孟鲁司特

孟鲁司特为高选择性半胱氨酰xiān白三烯（Cys-LTs）受体拮抗剂，可缓解白三烯介导的支气管炎症和痉挛状态，减轻白三烯所致的激惹症状，^[6]临床上用于成人及6岁以上儿童支气管哮喘的长期治疗与预防及季节性过敏性鼻炎。^[2][4]

孟鲁司特是化学类处方药，^[5][7]剂型包括片剂、膜剂和颗粒剂，^[3]为医保乙类药物，^[3]口服吸收迅速且完全，^[4]平均生物利用度为64％，^[4]半衰期（t1/2）为2.7~5.5小时，^[4]主要在肝脏代谢并经胆汁排出。^[8]

不良反应可见腹泻和头痛，也有恶心、呕吐、消化不良、肌肉痉挛、肌痛、睡眠异常和超敏反应的报道。^[4]对孟鲁司特过敏者应禁止使用，^[4]妊娠期和哺乳期妇女及幼儿则需要慎用。^[4][6]可与一些常规的治疗哮喘和过敏性鼻炎的药物合用，^[9]但与皮质类固醇制剂合用时，不应骤然使用孟鲁司特取代这些药物。^[4]

成人及6岁以上儿童支气管哮喘的长期治疗与预防。^[4]也用于预防和维持治疗阿司匹林哮喘、过敏性哮喘和预防运动性哮喘。^[2]

用于季节性过敏性鼻炎以减轻症状。^[2]

15岁及15岁以上成人：口服，一次10mg，一日1次，睡前服用。^[4]儿科：口服，1~5岁，一次4mg，一日1次；6~14岁，一次5mg，一日1次。^[4]

药品名称注册剂型规格医保剂型医保类型孟鲁司特钠片片剂10mg口服常释剂型乙孟鲁司特钠咀嚼片片剂4mg、5mg咀嚼片乙孟鲁司特钠口溶膜膜剂4mg、5mg--孟鲁司特钠颗粒颗粒剂0.5g:4mg、4mg颗粒剂乙参考资料^[3]

孟鲁司特是选择性白三烯受体拮抗药，对Ⅰ型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受体有高度亲和性和选择性，^[2]能特异性拮抗Cys-LT1受体，有效抑制白三烯C4（LTC4）、白三烯E4（LTE4）与Cys-LT1受体的结合，预防白三烯多肽所致的血管通透性增加、气道的水肿和支气管平滑肌的收缩，抑制嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的升高，减少因肺泡巨噬细胞刺激所产生的过氧化物，从而达到减轻气管收缩和炎症，减轻哮喘症状，减少哮喘发作及夜间憋醒次数，并减少β2受体激动药的使用，改善肺功能，因此对哮喘有治疗和预防作用。^[4]可抑制各种刺激（如二氧化硫、运动和冷空气）引起的支气管痉挛，降低各种抗原（如花粉、猫毛屑、豚草和混合抗原）引起的速发性及迟发性反应，能预防运动和过敏原引起的哮喘发作。^[4]

吸收：孟鲁司特口服吸收迅速且完全，进食不影响其吸收，^[4]成人空腹服用10mg后，达峰时间（Tmax）为3h。^[2]平均生物利用度为64％。^[4]分布：蛋白结合率99％以上，^[4]稳态分布容积平均为8～11L，^[2]动物实验显示，只有极少量能通过血-脑屏障，用药24h后其他组织中的药物量也极少。^[2]代谢：孟鲁司特主要经肝脏代谢，^[8]成人和儿童使用治疗剂量，在稳态情况下，血浆中未测出孟鲁司特的代谢产物。^[2]半衰期（t1/2）为2.7~5.5h。^[4]在口服剂量高至50mg的范围内，药代动力学近似线性关系。未发现清晨和夜间服用孟鲁司特的药代动力学有差异。每日1次服用10mg，血浆中只有极少量的原形药积聚。^[10]

排泄：在健康成人中平均血浆清除率为45mL/min。原形药及其代谢物几乎全经由胆汁排泄，^[10]尿液中以原型排出者不足0.2%。^[8]

消化系统：可见ALT和AST升高、十分罕见的肝炎（包括胆汁淤积性，肝细胞和混合型肝损害）、腹泻、消化不良、恶心、呕吐等症状，减量或停药后，大多可自行消失。^[11]泌尿系统：儿童遗尿症，肾损害。^[11]血液系统：出血倾向增加，一旦出现出血，应及时停药，并进行对症处理。^[11]神经系统：眩晕、嗜睡、感觉异常/触觉减退及十分罕见的癫痫发作，头痛、攻击性行为或敌对性的兴奋、焦虑、抑郁、方向知觉丧失、注意力不集中、夜梦异常、幻觉、失眠、记忆损伤、精神运动过激（包括易激惹、烦躁不安和震颤）、梦游、自杀的想法和行为。^[11]心血管系统：心悸。^[11]

呼吸系统：上呼吸道感染、鼻衄nǜ、肺嗜酸性粒细胞增多症。^[11]肌肉骨骼系统：关节痛、包括肌肉痉挛的肌痛。^[11]其他：衰弱/疲劳，水肿，发热。^[11]

药物过量时最常发生的不良事件与安全性特征一致，包括腹痛、嗜睡、口渴、头痛、呕吐和精神运动过度。尚不清楚孟鲁司特是否能经腹膜或血液透析清除。^[9]

孟鲁司特可与一些常规用于哮喘的预防和长期治疗及治疗过敏性鼻炎的药物合用。^[9]

孟鲁司特不能与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、咪达唑仑或三唑仑合用。^[4]与依非韦伦合并用药时，孟鲁司特的血浆浓度可能降低。与茚地那韦同时服用过程中，只需增加茚yìn地那韦的剂量到1000mg，每8小时1次。^[4]与利托那韦联合用药时，建议监测肝脏酶类。^[4]不要与沙奎那韦合用。^[4]与克拉霉素联合用药时，应考虑调整克拉霉素的剂量。^[4]

合用苯巴比妥时，孟鲁司特的药时曲线下面积（AUC）减少约40%。^[2]单用支气管扩张药无效时，加用孟鲁司特，可能有效，待病情改善后，可逐渐减少支气管扩张药的剂量。^[2]

孟鲁司特和皮质激素合用时，病情减轻后可适当减少激素的用量，但不能以孟鲁司特全部替代激素。^[2]孟鲁司特不能阻断对阿司匹林过敏的哮喘患者对阿司匹林和其他非甾体类抗炎药的支气管收缩。^[12]利福平可减少孟鲁司特的生物利用度。^[12]

妊娠期妇女：美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药B，^[4]妊娠期妇女慎用。^[6]哺乳期妇女：尚未明确孟鲁司特是否可分泌到乳汁中，哺乳期妇女应慎用，如确需使用，应停止哺乳。^[2][4]

儿童：＜6岁儿童用药的安全性和有效性尚未建立，^[2]幼儿慎用。^[6]老人：临床研究中，孟鲁司特的有效性和安全性无年龄差异，^[9]老年患者不必调整剂量。^[8]肝肾功能障碍患者：严重肝脏疾病患者慎用，^[2]肾功能不良患者、轻中度肝损害患者均不必调整剂量。^[8]

对孟鲁司特过敏者禁用。^[4]

对其他白三烯受体拮抗剂曾发生过敏或严重不良反应者慎用。^[2]严重哮喘患者慎用。^[2]

孟鲁司特服用1周内可起效。^[2]口服孟鲁司特治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定，故孟鲁司特单用不适用于治疗急性哮喘发作。^[4]患者无论在哮喘控制阶段，还是恶化阶段，都可坚持服用孟鲁司特，^[13]但应准备好急救用速效β2受体激动药气雾剂。^[8]应在医师指导下逐渐减量，^[14]与皮质类固醇制剂合用时，不应骤然使用孟鲁司特取代吸入或口服的皮质类固醇制剂。^[4]用药前后及用药期间应进行常规血液生化及肝功能检查。^[14]

贮于30℃以下，^[2]注意防潮和遮光。^[9]

2009年3月9日，国家药品监督管理局在《药物警戒快讯 2009年第2期 （总第64期）》中提到FDA正在对孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通等抗哮喘药和抗过敏性鼻炎药可能引起患者行为/情绪变化以及自杀的安全性数据进行回顾，患者和处方人员应注意可能与这些药物相关的神经精神事件。^[15]

2015年2月17日，日本厚生省警示孟鲁司特钠的血小板减少症风险（初始体征和症状为出血倾向，包括紫癜、鼻衄和牙龈出血），并建议在临床显著性不良反应中添加这些信息。^[16][17]2018年7月12日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）公布，在进行了新的安全性评估后，计划对孟鲁司特采取额外的风险管理措施，建议在相关指南上增加神经精神系统事件（如兴奋、睡眠障碍和抑郁症）的内容，患者和医务人员需要在知悉这些事件的情况下评估继续该药治疗的风险获益比。^[18]2019年9月19日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）提醒处方医师应警惕孟鲁司特治疗患者中的神经精神反应，在发生这些反应时谨慎考虑继续治疗的获益和风险，还需要注意新发现的言语障碍（结巴）和强迫症这两种神经精神反应症状。^[19]

2020年3月4日，美国食品药品管理局（FDA）修订孟鲁司特药品说明书，对孟鲁司特钠进行了黑框警告，警惕其严重精神科不良反应并限制使用，如果患者在服药期间出现行为或情绪变化，应立即停止使用并就医。^[20]

1999年12月，Merck Sharp & Dohme LLC（默沙东）进行了一项临床III期试验，即孟鲁司特钠(Singulair)在老年哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者中的初步研究（NCT00162864），试验结果显示未观察到肺功能指标、健康相关生活质量、医疗保健利用率和哮喘症状评分存在差异；然而，与安慰剂组相比，孟鲁司特组的哮喘控制分数略有改善。^[21]

2003年，孟鲁司特获准用于季节性变应性鼻炎（SAR）症状的治疗，2005年又获准用于成人和儿童常年性变应性鼻炎（PAR）的治疗。^[22]2012年9月27日，史蒂文斯-约翰逊综合征被纳入顺尔宁的不良反应标签中。^[23]

2022年9月6日，中国医师协会变态反应医师分会、中国医师协会儿科医师分会耳鼻咽喉专业委员会和中国人体健康科技促进会儿童变态反应分会联合发布了《儿童过敏性鼻炎阶梯治疗中国专家共识》，指南中提到对于鼻堵为主型的过敏性鼻炎患儿，孟鲁司特和口服抗组胺药的联合治疗效果优于孟鲁司特或抗组胺药单独治疗，可显著改善日间和夜间的鼻部症状评分、日间眼部症状评分和鼻结膜炎生活质量评分。^[24]

孟鲁司特是由美国默克（Merck）公司开发的，^[22]1998年2月，规格为4mg、5mg及10mg的孟鲁司特片剂在美国被FDA批准上市，2002年7月批准上市规格为4mg的口服颗粒，^[25]商品名为顺尔宁（Singulair）。^[26]1997年，孟鲁司特钠在墨西哥上市，^[27]同年在澳大利亚注册上市，用于成人和两岁以上儿童慢性哮喘的预防和治疗，也可以用于季节性花粉症的对症治疗。^[18]1998年在美国和芬兰上市，^[22][28]1999年进入中国市场。^[29]

2002年7月26日，默沙东首先在美国上市了孟鲁司特钠颗粒（SINGULAIR），规格为0.5g：4mg（以孟鲁司特计），2005年颗粒剂于中国上市。^[30]默沙东生产的孟鲁司特钠（顺尔宁）在2011年的全球销售额达到59.6亿美元。2018年该药在中国市场的规模接近30亿元，其中顺尔宁的市场份额占据六成以上。^[29]

2014年9月12日，国家食品药品监督管理总局发布了《关于公布第一批过度重复药品品种目录的公告》，根据其对在中国已上市药品和正在申报注册的药品进行的调查，选出第一批过度重复申报注册的药品品种16个，其中包括头孢替安、氨溴索、阿托伐他汀钙、头孢地尼、氢氯吡格雷和孟鲁司特钠等相同活性成分、相同给药途径但药品注册申请数量在50个以上的药品。^[31]2018年，在美国通过门诊及零售药房的方式获得孟鲁司特钠的各年龄段患者约有930万，其中17岁以下人群约为230万。^[29]截止到2020年3月10日，国家药监局网站数据显示国内已有15个孟鲁司特钠批准文号（包括咀嚼片、颗粒等），企业有鲁南贝特、石药集团等近十家。其中，杭州民生滨江制药、长春海悦药业、石药集团的孟鲁司特钠产品已经通过一致性评价。^[29]2021年孟鲁司特钠颗粒在中国国内样本医院和城市实体药店的销售额约为2.1亿元。^[32]截止到2022年8月9日，中国国内已有10家企业以新注册分类4类提交孟鲁司特钠颗粒上市申请，其中东科制药孟鲁司特钠颗粒为国内第六家视同通过一致性评价获批。^[30]2023年3月28日，天宇股份公告称其全资子公司浙江诺得药业申报的缬xié沙坦氨氯地平片（Ⅰ）和孟鲁司特钠颗粒收到国家药监局核准签发的药品注册证书。^[32]

中文化学名1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基）-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸^[33]英文化学名1-[({（R）-m-[（E）-2-（7-Chloro-2-quinolyl）-vinyl]-α-[o-（1-hydroxy-1-methylethyl)phenethyl]-benzyl)thio）methyl]cyclopropaneacetate^[2]别名Singulair、顺尔宁、^[2]MK-476^[28]分子式C35H35ClNO3S^[2]分子量586.18^[2]cas号158966-92-8^[2]ATCR03DC03^[2]外观固体^[1]溶解度溶于水(>100mg/ml, 25℃)^[1]熔点135.5℃^[1]LogP7.9^[1]

1991年10月10日，默克（Merck）公司申请了孟鲁司特的化合物专利（EP0480717）“Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists”，该专利于2011年10月10日到期。^[28][34]1995年2月23日，默克（Merck）公司申请了孟鲁司特的专利（US5565473A）“Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists”，该专利于2012年2月3日到期。^[35][28]