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成神经细胞瘤（Neuroblastoma，NB）即神经母细胞瘤，为儿童最常见的恶性实体瘤之一。[2]NB是异质性非常强的肿瘤，一些肿瘤可不经治疗自发消退，但大部分发病隐匿，诊断时已出现全身转移并快速进展以致最终致命。[7]
大多数NB的病因不清楚。婴儿期NB的发生可能与父母或怀孕期间接触某些药物或化学品有关，家族性NB的主要病因是ALK基因突变。NB能够合并先天性巨结肠，多发性神经纤维瘤病。有1%-2%的神经母细胞瘤有家族史，患者年龄通常较小。[3]5岁之前高发，10岁之后少见。[2]占儿童恶性肿瘤的8%~10%，病死率却达15%。[8]临床表现因生物学特性、原发瘤部位、患者年龄和肿瘤代谢情况不同，临床症状各异。腹部包块最常见，常由家长偶然发现。该病早期即可发生转移，75%患者确诊时已有转移灶。脊髓、皮肤、椎骨、肝等处为血行转移常见部位，晚期病例可转移至肺和脑。结合临床表现、实验室及影像学检查基本可以诊断，通过组织病理检查最终确诊。[2]应与肾母细胞瘤、急性白血病等相鉴别。[9]治疗包括手术、化学治疗、放射治疗、骨髓移植、免疫治疗等。[4]
NB预后取决于就诊年龄和临床分期。但少数病例可发生肿瘤休眠乃至自然退化。该病恶性程度高，死亡率高。[10]
常见病因
大多数NB的病因不清楚。婴儿期NB的发生可能与父母或怀孕期间接触某些药物或化学品有关，如乙内酰脲和乙醇等。神经母细胞瘤能够合并先天性巨结肠，多发性神经纤维瘤病。有1%-2%的NB有家族史，患者年龄通常较小，中位年龄<9个月，其中约20%的患者可见双侧或多个原发肿瘤。家族性NB的主要病因是ALK基因突变，ALK基因突变、扩增也可出现8%-12%的散发型神经母细胞瘤，该突变造成ALK磷酸化，促进瘤细胞生长，可能成为ALK基因突变或扩增的NB患者靶向治疗的新靶点。[3]
细胞遗传学研究提示1p36、11q14-23和14q等位点的杂合子丢失和神经母细胞瘤的发生有关。某些基因多态性与高危神经母细胞瘤有关，另一些则与低危神经母细胞瘤有关。有N-myc癌基因扩增的神经母细胞瘤通常预后差，多属于Ⅱ期、Ⅳ期，Ⅲ和Ⅳs期中也存在5%-10%的神经母细胞瘤有N-myc癌基因扩增，其往往进展快速、预后不良。[3]
发病机制
发病率和患病率
神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的原发于颅外的实体肿瘤。发病率在白血病、中枢神经系统肿瘤及淋巴瘤之后位居儿童肿瘤第4位，[11]占儿童恶性肿瘤的8%~10%，病死率却达15%。[8]最常见的部位是肾上腺髓质（占30%-40%）和腹部、盆腔的椎旁神经节（25%）。相较于儿童，婴儿期的胸部（15%）和头颈部（5%）原发肿瘤稍多。超过70%的患者在就诊时已有转移。最常见的转移部位为淋巴结、骨、骨髓、皮肤（或皮下组织）和肝。肺和中枢神经系统较少受累。[11][8]
常见人群
成神经细胞瘤为儿童最常见的恶性实体瘤之一。5岁前高发，10岁之后少见。男孩较女孩多见，男女比例约为1.3：1。部分病例可自行消退，自然退化率为肿瘤之最，少数可转化为良性神经节细胞瘤。[2]
死亡率
该病恶性程度高，早期即有转移，死亡率高。[10]
病理生理学
临床表现
临床表现因生物学特性、原发瘤部位、患者年龄和肿瘤代谢情况不同，临床症状各异。[2]
腹部包块
NB腹部包块最常见，常由家长偶然发现。包块多位于上腹季肋部的一侧，活动度较差，呈坚硬的大结节状，因生长迅速，很快即可越过中线到达对侧。肿块压迫或侵犯邻近组织脏器可造成相应的症状：[2]
原发瘤位于腹膜后者
原发瘤位于脊柱旁
原发瘤位于脊柱旁的患者，因肿瘤侵人椎管，压迫脊髓出现不同程度的感觉异常、疼痛、下肢麻痹及排尿、排便障碍。[2]
肿瘤发生于颈部
肿瘤发生于颈部可压迫食管、气管等引起吞或呼吸困难，压迫交感神经节可引起同侧瞳孔缩小、眼脸下垂、面部无汗（霍纳综合征）。[2]
此外约半数以上患者会出现不规则发热、贫血、高血压、多汗等全身症状。神经母细胞瘤与中枢神经系统髓鞘之间免疫学交叉反应可引发类肿瘤综合征，包括小脑共济失调、不自主运动和眼球快相随意运动，又称眼舞蹈-足舞蹈综合征。[2]
转移症状
NB早期即可发生转移，75%患者确诊时已有转移灶。脊髓、皮肤、椎骨、肝等处为血行转移常见部位，晚期病例可转移至肺和脑。[2]
骨髓转移最常见，约50%的初诊患者已存在骨髓转移，具体表现为贫血、血小板减少、肢体疼痛等，常与白血病等血液系统疾病相混。骨转移在较大年龄儿童中多见，多发生于四肢长骨、颜骨及骨盆。表现为腰腿、关节疼痛，少数病例可出现病理性骨折。睡骨转移者会出现典型的眼球突起、眼眠周围肿胀并伴有青紫色癌斑的“熊猫眼”征。肝转移多见于婴儿，尤其特殊IV期（IVs期）患者，转移瘤瘤体通常巨大，原发瘤却很小或根本找不到，有时易误诊为肝母细胞瘤，转移瘤造成肝脏增大明显，导致腹腔压力增高，影响正常呼吸。皮肤转移多见于新生儿，头、干、四肢等部位出现质地坚硬、大小不一的青紫色结节。
以上参考：[2]
体征
腹部肿块多位于上腹部，质较硬，表面凸凹不平。边界不清楚，不活动。该瘤血管丰富，质脆，易破裂，常因内出血急诊就医。原发于颈部者，常表现为无痛性肿块。在有转移的儿童常见眶周周瘀斑。[9]
分期
NB为儿童最常见的恶性实体瘤之一。[2]通常采用国际分期法（INSS）。[2]
| 分期 | 特征 |
|---|---|
| Ⅰ | 肿瘤局限,肉眼完全切除,伴有或不伴有显微镜下残留,什我表性的同侧淋巴结阴性(连带于瘤体被一并切除的淋巴结可以阳性) |
| Ⅱa | 肿瘤局限,肉眼下未完全切除,同侧代表性淋巴结阴性 |
| Ⅱb | 肿瘤局限,肉眼下完全/不完全切除,同侧代表性淋巴结阳性,对侧肿大淋巴结阴性 |
| Ⅲ | 不能切除的单侧肿瘤且浸润过中线,伴或不伴有区域淋巴线结受累。或单侧局限性肿瘤伴有对侧区域淋巴结受累。或中线肿瘤向两侧浸润不能切除或有淋巴结受累 |
| Ⅳ | 任何原发肿瘤扩散至远方淋巴结、骨、骨髓、肝、皮肤和(或)其他脏器 |
| Ⅳs | 局限性肿瘤(即I、II期),只扩散至皮肤、肝和(或)骨骨髓,年龄小于1岁 |
以上参考：[2]
诊断原则
NB诊断结合临床表现、实验室及影像学检查基本可以诊断，通过组织病理检查最终确诊。对于疑似患者，常规进行全血细胞计数、胸部X线平片、骨髓涂片、肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、血清神经元特异性烯醇化酶。[2]
诊断标准
NB通过组织病理检查最终确诊。对于疑似患者，常规进行全血细胞计数、胸部X线平片、骨髓涂片、肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、血清神经元特异性烯醇化酶。[2]
病理组织学检查
肿块切除、切开活检或穿刺活检病理检查。[12]
肿瘤的生物学标记
骨髓检查
骨髓细胞形态学：骨髓穿刺可见瘤细胞集结成团，形似菊花环。但如瘤细胞少而分散，则不易辨认。检测时建议选择2个不同的位置穿刺，以最大限度获得骨髓是否受累依据；[12]骨髓活检：一般在髂后上嵴进行，以进一步明确骨髓是否受累。[12]
影像学检查
原发肿瘤及转移瘤灶的B 超、CT 或MR 平扫或增强检查，确定肿瘤的位置、周围组织受累程度，以及肿瘤转移的情况；[12]同位素骨扫描：检测有无肿瘤转移至骨骼；[12]I-MIBG 扫描：123I-MIBG 扫描在骨骼评估方面优于锝扫描，其检测转移性病灶的敏感性和特异性更高（有条件的单位可行123I-MIBG 检查）。[12]
脏器功能检查
血常规检查：血常规可表现贫血，少数患儿表现血小板减少。晚期、广泛转移的患者C 反应蛋白往往升高;
血生化检查：肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、电解质是必查项目。肿瘤负荷大的患者可出现血尿酸及LDH 水平增高;凝血功能：包括PT、APTT、FIB、D-二聚体等，部分NB 患儿会出现FIB 的降低及D-二聚体升高;心电图、心脏彩超：了解心功能、心率/心律情况;听力检查：铂类化疗药物对儿童听力有一定影响，（建议在有检测条件的单位进行检查）。
以上参考：[12]
遗传学检查
染色体数量和质量异常，包括1p、3p、4p 或11q缺失；1q、2p 或17q 获得等（此处非必选，各地可选做1p和11q）；N-Myc 基因检查：目标基因拷贝数等于2 号染色体拷贝数，即≤2 为阴性；拷贝数为3～9 为获得；拷贝数为2号染色体的5 倍或以上，即≥10 为扩增。FISH 方法检测肿瘤组织N-Myc 基因、1p 和11q 等。有骨髓转移的病人，也可选择骨髓组织进行上述基因检测;肿瘤组织DNA 倍数：有条件的单位可以检测，建议在1 岁以下的患儿中开展。
以上参考：[12]
MRD 检测及监测
有条件的单位，可做GD2 的免疫细胞学，应用PCR 方法检测外周血和（或）骨髓PHOX2B 等标志物以了解肿瘤负荷情况，也可以应用流式细胞仪进行骨髓MRD 监测。[12]
鉴别诊断
肾母细胞瘤：肾母细胞瘤与NB一样，病程较短，但该瘤肿块表面光滑，腹平片罕见肿瘤内钙化点，静脉肾孟造影见肾孟、肾盏拉长变形，超声波检查显示肿瘤在肾内。[9]急性白血病：NB发生骨髓浸润时，表现为中、重度贫血，血小板减少，易误诊为急性白血病，但后者骨髓像中肿瘤细胞为非菊花团样肿瘤细胞，而为各种幼稚的血源性肿瘤细胞，无其他实体肿瘤存在。[9]
治疗
手术治疗
手术治疗以争取完全切除肿瘤，尽力保护重要脏器及组织不受损伤为原则。对于Ⅰ期、Ⅱ期病例应手术完整切除肿瘤，而Ⅱ、Ⅳ进展期病例可先行辅助化疗后再尝试手术切除。[4]手术完全切除定义为肿瘤包膜完整，术后影像学提示无残留；基本完全切除定义为肿瘤包膜不完整，切除90%以上肿瘤；部分切除定义为切除不足90%肿瘤。[13]
化学治疗
化学治疗是除手术外另一重要的治疗方法。应用多种化疗药物联合治疗可获得更好的疗效。常用化疗药包括：长春新碱、环磷酰胺、多柔比星、顺铂、依托泊苷等。该病对化疗敏感，瘤体巨大，侵犯重要脏器、血管，或已发生远处转移者，术前化疗可以使瘤体缩小，闭塞其滋养血管，使其表面包膜增厚，减轻瘤体对周围组织脏器浸润，降低术中出血，提高手术完整切除肿瘤的成功率，有效降低术中因瘤体破裂造成的肿瘤细胞局部或全身播散转移的机会。同时可以消除血液中存在的肿瘤细胞，抑制其转移，改善预后。化疗作为术后治疗的一个重要组成部分，通常在术后1-2周开始。可持续抑制肿瘤细胞繁殖，预防其复发。[4]
放射治疗
该病对放射治疗中度敏感。无法手术切除或对化疗不敏感的Ⅲ期、Ⅳ期病例可进行放疗。局部参考剂量为12-40Gy，3-4周完成。照射野包括原发灶和周围淋巴结，注意保护肝、肾、脊柱等重要部位，减少辐射损伤。[10]
生物治疗
预后
NB预后取决于就诊年龄和临床分期。发病年龄小于1岁，临床分期I期及Ⅳs期患者预后较好。肿瘤细胞中出现N-Myc基因扩增，1号染色体短臂缺失等染色体异常的患者预后不佳。但少数病例可发生肿瘤休眠乃至自然退化。[10]
参考资料 13
- 神经母细胞瘤：图像详细信息 — NCI Visuals Online
- 参考 2
- 参考 3
- 参考 4
- ICD-10 Version:2019 — ICD
- ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics — Mortality and Morbidity Statistics
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10
- 参考 11
- 参考 12
- 参考 13