动脉导管未闭

动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）是常见的先天性心脏病之一。动脉导管连接肺动脉总干与降主动脉，是胎儿期血液循环的主要渠道。出生后一般在数个月内因失用而闭塞，如1岁后仍未闭塞，即为动脉导管未闭。动脉导管未闭发病率占先天性心脏病的12%-15%，女性约为男性两倍，^[2]且该病在每2500~5000例存活新生儿中即可发生1例。^[7]根据未闭动脉导管的大小、形态等不同，分为管型、漏斗型和窗型。^[8]

该病临床表现随病变严重程度而不同。轻型者无症状，重者有乏力、劳累后心悸、气喘、胸闷、咳嗽、咯血等。^[1]突出的体征为胸骨左缘第2肋间及左锁骨下方可闻及连续性机械样杂音，常伴有震颤，传导范围广泛。辅助检查有心电图、X线检查等。^[2]根据典型的杂音、X线、心电图和超声心电图改变，一般可作出诊断。^[1]

外科手术是动脉导管未闭的传统治疗方法，^[1]PDA介入封堵术因其创伤小、疗效好、恢复快，已逐渐成为治疗PDA的首选方案。^[9]针对PDA的特殊药物为环氧合酶（COX）抑制剂，如布洛芬、吲哚美辛和对乙酰氨基酚等。^[10]该病预后情况视分流量大小而定，^[1]妊娠期防止患风疹对预防该病有重要意义。^[11]动脉导管未闭由Galen首先描述，并于1628年由Harry首次证实了其在胎儿血液循环中的作用。^[12]1938年8月26日，Gross医生成功进行了PDA结扎术，实现了全世界首例被治愈的先天性心脏病。^[13]

未闭的动脉导管的大小、长短和形态不一，一般分为三型：

管型：导管连接主动脉和肺动脉两端，粗细一致。^[8]漏斗型：近主动脉端粗大，向肺动脉端逐渐变窄，临床多见。^[8]窗型：导管很短，但直径往往较大。^[8]

该病被认为是多因素疾病，主要是遗传因素和子宫内环境因素相互作用的结果。^[1]

患先天性心脏病的母亲和父亲其子女的患病率分别为3%~16%和1%～3%，远高于常规人群。有些先天性心脏病有显著的男女性别间发病差异。先天性心脏病中5%伴有染色体异常，3%伴有单基因突变。许多遗传性疾病伴有先天性心脏病，如21、18和13三体综合征、5染色体短臂缺失和性染色体异常、单基因突变中常染色体显性和隐性遗传病及X连锁遗传病都有很高的先天性心脏病患病率。^[1]

子宫内病毒感染：妊娠初3个月内患风疹的母亲所产婴儿患肺动脉口狭窄和动脉导管未闭者多。其他病毒如巨细胞病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒等的感染也有致病可能。^[1]药物：妊娠早期用抗惊厥药尤其是苯妥英和三甲双酮，其他药物如锂盐、黄体酮、华法林和苯丙胺等也可致心血管畸形。^[1]高原环境：高原地区氧分压低，出生婴儿患动脉导管未闭和心房间隔缺损者较多。^[1]早产：早产儿尤其体重在2500g以下者患心室间隔缺损和动脉导管未闭较多。前者与心室间隔在出生前无足够时间完成发育有关；后者与早产儿血管收缩反应在出生后还不够强，不足以使动脉导管关闭有关。^[1]其他因素：高龄(35岁以上)、营养不良、酗酒、患糖尿病、贫血、苯丙酮尿症、高钙血症的母亲，羊膜病变、胎儿受压、妊娠早期先兆流产，放射线的接触等都有致先天性心脏病的可能。^[1]

动脉导管未闭为小儿先天性心脏病常见类型之一，其发病率占先天性心脏病的12%-15%，女性约两倍于男性，约10%的病例并存其他心血管畸形，^[2]发达国家动脉导管未闭的发病率偏低，占先天性心脏病的5%-12%。每2500~5000例存活新生儿中即可发生1例。早产儿发病率明显增加，出生时体重<1kg者发病率可高达80%^[7]。而在有呼吸窘迫综合征的早产儿中，动脉导管未闭的发病率高达20%，上海曾报道占34.5%，居先天性心脏病首位；北京阜外医院统计占21%，居先天性心脏病的第2位。^[12]

其病理发展为：在无并发症的动脉导管未闭，主动脉压力高，故不论在心脏收缩期或舒张期，血液的分流均由左向右，即由主动脉流向肺动脉，此时肺动脉接受右心室和主动脉两处的血液，肺循环血流量增加，肺血管遂扩大与肥厚，搏动增强。由于主动脉血液在收缩期及舒张期均流入肺动脉，因此周围动脉舒张压下降，脉压增宽。分流量的大小，取决于动脉导管口径的大小与主动脉和肺动脉间的压差。左向右分流时，肺动脉同时接受右心室和自主动脉分流来的血液，使左心室血量增多，加重左心室的容量负荷，左心室扩大、肥厚以致左心衰竭。长期肺动脉血流增加，引起肺小动脉反射性痉挛，后期发生肺小动脉管壁增厚、硬化、管腔变细，阻力增加，形成肺动脉高压。右心室负荷增加，以后出现左、右心室合并肥大，以至于发生全心衰竭。当肺动脉压力高于主动脉时则出现右向左分流，由于动脉导管多开口于降主动脉左锁骨下动脉的远侧，躯体下半部动脉血氧含量降低，出现特征性的下肢明显发绀gàn，称为差异性发绀。^[11]

随病变严重程度而不同。轻型者无症状，重者有乏力、劳累后心悸、气喘、胸闷、咳嗽、咯血等。少数有发育不良。^[1]动脉导管持续开放导致部分患儿出现明显的血流动力学障碍，即血流动力学显著（异常）的PDA（hae‐modynamically significant patent ductusarteriosus，hsPDA）。hsPDA患儿常出现喂养不耐受、心率增快、呼吸困难等症状，部分患儿需要氧气甚至机械通气支持治疗，并伴有肾脏、肠道和脑血流的明显改变，甚至导致患儿死亡。另有研究发现hsPDA亦与肺出血、肺顺应性下降、重度的慢性肺疾患、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、低血压、心功能异常、脑室内出血等严重威胁早产儿生命及远期生存质量的疾病密切相关。^[10]

最突出的体征是在胸骨左缘第2肋间有响亮的连续性机器声样杂音，占据几乎整个收缩期与舒张期，在收缩末期最响并伴有震颤，向左上胸及背部传播。个别患者杂音最响位置可能在第1肋间或第3肋间。在婴儿期、伴有肺动脉高压或并发充血性心力衰竭者，由于主动脉与肺动脉之间压力阶差发生变化，以致听诊时无此连续性杂音，而只有收缩期杂音或无显著杂音。^[1]分流量较大的患者可有心脏浊音界增大，心尖搏动增强（抬举样心尖搏动），心尖区有舒张期杂音（相对性二尖瓣狭窄），肺动脉瓣区第二心音增强或分裂（但多被杂音所掩盖而不易听到），类似主动脉瓣关闭不全的周围循环体征，包括舒张压降低，脉压增宽、水冲脉、毛细血管搏动和周围动脉枪击声等。^[1]

部分伴随发生感染性动脉内膜炎，未经治疗的患者晚期可发生心力衰竭、肺动脉显著高压而有发绀、肺动脉或未闭的动脉导管破裂出血等。^[1]

根据典型的杂音、X线、心电图和超声心电图改变，一般可作出诊断。^[1]

胸部X线检查：在分流量小的患者可无异常发现。在分流量较大的患者，可见肺充血、肺动脉影增粗和搏动强、肺动脉总干弧凸起、主动脉弓影明显、左心室增大。近半数患者可见主动脉在动脉导管附着处呈局部漏斗状凸起，称为漏斗征，其表现在正位片中为主动脉结阴影下方并不内收，而继续膨隆，肺门血管影增粗，肺充血向左外膨隆，随后再向内呈斜坡状移行于降主动脉阴影。在左前斜位片中见在降主动脉开始处主动脉骤然向内收缩。偶尔在左侧位片中可见在主动脉号的下端附近有未闭的动脉导管小片钙化阴影。^[1]超声心动图：可见左心室内径增大、二尖瓣活动幅度及速度增加。二维超声心动图可能显示出未闭的动脉导管。彩色多普勒血流显像可探测到从降主动脉经未闭动脉导管进入肺动脉的血流，典型为高速连续性分流。^[1]选择性心血管造影：选择性主动脉造影可见主动脉弓显影的同时肺动脉也显影，有时还可显出未闭的动脉导管和动脉导管附着处的主动脉局部漏斗状膨出，有时也可见近段的升主动脉和主动脉弓扩张面远段的主动脉管径较细。^[1]

心电图检查：可有四种类型的变化：正常、左心室肥大、左右心室合并肥大和右心室肥大^[1]，后两者均伴有相应程度的肺动脉高压。^[1]心导管检查：右心导管检查的主要发现是肺动脉血氧含量较右心室的血氧含量高出0.5Vol%以上，肺血流量增多，肺动脉和右心室压力可能正常或略增高，心导管可能由肺动脉通过未闭的动脉导管进入降主动脉。肺动脉压显著增高者可有双向或右至左分流，此时动脉血量尤其是下肢动脉血氧含量降低。^[1]

该病与较大的动脉导管未闭极为相似，同样可引起左向右分流，产生相同的临床表现。与动脉导管未闭的不同点为此病分流的部位较前者低，杂音最响的部位较动脉导管未闭者低1个肋间且较向右侧，但此点并非绝对可靠，较可靠的鉴别方法是应用二维超声心动图和多普勒超声技术，在大动脉短轴切面可显示两条半月瓣发育完好的大动脉之间有间隔缺损。^[11]

由于先天性、梅毒或感染性心内膜炎的原因，产生主动脉窦部动脉瘤侵蚀并穿破至肺动脉、右心房或右心室，从而引起左向右分流。其临床表现酷似动脉导管未闭，同样有连续性机器样杂音。但该病有突然胸痛史，如突然心悸、胸部不适、感觉左胸有声响等，随后发生心力衰竭，杂音的位置较动脉导管未闭者为低，其舒张期的部分较响，都可作为鉴别的依据。^[11]

该病可在胸骨左缘听到收缩期和舒张期来往性杂音，与动脉导管未闭的连续性杂音有些相似，但杂音的位置在胸骨左缘第3、4肋间，且杂音缺乏典型的连续性，超声心动图检查可较易予以区分。^[11]

如冠状动静脉瘘、冠状动脉肺动脉瘘、左上肺动静脉瘘、胸壁的动静脉瘘等，也需考虑鉴别。^[11]动脉导管未闭在婴儿期或肺动脉高压显著时，可能只有收缩期杂音，要注意和心室间隔缺损、心房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄等相鉴别。^[11]

外科手术是传统的治疗方法，结扎或切断未闭的动脉导管后修补，结扎后约有10%的患者可重新畅通。随着导管技术的发展，目前建议凡已确诊动脉导管未闭的患者，年龄≥6个月，体重≥8kg，均应早期采取介入封堵治疗，除非有禁忌证或合并需外科治疗的疾病。且前这种介入封堵技术能完全取代开胸手术。严重肺动脉高压出现右至左分流，不宜封堵或手术治疗。合并感染性动脉内膜炎者需先予以治疗，待体温正常4周后再行介入或外科治疗。^[1]显著肺动脉高压出现右向左分流有发绀者，则只能内科对症处理。^[11]

早产儿、婴幼儿反复发生肺炎、呼吸窘迫、心力衰竭、喂养困难或发育不良者，应及时手术。无明显症状者若伴有肺充血、心影增大，宜择期手术。^[14]

艾森曼格综合征是手术禁忌。在某些复杂先天性心脏病中，动脉导管未闭是病人赖以生存的代偿通道，如主动脉弓离断、完全性大动脉转位、肺动脉闭锁等，在此情况下，不可单独结扎动脉导管，需同期进行心脏畸形矫治。^[14]

结扎/钳闭、切断缝合术：经左后外侧第4肋间切口或电视胸腔镜技术进入左侧胸腔，解剖动脉导管三角区纵隔胸膜，保护迷走神经、喉返神经，游离动脉导管，控制性降压后粗丝线双重结扎或钽钉钳闭动脉导管，此法最常用。如导管粗大、术中损伤出血，可用两把导管钳或Pott-Smith钳钳闭导管，在两钳之间边切边用Prolene线缝合，此法不常用。常见并发症为动脉导管或附近主动脉及肺动脉破裂出血、喉返神经损伤、导管再通、假性动脉瘤形成。^[14]

导管封堵术：介入封堵是经皮穿刺股动脉和股静脉，在X线或食管超声引导下，右心导管经肺动脉和动脉导管，进入降主动脉，确定位置后释放Amplatzer封堵器或弹簧圈封闭动脉导管，适用于年龄稍大的病例。外科经胸封堵是采用胸骨左缘第2肋间小切口，在食管超声引导下穿刺肺动脉到达动脉导管及主动脉，释放封堵器，适用于全部年龄段病例。外科经胸封堵术避免了X线辐射，若封堵失败、外科补救措施更加及时、有效。^[14]

体外循环下结扎导管或内口缝闭术：经胸骨正中切口，建立体外循环，在心包腔内游离并结扎动脉导管，或者切开肺动脉，浅低温下短暂降低流量或停止体外循环，直接缝闭或补片修补导管内口。适用于合并其他心脏畸形需同期手术，导管粗短、钙化、瘤样变伴有严重肺动脉高压、感染性心内膜炎，或结扎术后再通的病例。^[14]

针对PDA的特殊药物为环氧合酶（COX）抑制剂，如布洛芬、吲哚美辛和对乙酰氨基酚等。^[10]发生在早产婴儿的动脉导管未闭，可用影响前列腺素的药物吲哚duǒ美辛，每次0.3mg/kg，或阿司匹林每6小时20mg/kg，共4次治疗，动脉导管可能在24~30小时内关闭。^[1]

吲哚美辛：作为前列腺素酶抑制剂，吲哚美辛可降低血液中内源性前列腺素含量，促进导管平滑肌收缩，发挥关闭动脉导管的作用。目前吲哚美辛使用途径主要包括静脉输入、动脉输入、口服以及灌肠。吲哚美辛的不良反应主要包括坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、肾损伤及脑室旁白质损伤等。^[10]布洛芬：布洛芬为COX抑制剂，通过抑制COX-2受体，减少COX介导的花生四烯酸的代谢产物前列腺素E2的产生，进而增强导管平滑肌细胞对钙离子的收缩反应，最终闭合动脉导管。因布洛芬引起的不良反应较少，已成为替代吲哚美辛治疗PDA的一线药物，广泛应用于临床。布洛芬的主要不良反应包括胃肠道反应、肺动脉高压、高胆红素血症和肾功能损伤等。^[10]对乙酰氨基酚：对乙酰xiān氨基酚是前列腺素H2合成酶前体抑制剂，通过激动前列腺素合成酶的过氧化物酶区域而抑制前列腺素合成酶的活性，既往多用于吲哚美辛或布洛芬治疗失败的补救治疗，目前可作为一种替代药物治疗PDA。^[10]

视分流量大小而定。分流量小者预后好，许多无症状者的生存寿命如常人。但分流量大者可发生心力衰竭，有肺动脉高压而发生右向左分流者预后均差。个别患者肺动脉或未闭的动脉导管破裂出血可迅速死亡，易发生感染性心内膜炎。^[1]

PDA结扎术后患儿血流动力学状况有所改善，但术后死亡率仍接近10%~15%，影响这一情况的因素则完全与患儿自身情况有关，最主要影响因素为术前肺损伤的严重程度，其中早产儿和低出生体重儿死亡率最高。单纯因为手术程序本身造成死亡则是非常罕见的。最常见的住院死亡原因是与NEC相关的败血症，慢性肺病和多系统或多器官衰竭在早产儿及低出生体重儿死因中也比较常见。^[15]

预防该病与预防其他先心病相同。鉴于孕妇在妊娠初期患风疹者，其婴儿患该病者较多，故妊娠期防止患风疹对预防该病有重要意义。该病易发生感染性动脉内膜炎，对未施行手术治疗者要注意预防此并发症。^[11]

动脉导管未闭由Galen首先描述，并于1628年由Harry首次证实了其在胎儿血液循环中的作用。^[12]在20世纪30年代，动脉导管未闭这类很常见的先天性心脏畸形依然是一种无法治疗的疾病，Munro，Cutler，Strieder，O’Shaughnessy等著名医生都在治疗PDA的道路上留下了足迹。来自波士顿的Munro医生是历史上第一个讨论PDA治疗相关问题的医生，在1907年他发表的文章中，他已经仔细考虑过外科结扎PDA的可能性。^[13]

1937年，来自波士顿城市医院（Boston City Hospital）的John Strieder医生，尝试对一名22岁女性患者进行PDA关闭术，然而由于困难的解剖结构，以及极差的患者术前状态，他只完成了PDA的部分关闭，患者在术后4天死亡，尸检结果提示从动脉导管的肺动脉端到肺动脉瓣长满了坠生物，患者死于心内膜炎。^[13]

1938年，年仅七岁的Lorraine Sweeney因患有PDA就诊于波士顿儿童医院，通过症状、体征和X-Ray的评估，医生们决定对其进行PDA外科矫治术，接受这个任务的是年仅33岁的住院医师Robert Gross。1938年8月26日，Gross医生给Lorraine Sweeney进行了PDA结扎术。在进行全麻之后，手术通过左侧第三肋间切口进入胸腔，萎陷左肺后暴露心脏和大血管，动脉导管直径7-8mm，长度5-6mm，试结扎导管后观察3分钟，心脏杂音消失，血压从110/35上升至125/90mmHg，判断导管关闭后一切稳定，予以永久结扎。这一过程被详细记录在Gross医生关于PDA手术的标志性论文中（发表在JAMA杂志）。PDA外科手术的进行，打开了通往现在心脏外科的道路，这是全世界第一例被治愈的先天性心脏病。Gross医生的成功，翻开了医学发展中新的篇章，挑战了人类心脏是无法修补的教条，完成了心脏手术从实验室到临床的转化，先天性心脏病从此不再是无法被治疗的绝症。^[13]

1967年Porstmann等应用Ivaion栓子成功封堵世界首例PDA患者。1977年Rashkind等经静脉途径送入伞形补片闭合PDA成功，1992年Cambier采用弹簧钢圈堵闭PDA，1997年Masura等开始采用Amplatzer封堵器治疗PDA。中国于1983年开展PDA介入治疗，1998年引进Amplatzer封堵器。^[9]