新生儿缺氧缺血性脑病

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是指围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤。^[2]新生儿缺氧缺血性脑病具有明确的病因，涉及多种母子严重疾病和产科急症，如母亲哮喘急性发作、子宫破裂及胎儿大量失血等。^[1]

新生儿HIE主要表现为神经系统异常，如意识障碍、肌张力异常、原始反射减弱或消失、颅内压升高、惊厥、脑干损伤；亦可表现为出生后肢体软弱无力，啼哭延迟，哭声低弱等。治疗新生儿HIE的主要方法为维持适当的通气和氧合；维持适当的脑血流灌注，避免血压剧烈波动；维持适当的血糖水平；适量限制入液量，预防脑水肿；使用苯巴比妥控制惊厥以及应用亚低温疗法等。^[1]

中国足月儿的HIE发生率约为活产儿的3‰~6‰，与发达国家相似（3‰~5‰）。其中15%~20%在新生儿期死亡，存活者中20%~30%可能遗留不同程度的神经系统后遗症。加强母亲围生期保健，积极推广新法复苏，防治围生期窒息是预防该病的主要方法。^[2]

新生儿“HIE”临床诊断名称，在20世纪70年代后国际上开始应用，是各类新生儿脑病中最常见的类型。中国于1989年首次制定了新生儿HIE的诊断标准，于1996年和2004年两次修订标准，应用至今。^[1]

围生期缺氧是导致新生儿HIE的病因，缺氧缺血性损害可发生在围生期各个阶段。^[6]

出生前缺氧主要是胎儿宫内窘迫，表现为胎心、胎动和/或胎监异常。母亲因素，如母亲合并妊娠期高血压、糖尿病及胆汁淤积综合征等；胎盘因素，如胎盘供血不足、胎盘老化及胎盘早剥等；脐带因素，如脐带脱垂等影响胎盘血液供应及胎母间气体交换均可导致胎儿宫内窘迫。^[6]

出生时缺氧主要与分娩有关，难产是导致出生时缺氧的主要原因；新生儿生后各种严重影响机体氧合状态的疾病，如胎粪吸入综合征、休克、重度溶血、重度贫血及先天性紫绀gàn型心脏病等也可导致HIE发生。^[6]

当缺氧缺血为部分或慢性时，体内血液出现重新分配，以保证心、脑等重要器官血液供应，而肺、肾、胃肠道等相对次重要器官受损。随着缺氧时间延长，这种代偿机制丧失，脑血流最终因心功能受损、全身血压下降而锐减，并出现第2次血流重新分配，即大脑半球血流减少，以保证代谢最旺盛部位，如基底神经节、脑干、丘脑及小脑的血供，而大脑皮质矢状旁区及其下面的白质（大脑前、中、后动脉的边缘带）受损。如窒息为急性完全性，则上述代偿机制不会发生，脑损伤发生在基底神经节等代谢最旺盛的部位，而大脑皮质不受影响，甚至其他器官也不会发生缺血损伤。这种由于脑组织内在特性不同而具有对损害特有的高危性称选择性易损区，且处于发育早期的脑组织更易受损。足月儿的易损区在大脑矢状旁区的脑组织；早产儿的易损区则位于脑室周围的白质区。^[2]

脑血管具有自主调节功能，以维持相当稳定的脑血流。但新生儿、尤其是早产儿本身自主调节功能较差。当缺氧缺血和高碳酸血症时可导致脑血管自主调节功能障碍，形成“压力被动性脑血流”，即脑血流灌注随全身血压的变化而波动。当血压高时，脑血流过度灌注可致颅内血管破裂出血；当血压下降、脑血流减少时，则引起缺血性脑损伤。^[2]

葡萄糖占人类脑组织能量氧化供能的99%，但脑组织储存糖原很少；且新生儿脑重量占体重的比例远高于成人，故耗氧量和耗能量占全身比例更高。正常情况下，85%~95%的脑组织能量由葡萄糖氧化产生，其余的经无氧酵解转化为乳酸；而有氧代谢时每分子葡萄糖产能是无氧酵解时的19倍。^[2]

缺氧时，由于脑组织无氧酵解增加，组织中乳酸堆积、能量产生急剧减少，最终引起能量衰竭并导致脑细胞死亡的瀑布样反应：①细胞膜上钠-钾泵、钙泵功能不足，使Na+、水进入细胞内，造成细胞毒性脑水肿；②Ca2+通道开启异常，大量Ca2+进入细胞内，导致脑细胞不可逆的损害同时还可激活某些受其调节的酶，引起胞质膜磷脂成分分解，从而进一步破坏脑细胞膜的完整性及通透性，③当脑组织缺血时，ATP降解，腺苷转变为次黄嘌呤；当脑血流再灌注期重新供氧，次黄嘌呤在次黄嘌呤氧化酶的作用下产生氧自由基；④能量持续衰竭时，兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸在细胞外聚积产生毒性作用，进一步诱发上述生化反应，引起细胞内Na+、Ca2+内流，自由基生成增多，以及脑血流调节障碍等相继发生，最终导致脑细胞水肿、凋亡和坏死。^[2]

其他国家报告发病率为活产婴儿的1.5‰，中国报告发生率为活产婴儿的3‰~6‰，其中15%~20%在新生儿期死亡，存活者中25%~30%可能留有远期后遗症，成为危害中国儿童生活质量的重要疾病之一。^[1]

新生儿缺氧缺血性脑病病变的范围、分布和类型主要取决于损伤时脑组织成熟度、严重程度及持续时间：^[2]

脑水肿：为早期主要的病理改变；^[2]选择性神经元死亡，包括凋亡和坏死及梗死：足月儿主要病变在脑灰质，包括脑皮质（呈层状坏死）、海马、基底节、丘脑、脑干和小脑半球，后期表现为软化、多囊性变或瘢痕形成；^[2]出血：包括脑室、原发性蛛网膜下腔、脑实质出血；^[2]早产儿主要表现为脑室周围白质软化（periven-tricular leukomalacia，PVL）、脑室周围-脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、脑室扩大（ventriculomegaly，VM）和脑室周围终末静脉出血。PVL包括局灶性和弥漫性，前者主要位于侧脑室的额部、体部和枕部三角区，包括囊性和非囊性病变，其中非囊性病变是临床上最常见的形式，而囊性病变是更严重的损伤形式。^[2]

新生儿缺氧缺血性脑病的临床症状和体征取决于窒息缺氧事件的严重性和持续时间（后者更重要），神经系统症状一般于生后6~12小时出现，逐渐加重，至72小时达高峰，随后逐渐好转。严重者多在72小时内恶化或死亡。^[3]

出生到12小时：主要的症状是继发于大脑半球的抑制，婴儿不容易被唤醒，呈周期性呼吸。瞳孔反应完整，可有自发性眼动。半数患儿可在出生后6~12小时表现为肌张力低下、颤动或惊厥。拥抱、握持、吸吮和吞咽反射可能消失或抑制。特别严重的患儿，惊厥也可能发生于窒息后的2~3小时。^[3]12~24小时：此期间患儿有明显增加的激惹，部分患儿开始惊厥或发生呼吸暂停、颤动和近端肢体软弱无力（上肢重于下肢）。拥抱反射亢进，哭声尖而单调，深腱反射增强。^[3]24~72小时：严重受累患儿的意识水平进一步恶化，深度昏睡或昏迷，常在一段时间不规则呼吸之后呼吸停止。脑干功能障碍在此期比较常见，严重受累的患儿最常在此期死亡。^[3]72小时以后：到此期仍然存活的患儿通常在以后的几天到几周中逐渐改善，然而某些神经学异常的体征仍然持续存在。患儿可有轻到中度昏睡，喂养障碍（研究表明喂养障碍持续时间与远期预后具有显著的相关性）。脑干功能障碍在累及深部核团的选择性神经元坏死的患儿中特别明显。四肢肌张力低下是普遍的特征。^[3]

中国新生儿HIE诊断标准具体如下：^[2]

有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现（胎心率<100次/分，持续5分钟以上和（或）羊水Ⅲ度污染），或者在分娩过程中有明显窒息史；^[2]出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5分钟时仍≤5分和出生时脐动脉血气pH≤7.00；^[2]出生后不久出现神经系统症状，并持续至24小时以上，如意识改变（过度兴奋、嗜睡、昏迷）、肌张力改变（增高或减弱）、原始反射异常（吸吮、拥抱反射减弱或消失），病重时可有惊厥、脑干症状（呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反射迟钝或消失）和前囟xìn张力增高；^[2]排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。^[2]

同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例，尚无早产儿HIE诊断标准。^[2]

根据新生儿的意识、肌张力、原始反射改变、有无惊厥、病程及预后等将HIE分为轻、中、重三度。^[2]

新生儿出生时应取脐动脉血行血气分析，pH减低可反映胎儿宫内缺氧和酸中毒程度；BE（碱剩余）和PCO2（二氧化碳分压），有助于识别酸中毒性质。^[2]

B超：具有无创、价廉、可在床边操作和进行动态随访等优点，有助于了解脑水肿、基底核和丘脑、脑室内及其周围出血、白质软化等病变，但对矢状旁区损伤不敏感。可在HIE病程早期（72小时内）进行，并动态监测。^[2]CT：有助于了解颅内出血的范围和类型，对于脑水肿、基底核和丘脑损伤、脑梗死等有一定的参考作用。最适检査时间为生后4~7天；但不能床边检查，且辐射量较大。^[2]磁共振成像（MRI）：无放射线损伤，对脑灰质、白质的分辨率异常清晰，且轴位、矢状位及冠状位成像，能清晰显示B超或CT不易探及的部位，对于矢状旁区损伤尤为敏感，为判断足月儿和早产儿脑损伤的类型、范围、严重程度及评估预后提供了重要的影像学信息。应尽可能早期（生后48小时内）进行。^[2]足月儿HIE的MRI表现可被归纳为两种主要的类型：①以基底核、丘脑损伤为主，这种类型的损伤最常见于急性缺氧缺血事件之后，也被归因于急性近完全性窒息后的损伤类型；②以分水岭区域损伤占优势，这种类型的损伤典型见于“长期不完全性窒息”之后，也可见于低血压、感染和低血糖之后。以基底核/丘脑损伤为主的患儿有最差的运动和认知结局，特别是伴内后肢信号异常者以后多数发生脑瘫；以分水岭区域的白质/皮质损害占优势者则主要表现为认知缺陷。^[3]弥散加权磁共振（difusion weighted imaging，DWI）对早期缺血脑组织的诊断更敏感，在生后第一天即可显示病变性质。^[2]

脑电图：HIE表现为脑电活动延迟（落后于实际胎龄）、异常放电，背景活动异常（以低电压和爆发抑制为主）等。应在生后1周内检查，可客观反映脑损害的严重程度、判断预后以及有助于惊厥的诊断。^[2]振幅整合脑电图（aEEG）：是常规脑电图的一种简化形式，具有简便、经济、可床边连续监测危重新生儿脑功能等优点，评估H程度及预测预后。^[2]

为避免诊断扩大化，需除外2个方面的疾病：一是非缺氧缺血，由其他原因所致的急性新生儿脑病；二是宫内发生的脑损伤。^[1]

新生儿急性脑病表现可由多种病因所致，要结合病史、特殊的症状体征，病程发展过程，必要的辅助检查予以澄清，对这些疾病做出确切的诊断。常与新生儿缺氧缺血性脑病混淆的疾病如下。^[1]

颅内出血：明显的神经系统症状发生在重度出血及其出血灶周围脑组织的大范围水肿，包括脑实质出血、严重的硬膜下出血、严重的蛛网膜下腔出血等，异常的分娩史和影像学检查可确诊。重度脑室内出血多发生在小胎龄早产儿，虽也有神经系统症状，但一般不在急性脑病诊断范围。^[1]炎症性脑病：指各类病原造成的中枢神经系统和其他部位感染时，由于多种炎症因子作用，诱发多脏器损伤脑是其中之一，发生弥漫性水肿、坏死等脑病过程。结合母亲围产期感染病史、炎性反应性化验指标、病原学鉴定、胎盘病理检查等可确诊。需注意的是感染往往是宫内窘迫和生后窒息的原因，与缺氧缺血性脑损伤重看发生，此时尤应对疾病做全面的分析、诊断。^[1]低血糖脑病：发生在生后严重能量摄入、储备不足和其他内分泌激素紊乱、细胞能量代谢异常的小儿，突出的临床征象是顽固、难以纠正的低血糖状态，脑影像学早期可显示脑组织大范围水肿，但选择性脑枕叶、顶叶损伤严重。^[1]遗传代谢性疾病和其他先天性疾病：多数在新生儿期发病的先天遗传代谢性疾病存在明显的神经系统症状由于异常代谢产物积蓄造成代谢性脑病，有时在宫内即可造成胎儿发病，成为重度窒息缺氧的原因。因此，在生后短时内尚无先天代谢异常的确切诊断证据时，对新生儿脑病性质的判断应格外慎重。就一般规律而言，代谢性脑病神经系统症状较重，时常与缺氧程度不平行，症状持续存在，甚至进行性加重；与新生儿HIE的病程规律不符；有时伴有不能用一般疾病解释的现象，如进食后病情加重，常规化验室检查一些项目明显异常（难以纠正的顽固酸中毒、低血糖、高氨血症、贫血等），不良产史、家族史等。^[1]其他先天异常主要指脑发育异常，尤其是灰质病，脑回发育异常，如巨脑回、多小脑回、灰质异位等。这些小儿生后早期以顽固性惊厥为突出表现，诱发癫痫脑病，脑电图重度异常。发病起始时间不一，但与新生儿HIE规律不吻合。^[1]

胎儿在宫内受到母亲、自身疾病和环境的影响，可以发生颅内出血、缺氧缺血、脑血管闭塞脑梗死、炎症等各类脑损伤。在损伤早期脑病阶段，临床很难发现，出生时已是后期病理改变阶段，一般不因此引起窒息缺氧。生后神经系统症状体征以肌张力异常为主，多无意识障碍表现，甚至神经系统检查完全正常，仅是影像学检查发现脑内病变存在。^[1]

对宫内发生的各类脑损伤，影像学检查是确诊的重要手段，能够提示损伤后期的病变特征，如颅内出血病灶已处于吸收后期，缺氧缺血或炎症性损伤后期，急性水肿已消失，取而代之的是脑萎缩、脑容积变小，组织液化、钙化等。^[1]

HIE治疗的基本原则包括支持对症治疗和特殊神经保护措施两个方面。支持对症治疗是为了阻断缺氧缺血的原发事件和避免/减轻继发性的脑损伤；特殊神经保护措施则是希望针对HIE的发病机制，寻找阻断缺氧缺血生化级联反应的药物或方法，减轻和预防脑损伤。^[3]

大多数室息新生儿在宫内已经发生了明显的缺氧缺血，出生后通气和灌流障碍可进一步加重已经存在的脑部损害。低氧可导致脑血流自我调节功能障碍，也可引起神经元和脑白质损伤；高氧则可以引起脑桥下脚神经元坏死和脑血管收缩。尽管动物实验提示缺氧缺血时轻度高碳酸血症有神经保护作用，但严重的高碳酸血症可加重组织酸中毒，损伤脑血流自我调节功能，扩张脑血管引起颅内出血；低碳酸血症则可引起脑血管收缩和脑血流降低。因此在缺氧缺血时推荐维持正常的氧分压和二氧化碳分压，避免低氧血症、高氧血症、高碳酸血症和低碳酸血症的发生。^[3]

HIE存在压力被动性脑循环，任何轻度的血压波动都会加重脑损伤，因此应维持正常动脉血压值，避免发生体循环低血压、高血压和血液高凝状态。重度窒息和HIE的患儿常有多系统的累及，临床常喜欢应用小至中剂量多巴胺，目的是改善心排血量和预防脑、肾脏的进一步缺血，然而迄今尚缺乏足以证实其可降低足月儿HIE的病死率和严重伤残率的证据，因此不推荐在HIE患儿种常规应用。^[3]

在HIE的处理中，应该严密监测血糖水平，维持在75~100mg/dl。关于血糖与新生儿HIE的关系，Nadeem对32例HIE患儿生后72小时内血糖监测值与23个月的神经发育结局进行相关性分析，仅发现早期低血糖（<2.6mmol/L）与2岁时的不良结局相关。Cool Cap研究分析了低血糖（40mg/dl）和高血糖（>150mg/dl）与HIE的关系。在控制脑病、出生体重、Apgar评分、pH值和之后的干预措施等因素后，18个月时死亡或神经发育障碍在生后12个小时内低血糖（81%），高血糖（67%）或任何葡萄糖紊乱（67%）的患儿中更多见，而正常血糖的患儿仅占48%。^[3]

不建议常规使用甘露醇或激素预防脑水肿。新生儿脑水肿一般都在HIE的第2天或第3天发生，很少发生脑疝，且由于颅缝未闭，新生儿脑水肿罕见脑灌注压降低。因此对于脑水肿的处理，更重要的是预防液体负荷过重，HIE患儿常同时存在抗利尿激素异常分泌和肾功能障碍，供给过多的液体可增加脑组织中水的含量而加重脑损伤，但应维持尿量>1ml/(kg·h)。甘露醇虽能减轻脑水肿，但不能减轻最终脑损伤程度，只有在颅内压明显升高，导致脑灌注压严重下降时才使用甘露醇。^[3]

惊厥常发生在大多数的中重度HIE病例中，可进一步加重脑的损伤，惊厥的控制极为重要。苯巴比妥是治疗新生儿HIE惊厥的首选药物，然而治疗的时机存在争议。Meta分析结果显示，预防性应用苯巴比妥并不能降低HIE的病死率和严重伤残发生率，因此不建议苯巴比妥作为HIE惊厥发生的预防用药。^[3]

是迄今唯一被推荐临床用于中、重度HIE的特殊神经保护措施，国际上6个大型的多中心RCT均已完成试验，其中2个（中国和新西兰Cool-Cap）采用的是选择性头部降温治疗，另外4个（美国NICHD、英国TOBY、奥地利N.N.N和澳人利亚ICE）是全身亚低温治疗。6大RCT的meta分析显示：与对照组相比较，亚低温治疗组的病死率显著降低（RR=0.76，95%CI：0.65~0.90）；随访至18~24月龄时严重神经运动发育障碍（RR=0.69，95%CI：0.55~0.87）、智力发育迟缓（RR=0.66，95%CI：0.53~0.83）、脑瘫（RR=0.70，95%CI：0.54~0.91）和失明（RR=0.54，95%C1：0.33~0.90）的发生率均明显降低（P均<0.05）；不良反应除亚低温组血小板明显减少（P=0.04）外，其他如心律失常、凝血功能异常、低血压、败血症、肺高压等的发生率两组间无统计学差异（P均>0.05）。所以，亚低温治疗新生儿HIE降低死亡和伤残率的“利”明显大于其不良反应的“弊”，作为目前的中重度HIE标准治疗措施，应尽可能创造条件实施。^[3]

加强母亲围生期保健，积极推广新法复苏，防治围生期窒息是预防该病的主要方法。^[2]缺血缺氧性脑病重在预防，对胎儿尤为重要，严密监测高危妊娠胎儿，分娩前行宫内评估，缩短产程，适时选择剖宫产，防止窒息程度加重，尽量避免缺血缺氧性脑病。有窒息可能的新生儿迅速改善通气状况，维持体温、循环，尽量减少缺血缺氧造成的脑损伤。^[7]

新生儿缺氧缺血性脑病小儿的常见后遗症为脑瘫、癫痫、智力低下，以及视觉损害、注意缺陷、认知障碍、学习困难等。近远期预后与损伤严重程度有关，从临床和不同的辅助检查均可提供一些协助估价预后的信息。^[1]

临床征象：轻度HIE一般在生后3天内各项指标恢复，预后多数正常；中度HIE小儿有20%~35%会发生远期异常；重度HIE小儿中，75%新生儿期死亡或放弃治疗，存活者均有较严重的神经系统后遗症。发生后遗症的小儿多有明显的影像学改变，反复发作性惊厥和惊厥持续状态的小儿后期发展为癫痫的可能性很大。^[1]影像学表现：不同影像学检查在疾病早期水肿阶段，即可分辨出脑损伤轻重，也是后续病理改变的基础。轻度水肿，3天内影像恢复正常，与临床相符，一般不留后遗症。7~14天后，如影像学图像上存在不可逆的脑结构异常表现，提示可能会发生后遗症，3~4周时影像上表现为明显的脑萎缩、脑组织液化、钙化，则后遗症难以避免，且较严重。MRI检查如发现一些特殊部位的损伤，对近远期预后可能会有更深入的提示作用。如生后1周内显示脑干损伤则死亡危险性增加。2周内如发现内囊后支损伤，多数神经预后不良。存在血管交界区损伤的小儿，远期认知、运动功能都可能发生障碍。疾病早期MRS检查如显示一些特殊脑区代谢明显障碍，如基底核、丘脑区乳酸（Lac）增加，N-乙酰天冬氨酸盐（NAA）减少及二者比值（Lac/NAA）升高提示预后不良的敏感度和特异度分别是0.82和0.95。^[1]脑电生理检查表现：在生后24小时内EEG或aEEG检查均可评价脑损伤严重程度，并可作为估价预后的参考指标。严重的电活动背景异常，包括重度、持续低电压（aEEG低电压程度划分为：下边界≤5uV，≤3uV，≤1uV，电压越低，抑制越重），暴发抑制；严重的异常放电，如频繁、持续痫样放电，高波幅放电后紧随电活动抑制，均是严重脑损伤表现，不但远期后遗症严重，近期死亡率也增加。当生后24小时内脑电活动严重异常，但1周内明显恢复，这些小儿预后是可观的。故将预测预后的检查时间推迟为1周，此时预测预后不良的敏感性、特异性分别是0.93和0.90。^[1]

新生儿“HIE”临床诊断名称，在20世纪70年代后国际上开始应用，是各类新生儿脑病中最常见的类型。国外报告发病率为活产婴儿的1.5‰，中国报告发生率为活产婴儿的3‰~6‰，其中15%~20%在新生儿期死亡，存活者中25%~30%可能留有远期后遗症，成为危害中国儿童生活质量的重要疾病之一。中国于1989年首次制定了新生儿HIE的诊断标准，于1996年和2004年两次修订标准，应用至今。经历了大量的基础与临床研究，不断深化了对该病的认识，诊治水平不断与国际接轨，在一定程度上改善了预后。^[1]