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慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，CML），别名为慢性髓性白血病、慢性粒细胞白血病，俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤，为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病。[3]
慢性髓系白血病主要涉及髓系，其病因尚不完全清楚。CML自然病程分为慢性期、加速期和急变期。[3]其特点为病程发展缓慢，外周血粒细胞显著增多且不成熟，脾脏明显肿大[6]。典型症状包括乏力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。查体可触及肿大的脾脏，或腹部B超显示脾大。[2]可通过典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性来确定诊断[4]。慢性髓系白血病治疗应着重于早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解[3]。治疗主要包括分子靶向治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、药物治疗、异基因造血干细胞移植、放疗等[3]，TKI的应用使CML的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CML已经成为一种慢性可控制的肿瘤[2]。病人可从慢性期向加速期、急变期发展，一旦转变为急性白血病，预后较差[1]。
慢性髓系白血病全球的年发病率为（1~2）/10万，占成人白血病总数的15%~20%[2]。该病各年龄组均可发病，以中年最多见[6]。
致病原因
危险因素
发病机制
慢粒是一种获得性、起源于单个干细胞的肿瘤性疾病。90%以上的慢粒患者中可发现有Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11），9号染色体q34带上原癌基因c-abl的片段易位至22号染色体q11带上的断裂点簇集区，产生BCR/ABL融合基因，转录成融合mRNA，编码生成具有很强酪氨酸蛋白激酶活性的融合蛋白，参与细胞信号传导途径中的多种蛋白磷酸化，抑制细胞凋亡，削弱造血祖细胞与骨髓基质细胞的黏附，使细胞生长缺乏接触抑制而致增殖过度。22号染色体上的BCR位点主要有三种：M-bcr、m-bcr和μ-bcr，分别形成3种融合蛋白P210、P190和P230。大部分慢粒患者在e14a2或e13a2位点融合，表达P210融合蛋白。P230（e19a2）则预示更为惰性的CML，患者可表现为异常增多的成熟中性粒细胞和血小板增多。[1]
发病率
慢性髓系白血病全球年发病率为1.6/10万~2/10万[2]，中国的年发病率约为0.7/10万，发病率随年龄的增长逐步上升[1]。
发病年龄
CML中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（40~50岁），欧美国家年长（55~65岁）[2]。中国CML患者较西方更为年轻化[4]，发病年龄大多在20~60岁，45~50岁年龄组最高，5~20岁仅占慢粒的10%以下，确诊时中位年龄为40（2.45~83.29）岁[1]。
发病人群
临床表现
慢性髓系白血病起病缓慢，早期常无自觉症状。病人可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊[3]。
脾大
脾大程度不一，与外周血白细胞升高的水平有关，患者常感上腹部饱胀不适。少数患者因发生脾梗死或脾周围炎而出现显著左上腹和左肩部疼痛，可有局部压痛和摩擦音，自发性脾破裂罕见。15%~20%的患者有肝大，程度较轻。淋巴结肿大较少见，但可作为早期急变的首发症状。[1]
发热、贫血和出血
白细胞淤滞综合征
其他
慢性期（CP）
慢性期可持续1~4年[6]。起病缓，早期常无自觉症状，随病情的发展可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现[6]。由于脾大而自觉有左上腹坠胀感[3]，巨脾为最突出的体征，可达脐平面，甚至可伸入盆腔，质地坚实、平滑，无压痛[6]。但如发生脾梗死，则压痛明显，并有摩擦音[3][6]。部分病人可有胸骨中下段压痛。半数病人肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无肿大[6]。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血[3]。白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症[3]。
加速期（AP）
起病后1~4年间，70%慢粒病人进入加速期，可维持几个月到数年[3][6]。主要表现为原因不明的高热、虚弱、体重下降，脾脏迅速增大，骨、关节痛以及逐渐出现贫血、出血[6]。
急变期（BC）
为CML的终末期，加速期从几个月到1~2年即进入急变期[3][6]。临床表现与急性白血病类似，多数为急粒变，20%~30%为急淋变[6]。主要表现为①正常骨髓造血功能受抑制表现如贫血、发热、出血；②白血病细胞增殖浸润表现如淋巴结和肝脾大、骨骼和关节疼痛、眼部可有粒细胞肉瘤、中枢神经系统浸润表现、一侧睾丸无痛性肿大等。[3]
诊断原则
体格检查
脾肿大是该病的特征表现之一，查体可触及肿大的脾脏[2]。
实验室检查
1.血常规：白细胞增多，可伴有血红蛋白下降或血小板增多[2]。白细胞数常超过20×109/L，可达100×109/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（I+II）细胞＜10%[3]。嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多[2]。血小板可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血[3]。
2.骨髓形态学：增生极度活跃，以粒系增生为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%[3][2]。可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑[2]。嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多[3]。偶见Gaucher样细胞[3]。
3.细胞遗传学分析：以显带法进行染色体核型，可见Ph染色体[2]。
4.分子学检测：外周血或骨髓标本经逆转录聚合酶链反应检测，确认存在BCR-ABL融合基因。如果BCR-ABL融合基因为阴性，需检测JAK2、CARL和MPL突变等髓系增殖性肿瘤相关的基因突变[2]。
5.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发又下降，合并细菌性感染时可略升。[3]
分期标准
慢性髓系白血病自然病程分为慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BC）[2]。
| 分期 | WHO标准 |
|---|---|
| 慢性期 | 未达到诊断加速期和急变期的标准 |
| 加速期 | （1））外周血和/或骨髓有核细胞中原始细胞占10%~19%； （2）外周血嗜碱性粒细胞≥20%； （3）与治疗无关的血小板降低（＜100×109/L）或治疗无法控制的持续血小板增多（＞1000×109/L）； （4）治疗无法控制的进行性脾脏增大和白细胞计数增加； （5）治疗中出现除费城染色体外的细胞遗传学克隆演变 |
| 急变期 | 符合至少1项下列指标： （1）外周血白细胞或骨髓有核细胞中原始细胞≥20%； （2）髓外原始细胞浸润 （3）骨髓活检出现大片状或灶状原始细胞 |
注：WHO标准中原始细胞可来源于髓系（包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或上述任意组合）和/或淋巴系，对于少数形态学难以分辨原始细胞来源者，推荐免疫分型予以确认；片状和簇状巨核细胞增生伴有显著的网硬蛋白或胶原蛋白纤维化和/或严重粒细胞发育不良提示加速期。上述现象常伴随加速期其他特征，目前尚未作为独立诊断依据[2]。
其他原因引起的脾大
类白血病反应
常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。中性粒细胞碱性磷酸酶反应强阳性。Ph色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。[3]
骨髓纤维化
原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×109。中性粒细胞碱性磷酸酶阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。病人可存在JAK2V617F、CALR、MPL基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。[3]
真性红细胞增多症
以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高黏血症，并多有脾大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过50×109/L，血小板也有轻度增加，红细胞容量明显超过正常值。中性粒细胞碱性磷酸酶高，Ph染色体或BCR-ABL融合基因为阴性，95%患者检测到JAK2V617F突变。[2]
原发性血小板增多症
治疗原则
治疗目标
CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。[2]
慢性期CML治疗
1.高白细胞血症紧急处理
对于白细胞计数极高或有白细胞淤滞症表现的CP病人，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。[3]
2.分子靶向治疗
一线TKI的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI具有更好的安全性，而二代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用。[2]
第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼（IM）为2－苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM治疗慢性髓系白血病病人的完全遗传学缓解率92%，10年总体生存率可达84%。随意减停药物容易产生BCR-ABL激酶区突变，发生继发性耐药。[3]
第二代酪氨酸激酶抑制剂如尼洛替尼、达沙替尼治疗慢性髓系白血病能够获得更快、更深的的分子学反应，逐渐成为慢性髓系白血病一线治疗方案的可选药物。[3]在开始酪氨酸激酶抑制剂治疗后的的第3个月，6个月，12个月，18个月进行疗效监测，对判定为治疗失败的病人需进行ABL激酶区基因突变检查，并根据突变形式以及病人对药物的反应更换酪氨酸激酶抑制剂或考虑造血干细胞移植。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。[3]
3.干扰素
干扰素（IFN-α）是分子靶向药物出现之前的首选药物，目前用于不适合酪氨酸激酶抑制剂和异基因造血干细胞移植的病人。主要副作用包括乏力、发热、头痛、食欲缺乏、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酰氨基酚等能够减轻流感样症状。[3]
4.其他药物治疗
羟基脲：细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞计数即下降，停药后又很快回升。需经常检查血象，以便调节药物剂量。单独应用羟基脲目前限于高龄、具有合并症、酪氨酸激酶抑制剂和干扰素-α均不耐受的病人以及用于高白细胞淤滞时等降白细胞处理。[3]其他药物：包括阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、砷剂、白消安等。[3]
5.异基因造血干细胞移植
对TKI治疗达到完全分子遗传学缓解的初治慢性期患者一般不再主张进行异基因造血干细胞移植[1]。同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，目标人群包括：①二线TKI治疗失败的慢性期患者。②治疗任何时间出现ABL基因T315I突变的患者。③对多种TKI治疗不耐受的患者。④加速期或急变期的患者，尤其是TKI治疗期间疾病进展的患者[4]。移植前是否应用TKI并不增加移植相关死亡率，但TKI疗效不理想常预示疾病进展。加速期或急变期患者进行allo-HSCT后使用TKI仍可获得细胞遗传学或分子学缓解。[1]
6.其他治疗
化疗耐药、脾极度增大的患者可行脾区照射，若有骨骼、软组织浸润也可采用局部放疗。[1]
进展期CML治疗
加速期和急变期统称为慢性髓系白血病的进展期。慢性髓系白血病进入进展期之后，需要重新评估病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL激酶区的突变。加速期病人，如果既往未使用过酪氨酸激酶抑制剂治疗，可采用加量的一代或二代酪氨酸激酶抑制剂使病人回到慢性期，立即行异基因造血干细胞移植。移植后需要辅以酪氨酸激酶抑制剂治疗以减少复发，并可以行预防性供体淋巴细胞输注。[3]除异基因造血干细胞移植外，进展期慢性髓系白血病还可采用单用酪氨酸激酶抑制剂，联合化疗，干扰素治疗或其他治疗，疗效有限且不能持久。[3]
防止高尿酸血症的辅助治疗
慢粒确诊和复发时常伴有高尿酸血症，患者可出现痛风或肾脏损害。别嘌醇300mg/d，注意补充水分、利尿和碱化尿液等措施可以降低血尿酸。别嘌醇容易出现皮肤过敏现象，一旦出现应立即停药。血尿酸水平达535μmol/L以上时可考虑使用拉布立酶，疗效比别嘌醇显著。[1]
预后
TKI出现前，CMLCP病人中位生存期为39~47个月，3~5年内进入BC终末期，少数病人CP可延续10~20年。影响慢性髓系白血病预后的因素包括：病人初诊时的风险评估；疾病治疗的方式；病情的演变。干扰素治疗的总生存期较化疗有所提高，对干扰素的反应对预后有预示作用。酪氨酸激酶抑制剂应用以来，生存期显著延长。进展期慢性髓系白血病总体预后不佳。[3]一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~90%[4]。TKI联合造血干细胞移植可使40%~80%的慢性期患者获得治愈，加速期患者的期望治愈率为15%~40%，急变期为5%~20%[1]。
发现及诊断史
19世纪中叶慢性髓系白血病成为第一个被命名为白血病的血液系统恶性肿瘤[8]。1845年，Bennett和Virchow描述了被人们称之为CML的疾病。1960年，Nowell和Hungerford首次在CML患者染色体核型中发现特征性的染色体异常：明显缩短的22号染色体长臂，称为Ph染色体。1973年，Rowley证实Ph染色体实为人22号和9号染色体易位形成的t（9；22）（q34；q11），而非22号染色体末端遗传物质的缺失所致。1983年，CML的遗传学致病基础明朗化，即9q34上的ABL基因与22q11上的BCR基因融合形成BCR-ABL融合基因，后者编码BCR-ABL融合蛋白，并具有高度的酪氨酸激酶活性，小鼠实验证实该蛋白具有致白血病潜能。[9]
治疗史
1865年，含1%砷剂的Fowler液用于CML的治疗，成为历史上第一种CML的治疗方法。1895年起，放疗在20世纪前半叶广泛应用于CML，主要适用于缓解脾大引起的症状。[9]20世纪50年代开始，白消安和羟基脲成为CML的主要治疗手段并持续多年。虽然这些药物可以有效控制白细胞数量，但无法清除白血病克隆或改变疾病进程。[9]
20世纪70年代末，造血干细胞移植技术的出现提供了治愈CML的手段。20世纪80年代，干扰素的出现是CML治疗史上的巨大进步，其可诱导血液学和细胞遗传学反应并延长生存期，使清除Ph＋克隆成为可能。[9]20余年来，慢性髓系白血病的治疗发生了巨大的变化，20世纪90年代末，甲磺酸伊马替尼成功用于临床，开创了分子靶向治疗肿瘤的时代[8]。2000年后，针对CML发病机制中关键靶分子BCR-ABL融合蛋白研发上市的首个TKI药物-甲磺酸伊马替尼，开启了CML的靶向治疗时代。伊马替尼能相对特异的抑制BCR-ABL激酶活性，在体外实验中，抑制CML细胞增殖，并诱导其凋亡。伊马替尼的问世，显著地改善了CML患者生存期，80%~90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。伊马替尼作为一线治疗初发CML-CP患者长期结果证实，10年生存率为80%~90%。二代TKI（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代TKI（如普纳替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的CML成为一种可控的慢性疾病。[2]
研究进展
参考资料 11
- 参考 1
- 慢性髓性白血病诊疗指南（2022年版） — 中华人民共和国国家卫生健康委员会
- 参考 3
- 参考 4
- ICD-11编码 — WHO
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10
- 参考 11