。若出现严重硫血红蛋白血症，则可进行输血替换治疗。^[5]

与尿碱化药合用可增强磺胺类药在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。^[2]对氨基苯甲酸可代替该药被细菌摄取，对该药的抑菌作用发生拮抗，因而两者不宜合用。^[2]下列药物与该药合用时，后者可取代这些药物的蛋白结合部位，或抑制其代谢，以致药物作用时间延长或毒性发生，因此当这些药物与该药合用，或在应用该药之后使用时需调整其剂量。此类药物包括口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠。^[2]骨髓抑制药与该药合用时可能增强此类药物对造血系统的不良反应。如有指征需两类药物合用时，应严密观察可能发生的毒性反应。^[2]避孕药（雌激素类），长时间与该药合用可导致避孕的可靠性减少，并增加经期外出血的机会。^[2]溶栓药物与该药合用时，可能增大其潜在的毒性作用。^[2]肝毒性药物与该药合用，可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能。^[2]光敏药物与该药合用可能发生光敏的相加作用。^[2]接受该药治疗者对维生素K的需要量增加。^[2]乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛，后者可与该药形成不溶性沉淀物。使发生结晶尿的危险性增加，因此不宜两药合用。^[2]该药可取代保泰松的血浆蛋白结合部位，当两者合用时可增强保泰松的作用。^[2]磺吡酮与该药同用时可减少后者自肾小管的分泌，其血药浓度升高且持久，从而产生毒性，因此在应用磺吡酮tóng期间或在应用其治疗后可能需要调整该药的剂量。当磺吡酮疗程较长时，对该药的血药浓度宜进行监测，有助于剂量的调整，保证安全用药。^[2]与强心苷gān类或叶酸合用时，后者吸收减少，血药浓度降低，因此须随时观察强心苷类的作用和疗效。^[2]与丙磺舒合用，会降低肾小管的磺胺排泌量，致该药的血药浓度上升，作用时间延长，容易中毒。^[2]与新霉素合用，新霉素抑制肠道菌群，影响该药在肠道内分解，使作用降低。^[2]

儿童用药：由于磺胺类药可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位，而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善，磺胺游离血浓度增高，以致增加了核黄疸发生的危险性，因此该类药物在新生儿及2岁以下小儿应禁用。^[2]老年用药：老年患者应用磺胺类药发生严重不良反应的机会增加。如严重皮疹、骨髓抑制和血小板减少等是老年人严重不良反应中常见者。因此老年患者宜避免应用，确有指征时需权衡利弊后决定。^[2]哺乳期妇女用药：禁用。^[2]妊娠期用药：美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药及直肠给药B；D（如临近分娩时使用）。^[2]（B级：未见到对胎儿的影响。D级：有对胎儿造成危害的明确证据^[6]）

对磺胺类药物过敏者。^[2]拟生育的男性患者。^[2]

缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，肝功能损害、肾功能损害，血卟淋病，血小板、粒细胞减少，肠道或尿路阻塞患者应慎用。^[2]应用磺胺类药期间多饮水，保持高尿流量，以防结晶尿的发生，必要时亦可服碱化尿液的药物。如应用该药疗程长，剂量大时宜同服碳酸氢钠并多饮水，以防止此不良反应。^[2]治疗中至少每周检查尿常规2~3次，如发现结品尿或血尿时给予碳酸氢钠及饮用大量水，直至结晶尿和血尿消失。失水，休克和老年患者应用时易致肾功能损害，应慎用或避免应用该药。^[2]对呋fū塞米、砜fēng类、噻嗪类利尿药、磺脲niào类、碳酸酐酶抑制药及其他磺胺类药物呈现过敏的患者，对该药亦会过敏。^[2]治疗中须注意检查以下几项：①全血象检查，对接受较长疗程的患者尤为重要；②直肠镜与乙状结肠镜检查，观察用药效果及调整剂量；③治疗中定期尿液检查（每2~3日查尿常规1次）以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿；④肝、肾功能检查；⑤遇有胃肠道刺激症状，除强调餐后服药外，也可分成小量多次服用，甚至每小时1次，使症状减轻；⑥根据患者的反应与耐药性，随时调整剂量，部分患者可采用间歇治疗（用药2周，停药1周）；⑦腹泻症状无改善时，可加大剂量；⑧夜间停药间隔不得超过8小时；⑨肾功能损害者应减小剂量。^[2]

2010年9月1日，国家药品监督管理局发布《药物警戒快讯 2010年第11期 （总第88期）》，其中显示一些抗风湿药已经被报告与神经病变有关，包括柳氮磺胺吡啶、氯喹kuí（chloroquin）和青霉胺（penicillamine）。^[7]2011年9月19日至21日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告中发布了对别嘌醇、卡马西平、拉莫三嗪qín、苯巴比妥、苯妥英钠、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、奈韦拉平、磺胺嘧mì啶、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺甲基异恶唑及柳氮磺胺吡啶的产品信息中关于罕见的、威胁生命的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症风险警告的关键组成部分的建议，以利于早期发现这些不良反应，及时停药，改善结局。^[8]2013年10月18日，国家药品监督管理局发布的《药品不良反应信息通报（第57期）》中显示，柳氮磺胺吡啶等药物可导致重症药疹。^[9]2019年7月，欧洲药品管理局药物警戒委员会（PRAC）发布产品风险信号，提示服用柳氮磺吡啶会干扰烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/烟酰xiān胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）反应测定结果，该结论是基于对现有所获得的数据（文献、EudraVigilance数据库）进行评估后所发现的。^[10]

20世纪30年代，人们认为类风湿关节炎是由感染所致的一种慢性肉芽性病变，当时的抗炎止痛药仅有水杨酸类，而磺胺则是当时主要的抗感染药，因此研制了一种将5-氨基水杨酸和磺胺吡啶通过偶氮键联接起来的化合物，即柳氮磺吡啶（Sulfasalazine），用于治疗类风湿关节炎。但随后的临床试验未能发现其在治疗类风湿关节炎的效果，因而未再应用，仅用于炎症性肠病的治疗。直到20世纪70年代末期，McConkey（一种用于分离鉴定细菌的培养基）的初步结果显示，柳氮磺吡啶对类风湿关节炎可能有一定的疗效，继之大量的临床研究证实了这一结果，随后临床应用也越来越广泛，被认为具有改变病情作用的药物之一。^[11]

柳氮磺吡啶由美国辉瑞于1941年在瑞士上市，2011年在全球销售额达到2亿美元，且逐年增长。^[12]日本有Pfizer、Teva等公司上市销售该药；美国市场有VINTAGE和PHARMACIA AND UPJOHN（法马西亚和厄普约翰公司）两家企业拥有该药批文；欧洲仅丹麦上市该药。^[13]

1996年北京双鹤药业率先在中国上市该药，当前该药中国批文规格均为0.25 g。美国于1983年批准辉瑞子公司法玛西亚普强的500 mg肠溶片上市。^[13]

IUPAC Name2-hydroxy-5-[[4-（pyridin-2-ylsulfamoyl）phenyl]diazenyl]benzoic acid^[1]中文名称5-[对-（2-吡啶胺磺酰基）苯]偶氨水杨酸^[14]分子式C18H14N4O5S^[1]分子量398.4^[1]性状暗红色或棕黄色结晶性粉末，无臭^[15]溶解性几乎不溶于水，极易溶于乙醇，易溶于氢氧化钠溶液^[15]熔点220°C^[1]渗透率-6.33^[1]分配系数LogP2.5^[1]解离常数pKa2.65^[1]

1984年6月19日，柳氮磺吡啶获得专利，专利持有者为亨宁柏林有限公司（HENNING BERLIN GMBH）。^[16]1997年3月5日，贝里·克里斯托弗（BERRY CHRISTOPHER）将柳氮磺吡啶及其活性代谢物用于制造治疗静脉功能不全和静脉溃疡的药物，于1997年3月5日获得专利，2016年8月29日到期。^[17]