替格瑞洛

替格瑞洛（Ticagrelor）是一种环戊三唑嘧啶（CPTP）类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板 P2Y12 受体相互作用，阻断信号转导和血小板活化。替格瑞洛主要适用于急性冠脉综合征治疗，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗，可降低血栓性心血管事件的发生率。替格瑞洛与氯吡格雷相比，该药可以降低心血管死亡、心肌梗死或脑卒中复合终点事件的发生率^[4]。

替格瑞洛服用后主要不良反应为出血，常见不良反应包括呼吸困难、头痛、头晕、恶心、房颤、高血压、胸痛、腹痛、腰痛、低血压、疲乏，肌酐升高。罕见心动过缓、男子乳房女性化。上市后有发生过敏反应，包括血管神经性水肿的报道^[1]。

替格瑞洛剂型主要为片剂，均已纳入医保乙类^[2]。

替格瑞洛用于急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入 (PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯呲格雷相比，该药可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率^[4]，替格瑞洛与氯呲格雷这两种药物疗效之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异^[3]。

口服：该药可在饭前或饭后服用，起始剂量为单次负荷量180mg，此后1片/次，2次/日^[5]。除非有明确禁忌，该药应与阿司匹林联合用药。 在服用首剂负荷量阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为1次/日，75~100 mg/次^[5]。已经接受过负荷量氯吡格雷的急性冠脉综合征（ACS）患者，可以开始使用替格瑞洛^[5]。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了1剂，应在预定的下次服药时间服用90mg (患者的下一次剂量)^[5]。该药的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止该药治疗^[5]。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括该药）治疗，可能会使基础疾病引起的心血管死亡或心肌梗死风险增加，因此，应避免过早中止治疗^[5]。

替格瑞洛常用剂型主要有片剂^[2]。具体如下（表一）

替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板 P2Y12 受体相互作用，阻断信号转导和血小板活化^[4]，与氯吡格雷不同，替格瑞洛为第三代作用于血小板的P2Y12受体，为非前体药，几乎是完全、特异性、剂量相关的血小板抑制，不需肝脏代谢激活，可直接作用于血小板P2Y12受体。对血小板的抑制率较氯吡格雷显著高^[6]。

替格瑞洛和活性代谢产物AR-C124910XX药代动力学呈线性特征，其暴露量与剂量基本成正比^[7]。

吸收

替格瑞洛口服后迅速吸收，中位达峰时间约为 15h，其主要循环活性代谢产物AR-C124910XX中位达峰时间约为3h。高脂饮食对替格瑞洛的峰浓度无影响，但可导致血药浓度-时间曲线下面积增加21%；高脂饮食可使AR-C24910XX的峰浓度降低22%，但血药浓度-时间曲线下面积（AUC）不变。替格瑞洛平均绝对生物利用度大约36%^[7]。

分布

替格瑞洛的稳态分布容积为 88L。替格瑞洛及活性代谢产物的人血浆蛋白结合率大于99%^[7]。

代谢

替格瑞洛主要通过CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛代谢产物为AR-C133913XX和AR-C124910XX。经体外试验评估，AR-C124910XX亦具有活性，可与血小板P2Y12ADP受体结合^[7]。

排泄

放射活性分析证明替格瑞洛主要通过类便排泄。通过服用放射标记的替格瑞洛，测得放射物的平均回收率约为 84%（粪便中含有 58%，尿液中含有 26%）。AR-C133913XX是尿液的主要代谢产物。排泄到尿液中未转化的替格瑞洛及AR-C124910XX分别占给药剂量的0.02%和0.04%。肾损伤时对替格瑞洛及活性代谢产物的影响较小。替格瑞洛的平均半衰期约为7h，活性代谢产物为9h^[7]。

常见不良反应为出血。总体主要出血发生率为11.6%，其中颅内出血的发生率为0.3%^[4]。呼吸困难的发生率为13.8%，症状常为轻度至中度，多数在治疗开始后早期单次发作^[4]。肌酐水平升高、高尿酸血症^[4]。其他：偶见皮疹、瘙痒、心动过缓^[4]。 

与CYP3A4 抑制药：应避免该药与CYP3A4强效抑制药(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等)联合使用^[8]。与CYP3A4诱导药：该药应避免与CYP3A4强效诱导药联合使用^[8]。与阿司匹林：该药与大于100mg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛减少心血管复合终点事件的临床疗效^[8]。与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素与替格瑞洛单独用药相比，合并用药对替格瑞洛或其活性代谢产物PK（药代动力学）、ADP（二磷酸腺苷）所诱导的血小板聚集没有任何影响。但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与已知可改变止血的药物合用时应谨慎^[8]。

对其他药物的影响：

（1）替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白转运体的抑制药^[8]。

（2）替格瑞洛可使通过 CYP3A4代谢的辛伐他汀、洛伐他汀血药浓度升高。在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg^[8]。

（3）替格瑞洛可使阿托伐他汀酸的Cmax 增加23% 、AUC增加36%，但这些增加没有临床显著意义^[8]。

（4）替格瑞洛不太可能改变CYP2C9介导的药物(如华法林和甲苯磺丁脲)的代谢^[8]。

（5）替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合并使用时，预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影响^[8]。

（6）替格瑞洛和地高辛联合用药，可使后者的 Cmax增加75%和 AUC 增加28% 。 因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的 P-gp 依赖性药物（如地高辛、环孢素）联合使用时，应进行适当的临床和（或）实验室监测^[8]。

替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物合用时，应谨慎用药^[8]。SSRI（抗抑郁药物）：建议SSRI应慎与替格瑞洛合用，可能会增加出血风险^[8]。

该药在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定^[8]。妊娠期妇女只有在益处大于对胎儿伤害的风险时方可使用。尚未明确该药是否经乳汁分泌，哺乳期妇女慎用^[8]。老年患者无需调整剂量^[8]。

对替格瑞洛及制剂中任何辅料成分过敏者禁用^[9]。活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者禁用^[9]。有颅内出血病史者禁用^[9]。中、重度肝脏损害患者禁用^[9]。

目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药，预计替格瑞洛不可通过透析清除。应根据当地标准医疗实践处置用药过量。出血为可以预期的药物过量药理效应，如发生出血，应采取适当的支持性治疗措施^[10]。

替格瑞洛片单剂量给药高达900mg可很好耐受。单剂量递增研究结果显示，该药的剂量限制反应为胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻等。药物过量可能引起的具有临床意义的其它不良反应包括呼吸困难和室性停搏，应进行心电图监测^[10]。

对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必需的，应在术前7天停止使用替格瑞洛^[11]。停用替格瑞洛可增加发生心肌梗死脑卒中和死亡的风险，应避免中断替格瑞洛片治疗；如必须暂停用药（如治疗出血或重大手术），应尽快重新开始用药^[11]。该药不可与其他口服P2Y12血小板抑制药合用^[11]。该药与其他强效P-糖蛋白抑制药、CYP3A4强抑制药、CYP3A4强诱导剂以及治疗指数窄的CYP3A4底物合用时应谨慎^[11]。有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者、尿酸性肾病患者慎用^[11]。有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛^[12]。

替格瑞洛可导致严重的甚至危及生命的出血。活动性病理出血患者禁用。不推荐75 岁以上患者使用，因致命性出血的风险增加^[1]。

加拿大卫生部最近评估了有心动过缓病史的患者使用替格瑞洛后会发生缓慢性心律失常(心动过缓)恶化、以及心脏脉冲传导部分或完全阻滞（二度和三度房室传导阻滞）的风险。该安全性评价是由国际上发表的使用替格瑞洛后患者出现二度和三度房室传导阻滞的报告触发的^[13]。

加拿大卫生部审查了3项由生产商实施的加拿大替格瑞洛处方医生调查。这些调查提示，某些处方医生并未充分理解与替格瑞洛同时给药的乙酰xiān水杨酸（阿司匹林）剂量，以及与该药物相关的出血风险^[14]。

替格瑞洛由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，于2011年7月被美国FDA批准上市，上市后被众多国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗，包括欧洲心脏病学会ESC指南、美国心脏病学会ACC指南和美心脏协会AHA指南等，2012年11月替格瑞洛又获得了国家食品药品监督管理局SFDA颁发的进口药品许可证， 获准在中国正式上市^[15]。

2006-2009年在43个国家的862个临床中心对18624例ACS患者进行的多中心、双盲，随机的“血小板抑制和患者后果结局的研究”（platelet inhibition and patient outcomes study，PLATO），比较了替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，一日2次）与氯吡格雷（负荷剂量300~600mg，维持剂量75mg，一日1次）的疗效。主要复合终点事件为心血管死亡/心肌梗死/卒中。研究结果显示，与氯吡格雷比较，替格瑞洛可显著降低主要终点事件以及几项次要终点事件的发生率，且不增加主要出血事件的发生。ONSET/OFFSET研究证明，替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，一日2次）较氯吡格雷（负荷剂量600mg，维持剂量75mg，一日1次）起效更快、作用更强，且停药后，药物效应终止也较快。替格瑞洛有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响，个体间差异小，对氯吡格雷低反应患者仍有效^[16]。

替格瑞洛在中国已进入基该药物目录^[17]。

（1S，2S，3R，5S）-3-［7－［［（1R，2S）－2－（3，4－二氟fú苯基）环丙基］氨基］－5－丙 硫 基－3H－1，2，3－三唑基［4，5－d］嘧啶－3－基］－5－（2－羟乙氧基）－1，2－环戊烷二醇^[15]。

分子式：C23H28F2N6O4S^[1]

分子量：522.57^[1]

性状：该药为结晶性粉末^[1]

溶解性：室温下水中溶解度为10ug/ml^[1]

替格瑞洛的中国专利于 2019 年5 月到期。2016 年6 月，信立泰首家获取了替格瑞洛的生物等效性试验行政许可，并在 2016 年年内按照药品新注册分类进行生物等效性备案、完成生物等效性试验并提交了上市申请^[18]。

替格瑞洛^[4]和氯吡格雷是两种常用的抗血小板药物^[19]，它们在药理作用、用药后的不良反应等方面都存在一定的区别。

（1）药理作用

替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶类抗血小板药物^[4]，可通过抑制血小板表面的受体，进而抑制血小板的聚集和凝集，从而起到抗血栓的作用^[6]。氯吡格雷则是噻吩类吡啶dìng抗血小板药物^[20]，可选择性抑制二磷酸腺苷gān（ADP）与血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，并阻断其他激动剂通过释放ADP引起的血小板聚集，药物对ADP受体的作用为不可逆^[19]。

（2）不良反应

替格瑞洛用药后的不良反应主要包括出血、呼吸困难、皮疹等^[4]，而氯吡格雷则可能导致消化道出血、颅内出血、血小板减少性紫癜等^[19]。

除此之外，氯吡格雷为前体药物，需肝脏细胞色素P450酶代谢形成活性代谢物，与P2Y12受体不可逆结合。替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的P2Y12受体拮抗剂，抑制血小板效用更强、起效更快，且疗效不受基因多态性的影响^[21]。

替格瑞洛和氯吡格雷的选择用药

所有无禁忌证的ST段抬高的心肌梗死患者，均应在阿司匹林基础上合用一种P2Y12受体拮抗剂抗血小板治疗。与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低低出血风险患者的缺血事件。行PCI（经皮冠状动脉介入治疗）的患者首选替格瑞洛，当替格瑞洛无法获得或存在禁忌时使用氯吡格雷^[21]。

《急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》对血小板减少情况下急性冠脉综合征患者的PCI和抗血小板策略作出了更细致的建议，具体如下^[21]：

（1）血小板计数（60~100）x109/L：需谨慎评估DAPT（双联抗血小板治疗）的安全性。低出血风 险患者可首选氯吡格雷联合阿司匹林治疗，高出血风险患者可考虑使用单药（氯吡格雷或阿司匹林）治疗，避免使用替格瑞洛^[21]。

（2）血小板计数（30~60）x109/L：建议使用单药（氯吡格雷或阿司匹林）维持治疗，避免使用替格瑞洛^[21]。

（3）血小板计数<30x109/L：建议停用所有抗血小板药物，并避免行PCI^[21]。

（4）如急性冠脉综合征患者血小板计数短期下降幅度超过30x109/L，不建议继续抗血小板治疗，应积极纠正原发疾病后再评估抗血小板治疗的安全性^[21]。

冠心病稳定期患者，单联使用阿司匹林抗血小板治疗即可，首选阿司匹林若存在阿司匹林不耐受或用药禁忌可选择氯吡格雷替代，但不宜选择替格瑞洛替代阿司匹林治疗。冠心病支架植入术后患者需选择双联抗血小板治疗，即阿司匹林联用氯吡格雷或阿司匹林联用替格瑞洛^[22]。