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噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又称噬血细胞综合征（HS[2]或HPS[3]）、反应性组织细胞增生症，[1]是由遗传性或获得性因素引起免疫紊乱，导致活化的淋巴细胞和组织细胞增生、组织器官非可控性高炎性反应的一组综合征，[2]以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征，[4]好发于婴儿和儿童，复发率和死亡率高，[3]未经治疗的中位生存时间不超过2个月。[4]
按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，该病分为原发性及继发性两种类型，其中原发性HLH包括家族性HLH、免疫缺陷综合征相关HLH、X连锁淋巴增生性疾病、EB病毒驱动型HLH；继发性HLH包括恶性肿瘤相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH、感染相关HLH及其他。目前主要参考HLH-2004诊断标准，如分子诊断符合HLH，即可确诊；[4]可通过血象、血生化检查、凝血检查、脑脊液检查等实验室检查进行辅助诊断。[3]该病的治疗方案有一线治疗、挽救治疗、维持治疗、异基因造血干细胞移植、支持治疗等，疗效评价指标包括血清sCD25、铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现象和意识水平，[4]总体预后比较差。[3]
该病于1939年最早报道，[2]首先由斯科特（Scott）和罗勃·史密斯（Robb Smith）所认识并命名为组织细胞性髓性网状细胞增生症，1962年拉帕波特（Rappaport）阐明增生的噬血组织细胞有良恶之分。1979年立斯达尔（Risdall）等首次报道因病毒感染而引起的HS，并提出这是一种独立的临床综合征。[8]
定义
一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白，并可在骨髓、脾脏或淋巴结活检中发现噬血现象为主要临床特征。[4]
分型
按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，HLH可分为“原发性”和“继发性”两类。[4]
原发性HLH
为常染色体或性染色体隐性遗传性疾病，[2]由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和（或）常染色体隐性遗传。已有报道的HLH相关基因100余种，相对明确的HLH致病基因有17种。根据基因缺陷的特点，将原发性HLH归类如下：[4]
家族性HLH（FHL）
共5个亚型，包括FHL-1~5。FHL-1相关的缺陷基因及编码蛋白仍未确定，FHL-2至FHL-5对应PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及编码蛋白。[4]
免疫缺陷综合征相关HLH
患有先天性免疫缺陷的患者亦可因免疫相关的基因突变而伴发HLH，[2]包括Griscelli综合征2（GS-2）、Chediak-Higashi综合征（CHS）和Hermansky-Pudlak综合征2（HPS-2），缺陷基因分别是RAB27A、LYST和AP3β1。[4]
X连锁淋巴增生性疾病（XLP）
包括XLP-1、XLP-2，缺陷基因分别是SH2D1A、XIAP，以及自身炎症性疾病相关NLRC4和CDC42基因。[4]
EB病毒驱动型HLH
缺陷基因包括镁离子转运基因（MAGT1）、白细胞介素-2诱导的T细胞激酶（ITK）、CD27、CD70、CTPS1和RASGRP1基因。[4]
继发性HLH
恶性肿瘤相关HLH
风湿免疫性疾病相关HLH
感染相关HLH
继发性HLH的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发和（或）宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒是感染相关HLH最常见的诱因，尤以EB病毒（EBV）感染最常见，[4]多发生于有免疫缺陷的患者，儿童多见，常在轻度病毒血症2~6周后突然出现全身症状。[2]
其他
原发性HLH
由于存在免疫清除功能相关的基因缺陷，穿孔素依赖的细胞毒功能如自然杀伤细胞（NK细胞）和细胞毒细胞（CTL细胞），不能及时清除被病原体（如EB病毒等）感染的靶细胞，抗原物质持续存在并刺激T细胞和巨噬细胞过度增殖和活化，分泌和释放大量的炎症性细胞因子，此时称之为细胞因子“风暴”。这些细胞因子包括IFN-γ、IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α及sCD25等，进一步刺激淋巴细胞等炎症细胞的增殖与活化，引起多器官炎症反应和组织损伤。除穿孔素基因（PRF1）缺陷可导致这一病理生理过程外，其他HLH相关蛋白/基因，如Munc13-4/UNC13D、Munc18-2/STXBP2和Syntaxin11/STX11等基因缺陷，在诱发因素作用下，均可发生HLH。[3]
继发性HLH
临床上许多患者没有免疫清除功能相关基因的缺陷而发生的典型HLH。肿瘤、风湿免疫性疾病、免疫抑制、造血干细胞或器官移植、某些药物都可作为儿童HLH的触发因素。这些诱发因素可能与疾病本身产生细胞因子过多，或其免疫系统紊乱引起自身抗原处理异常导致细胞因子分泌和释放过多有关。[3]
发病机制
由于巨噬细胞对组织器官的浸润和高细胞因子血症，病情进展迅速。高细胞因子可导致HLH患者持续发热；并激活巨噬细胞非特异性吞噬血细胞，表现为骨髓等网状内皮组织“噬血”现象。过度增殖和活化的巨噬细胞吞噬血细胞的作用，以及IFN-γ和TNF-α直接抑制骨髓造血细胞增殖与分化，导致HLH患者不同程度的全血细胞减少；高水平的TNF-α可明显降低脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，引起高脂血症；活化的巨噬细胞产生大量的铁蛋白和纤溶酶原激活物，引起铁蛋白升高、血清纤溶酶升高和纤维蛋白原下降。血清中高水平可溶性IL2受体（sCD25）则由活化的淋巴细胞产生。大约10%~30%的HLH患者合并神经系统损害，表现为软脑膜和全脑的组织细胞和淋巴细胞浸润、脑白质血管周围反应性胶质细胞增生，亦可见脑组织的局灶性坏死和脱髓鞘改变。[3]
流行病学
该病好发于婴儿和儿童，复发率和死亡率高，[3]5年总体生存率仅为17%±8.4%，[1]未经治疗的中位生存时间不超过2个月。[4]原发性HLH多在2岁以内发病，继发性HLH可见于各个年龄段。[3]
该病大多为常染色体隐性遗传，如先证者的父母均为携带者，其每个同胞兄弟姐妹都有25%的概率患病，50%的概率是无症状携带者，25%的概率正常；如一个有风险的同胞兄弟姐妹不患病，他或她作为携带者的概率是2/3。[9]
临床表现
该病临床表现具有异质性和多样性特点，病情往往进行性加重，主要与过度增殖与活化的巨噬细胞浸润和细胞因子“风暴”有关。[3]起病急骤，进行性加重，高热、寒战、关节肌肉酸痛，肝大、脾大、淋巴结肿大，黄疸及中枢神经系统症状。可有一系或多系血细胞减少；肝功能异常，甘油三酯、LDH（乳酸脱氢酶）、铁蛋白（SF）增高；凝血障碍，凝血酶原时间延长，血浆纤维蛋白原减低；免疫学检查异常，CD8+细胞比例增高，疾病活动期血清IFN-γ、IFN-α、IL-10、血浆巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1α等炎症因子水平增高，NK细胞活性降低或缺乏，血浆可溶性CD25（可溶性IL-2受体）升高，可≥2400U/ml；骨髓涂片示增生减低，组织细胞显著增生，伴典型的吞噬红细胞或其他血细胞的现象。[2]
发热：常为不规则发热，体温多>38.5℃；也可呈持续性及消耗性发热，对退热药物反应不佳。[3]贫血和出血：常表现为中、重度贫血，且输注红细胞难于纠正。出血症状明显，可表现为皮肤和黏膜出血点、瘀斑、鼻出血、穿刺部位的渗血、血肿、消化道出血、血尿等。[3]肝、脾、淋巴结肿大：多有明显的肝、脾大，部分患者有淋巴结肿大；由于肝功能损害导致黄疸、腹水等。[3]皮疹：表现为全身性斑丘疹、麻疹样红斑、红皮病等，亦可表现为水肿、脂膜炎、皮肤瘀斑等。[3]神经系统损害：患者出现头痛、呕吐、意识障碍、共济失调、精神运动性障碍；部分患者出现脑神经麻痹；婴儿表现为易激惹、前囟门紧张、颈强直和肌张力改变等；病程晚期则可出现抽搐和昏迷。[3]
HLH-2004诊断标准
符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH：[4]
分子诊断符合HLH：存在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突变。[4]符合以下8条指标中的5条或以上：
（1）发热：体温>38.5℃，持续＞7d。[4]
（2）脾大。[4]
（3）血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L（<4周婴儿，血红蛋白<100g/L），血小板<100x109/L，中性粒细胞<1.0x109/L且非骨髓造血功能减低所致。[4]
（4）高甘油三酯（TG）血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5g/L或低于同年龄的3个标准差。[4]
（5）在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象。[4]
（6）NK细胞活性降低或缺如。[4]
（7）血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L。[4]
（8）sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。[4]
HLH中枢神经系统受累（CNS-HLH）
可为HLH首发临床表现，也可在HLH病程中发生：[4]
症状/体征：表现为精神和（或）神经系统症状（如易激惹、意识改变、癲痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等）。[4]中枢神经系统影像学异常：头颅MRI提示脑实质或脑膜异常。[4]脑脊液（CSF）异常：脑脊液细胞增多和（或）蛋白质升高。[4]
HLH患者出现上述一项或多项异常时，需考虑诊断CNS-HLH。所有疑似CNS-HLH的患者都建议进行头颅影像学检查和腰椎穿刺脑脊液检测。[4]
发现疑似病例
推进诊断的第一步
血清铁蛋白：对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白水平，如其显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义，应即刻开展HLH确诊相关的检测。此外，对于铁蛋白数值高于当地实验室检测上限的样本可进行倍数稀释。对于血清铁蛋白<500μg/L的患者，要进行密切的临床观察，重复评估HLH诊断相关参数。[4]
确定诊断
遵循HLH-2004诊断标准：[4]
空腹TG>3.0mmol/L是HLH-2004诊断标准的指标之一，但因其影响因素较多，缺乏较好的特异性和敏感性，纤维蛋白原<1.5g/L时具有诊断意义。[4]噬血现象不是HLH诊断的充要条件。[4]NK细胞活性：降低是指NK细胞杀伤靶细胞的功能下降，不能以NK细胞的比例或数量减少来代替。[4]sCD25水平升高：国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平≥2400U/ml。据中国协作组和梅奥医学中心的研究结果推荐：sCD25水平≥6400pg/ml可以作为诊断指标之一。[4]细胞因子谱：HLH相关细胞因子谱检测可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性。[4]
当符合HLH-2004诊断标准8项指标中5项及以上时即可诊断HLH，并进一步完善HLH病因的相关检查。当患者符合4项标准时，应密切监测病情变化，并重复评估HLH相关指标。当患者符合3项及以下标准时，应监测病情变化，必要时重复评估。[4]
询问病史和查体
细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测
ΔCD107a：颗粒胞吐损害（FHL-3-5，CHS和GS-2）相关的基因缺陷导致NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）溶酶体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受损。流式细胞术检测NK细胞和CTL细胞表面ΔCD107a可以快速筛查与脱颗粒途径有关的原发性HLH。[4]原发性HLH相关基因的蛋白表达：穿孔素、Munc13-4、SAP、XIAP和颗粒酶B等HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测可作为快速鉴别原发性HLH的可靠依据。[4]
基因测序
诊断原发性HLH的金标准，基因测序的推荐指证：[4]
细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者。[4]阳性家族史或发病年龄<12岁的患者。[4]未找到明确病因的HLH患者。[4]反复发作的HLH患者。[4]
病原学筛査
完善细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检测。EBV感染既可以作为HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类型的HLH合并存在，促进病情的发展。无论是恶性肿瘤相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH，还是存在已知基因缺陷的原发性HLH，EBV都可能参与其中。因此EBV-DNA（单个核细胞和血浆）检测对协助寻找HLH的病因或诱发因素具有重要意义。此外，病原学NGS检查可用于协助诊断感染病因。[4]
肿瘤性疾病筛查
根据典型病史，结合PET-CT等影像学检查、病理活检、骨髓免疫分型和染色体等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结果行淋巴结活检术。>1岁患者均应行骨髓活检。[4]
风湿免疫性疾病筛查
完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类型HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞及血小板升高，C-反应蛋白升高，血沉增快和纤维蛋白原升高。随着疾病的进展，炎症指标的异常和血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。[4]
其他类型的HLH
需结合病史和继发性HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。[4]
诊断流程
当患者出现不明原因的持续发热，外周血细胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应怀疑HLH的可能。符合HLH诊断标准患者，及早进行病因筛查，指导后续治疗。[4]
家族性HLH
免疫缺陷综合征相关HLH
诊断除靠家族史、临床表现和相关实验室检查外，病毒感染（主要是EBV）往往是其诱发因素，基因序列分析是确诊的依据。[3]
感染相关HLH
病毒、细菌、支原体、真菌、寄生虫等均可作为HLH的触发因素，临床上以EBV报道最多。重症感染继发HLH互为因果关系，形成恶性循环。重症感染多导致多脏器功能不全（MODS），病情进展迅速、病死率高。感染相关性HLH除HLH相关的临床表现及实验室检查指标外，还应根据免疫学、细菌学、DNA等相关检查，作出病原学诊断尤为重要。临床上即使有明确的病原学诊断，仍需HLH相关基因检测以排除原发性HLH。[3]
肿瘤相关HLH
儿童常继发于恶性淋巴瘤、白血病（多见于T细胞型）以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症等。造血干细胞移植后亦可并发HLH。多数患者发生于肿瘤治疗过程中，亦有以HLH为首发的病例。由于HLH病情重、发展快，易掩盖原发肿瘤性疾病的临床表现。[3]
风湿免疫性疾病相关HLH
常见于全身型幼年特发性关节炎患者，为该症的严重并发症和死亡原因之一；也可见于系统性红斑狼疮和皮肌炎等。任何年龄均可发病，没有性别差异。其触发因素可能与原发病活动、感染、药物治疗等有关。除发热、关节炎和自身抗体滴度增高外，患者可出现出血、全血细胞减少、肝与肾功能损害进行性加重；也可突发抽搐、急性肺水肿等症状，应及时做HLH的相关检测，以期明确诊断。[3]
恶性组织细胞病（MH）
两者后期均出现高热、肝脾大、全身衰竭等，难以区分。世界卫生组织（WHO）肿瘤分类中已不存在MH，绝大多数MH实为淋巴瘤，少数MH可能属于HPS。MH是组织细胞及其前体细胞异常增生的恶性疾病，骨髓象可见数量不等的异常组织细胞，查到多核巨组织细胞为诊断MH的主要依据。而HPS为淋巴细胞及组织细胞过度反应性增生，进展缓慢，病情在数周内可以缓解，多有原发病诱因，中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性高，发热机体对皮质激素治疗反应良好，噬血细胞持续时间短，消失快。[10]
单核细胞增多症（IM）
两者都可以由EBV感染引起，是机体感染后相同的诱因表现出不同程度的临床反应。IM为自限性感染性疾病，病程短，预后良好，多无血细胞减少；如果长期发热，肝脾大，伴全血细胞减少，则要警惕HPS的发生，此时骨髓细胞涂片中噬血细胞增多对确诊有意义。[10]
治疗方案
HLH的治疗主要分为两个阶段：首先，诱导缓解治疗主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化进展；然后，病因治疗主要纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病以防止HLH复发。由于HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。[4]
推荐方案
HLH-1994方案适用于各种类型HLH的一线诱导治疗。8周诱导治疗包括依托泊苷（VP-16）和地塞米松，以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。8周诱导治疗后加入环孢霉素A（CsA）。HLH-1994方案：[4]
VP-16：150mg/m2，1周2次，第1-2周；150mg/m2，1周1次，第3~8周。基于年龄调整VP-16使用剂量，15岁以下患者75-150mg/m2；15-39岁患者75-100mg/m2；40岁及以上患者50-75mg/m2。[4]
地塞米松：10mg·m-2·d-1，第1~2周；5mg·m-2·d-1，第3-4周；2.5mg·m-2·d-1，第5-6周；1.25mg·m-2·d-1，第7-8周。[4]
根据前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会推荐意见，HLH-1994方案为首选诱导方案。部分轻型HLH和风湿免疫性疾病相关HLH可以单纯应用糖皮质激素冲击治疗。一些特殊病原体（如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等）感染相关HLH患者可以通过针对病原体的治疗后获得缓解，而无需加用免疫调节药物及细胞毒药物。[4]
治疗疗程
诱导治疗并不意味着必须给予8周的治疗。大部分继发性HLH患者应根据患者的具体情况评估病情，在达到完全的临床应答后做出是否停止HLH治疗的决策，及原发病明确后及时转入原发病治疗。[4]
挽救治疗
初始诱导治疗后2周应进行疗效评估，未能达到部分应答（PR）及以上疗效的难治性HLH患者建议尽早接受挽救治疗。复发性HLH指治疗后达到PR及以上疗效的患者再次出现HLH活动，可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。[4]
DEP方案
一种由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的联合治疗方案，成人难治性HLH总应答率达到76.2%，其中完全应答（CR）率27%。该方案每2周重复一次，起始剂量为：[4]
脂质体多柔比星25mg·m-2·d-1，第1天。[4]
依托泊苷100mg·m-2·d-1，第1天（年龄剂量调整原则参照HLH-1994诱导方案）。[4]
甲泼尼龙2mg·kg-1·d-1，第1-3天；0.2mg·kg-1·d-1，第4-14天（风湿免疫性疾病相关HLH可予更高剂量甲泼尼龙维持治疗）。[4]
针对难治性EBV-HLH，可在DEP方案基础上联合培门冬酶或左旋门冬酰胺酶（L-DEP方案）：培门冬酶的推荐剂量为1800U·m-2·d-1，第3天，也可使用等效的左旋门冬酰胺酶。培门冬酶的使用时间间隔为28d，即可交替采用DEP和L-DEP方案。[4]
芦可替尼
一种JAK1/2抑制剂，单药治疗推荐用量为：[4]
14岁以下，根据体重（≤10kg、≤20kg或>20kg），剂量分别为2.5mg、5mg或10mg，2次/d。[4]14岁及以上，剂量为10mg，2次/d。[4]
依帕伐单抗
一种干扰素（IFN）-γ的单克隆抗体，能有效中和IFN-γ且控制过度炎症反应，原发性HLH经治患者有效率63%。依帕伐单抗起始剂量为1mg·kg-1·3d-1，根据临床和药代动力学评估调整剂量，随后剂量可递增至3mg/kg，6mg/kg，最大10mg/kg。治疗时间初步设计为8周，可根据实际情况延长（等待接受造血干细胞移植）或缩短（不短于4周）。可与地塞米松联用，地塞米松剂量为5-10mg·m-2·d-1，依帕伐单抗给药前1天开始，可根据患者情况评估减量。[4]
其他
主要为细胞因子靶向治疗及免疫治疗，例如CD52单抗（阿伦单抗）、IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）等。可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。[4]
维持治疗
针对HLH的维持治疗仅推荐于暂时不能进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的原发性HLH患者。根据HLH-1994方案，维持治疗方案为依托泊苷联合地塞米松（依托泊苷150mg·m-2·d-1，2周1次；地塞米松10mg·m-2·d-1，连续3d，2周1次），维持治疗方案可以酌情调整，以最小的治疗强度防止HLH复发。继发性HLH患者在HLH缓解后及时转入原发病治疗。[4]
异基因造血干细胞移植
allo-HSCT的指征包括：[4]
已证实为原发性HLH的患者。[4]难治性/复发性HLH。[4]严重中枢神经系统受累的HLH患者。[4]
移植应尽可能在药物治疗达到临床缓解后及时进行。一般情况下，风湿免疫性疾病相关HLH的患者并不推荐allo-HSCT，而难治性/复发性高侵袭性淋巴瘤相关HLH和EBV-HLH患者则可能从allo-HSCT中获益。[4]
即使病因并未明确，患者一旦确诊HLH就应开始积极寻找供者，因为发病至移植的时间间隔是影响预后的因素。HLH患者的供者筛选除了需要考虑年龄、HLA位点相合度、健康状况等，还需要评价供者是否存在与受者相关的疾病风险，如细胞毒功能（包括NK细胞活性、脱颗粒功能、HLH缺陷基因对应的蛋白表达等）和EBV-DNA等。原发性HLH患者选择亲缘供者时应该进行HLH缺陷基因筛查。[4]
CNS-HLH的治疗
确诊CNS-HLH的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）和地塞米松（Dex）。根据年龄调整的剂量如下：年龄<1岁，MTX6mg/Dex2mg；1~2岁，MTX8mg/Dex2mg；2-3岁，MTX10mg/Dex4mg；>3岁，MTX12mg/Dex5mg。每周鞘内注射治疗持续到中枢神经系统（临床和CSF指标）恢复正常至少1周后。[4]
感染
HLH患者支持治疗的原则包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。新出现的发热症状，需鉴别HLH进展及感染，开始经验性广谱抗生素治疗。[4]
出血
HLH患者因血小板减少和凝血功能异常，存在自发性出血的高风险。支持治疗目标是维持血小板计数>50x109/L以及凝血检查相对正常。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆，必要时补充活化Ⅶ因子。促血小板生成药物，包括重组人血小板生成素（rhTPO）和艾曲泊帕等，也可用于提高血小板计数水平。[4]
脏器功能不全
由于药物毒性及炎症反应，HLH患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不全。治疗期间严密监测脏器功能，对症支持治疗。血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能，提高重症HLH的总体生存率。[4]
不同类型HLH的分层治疗
针对HLH的治疗常常在潜在疾病明确之前就开始，全面的病因筛查将为HLH提供附加的治疗方案。根据HLH临床严重程度和原发病特点制定个体化的治疗策略以提高临床疗效，改善转归结局。[4]
疗效评估
诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。疗效评价指标包括血清sCD25、铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现象和意识水平（有CNS-HLH者）：[4]
完全缓解（CR）：上述指标均恢复正常范围。[4]部分缓解（PR）：≥2项症状/实验室指标改善25%以上，个别指标需达到以下标准：[4]
（1）sCD25水平下降1/3以上。[4]
（2）铁蛋白和甘油三酯下降25%以上。[4]
（3）不输血情况下：中性粒细胞<0.5x109/L者需上升100%并>0.5x109/L，中性粒细胞0.5-2.0x109/L者需上升100%并恢复正常。[4]
（4）丙氨酸转氨酶>400U/L者，需下降50%以上。[4]
无效（NR）：未达到上述标准。[4]
预防
如果家族中存在相关致病基因，应建议高危亲属进行携带者检测，对高危妊娠进行产前基因诊断。[9]
预后
HLH总体预后比较差。在国际组织细胞协会诊疗方案出台之前，HLH患者1年生存率接近于零。新的HLH诊疗方案引入之后，患者的5年总体生存率可达60%以上。年龄小（<6个月）、病程>1个月、中枢神经系统受累、白蛋白水平低（<25g/L）、LDH明显升高（>2000U/L）、NK细胞比例明显下降（<3%）及EBV感染相关性HLH预后较差。[3]
历史
该病于1939年最早报道，[2]HS是以噬血细胞为主的组织细胞增生性疾病，这种现象首先由斯科特（Scott）和罗勃·史密斯（Robb Smith）在1939年所认识，即淋巴结髓质有局灶性组织细胞增生，命名为组织细胞性髓性网状细胞增生症，1962年拉帕波特（Rappaport）阐明增生的噬血组织细胞有良恶之分。1979年立斯达尔（Risdall）等首次报道因病毒感染而引起的HS，并提出这是一种独立的临床综合征。[8]
原发性HPS最早报道于1952年，当时被称为家族性噬血细胞性网状细胞增生症。获得性HPS最早报道于1979年，发生于一组接受了实体器官移植并长期使用免疫抑制剂的患者。1983年有关HPS的第一篇综述发表时，可供总结的病例仅100多例。1999年在部分患者中发现穿孔素基因突变，第一次从分子层面揭示了该病的发生机制。[11]
国际组织细胞学会于1991年首次提出了噬血细胞综合征的诊断指南，并于2004年对该诊断标准进行了重新修订，称为HLH-2004诊断标准。[12]2018年，噬血细胞综合征中国专家联盟、中华医学会儿科学分会血液学组制定《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》，对HLH的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则予以规范。[13]2022年，中国医师协会血液科医师分会、中华医学会儿科学分会血液学组、噬血细胞综合征中国专家联盟对2018年版的《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》进行修订，制定《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南》。[4]
研究进展
随着免疫治疗在临床的广泛应用，有关免疫不良事件，如HLH的报道越来越多，此类疾病具有起病隐匿、临床症状不典型、致死率高等特点，因此，对于免疫治疗后出现不明原因的持续发热，肝脾肿大，实验室检查提示血细胞减少、肝功能异常且合并铁蛋白明显升高，需高度怀疑继发性HLH，应及时完善相关检查。早期识别、早期诊断仍是免疫治疗相关继发性HLH的关键。[14]
参考资料 14
- 参考 1
- 参考 2
- 参考 3
- 参考 4
- D76.1 Haemophagocytic lymphohistiocytosis — ICD-10 Version:2019
- 4A01.23 Primary haemophagocytic lymphohistiocytosis — ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics
- 3B62.Z Qualitative platelet defects, unspecified — ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10
- 参考 11
- 参考 12
- 参考 13
- 参考 14