阿兹夫定

阿兹夫定（Azvudine）^[1]属于治疗新冠病毒感染^[5]及治疗艾滋病毒感染。^[1]阿兹夫定是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，也是首个上述双靶点抗HIV-1药物。能够选择性进入HIV-1靶细胞外周血单核细胞中的CD4细胞或CD14细胞，发挥抑制病毒复制功能。^[6]

阿兹夫定剂型较少，主要为片剂。^[2]阿兹夫定片在 HIV感染者中 1mg~5mg单次给药是安全耐受的，出现的不良反应均为轻度，主要表现为发热、头晕、恶心、腹泻等，且均为目前已上市同类抗 HIV 药物已报道的不良反应，经过药物对症治疗或不经治疗均能恢复正常。^[1]

阿兹夫定已纳入医保，其中阿兹夫定片为医保乙类^[4]。

阿兹夫定与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷gān逆转录酶抑制剂联用，用于治疗高病毒载量（HIV-1 RNA≥100000 copies/ml）的成年HIV-1感染患者。^[1]用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。^[5]

新冠病毒感染：空腹整片吞服，每次5mg,每日一次，疗程至多不超过14天。^[3]

HIV疾病：每次3mg，每日1次，于睡前空腹口服。^[7][1]

阿兹夫定常用制剂主要包括阿兹夫定片。具体如下：

阿兹夫定是一种广谱RNA病毒抑制剂，作为一种人工合成的病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，在细胞内代谢成具有抗病毒活性的5’-三磷酸盐代谢物（阿兹夫定三磷酸盐），能特异性作用于新冠病毒聚合酶（RdRp），在新冠病毒RNA合成过程中嵌入病毒RNA，从而抑制新冠病毒复制，达到治疗新冠病毒感染的作用。^[8]阿兹夫定服用后显示出明显的胸腺（淋巴）归巢特征，其活性形式三磷酸均集中于胸腺（淋巴）和外周血单个核细胞，使得其在清除外周血中病毒的同时，能够激活免疫系统，并通过在胸腺（淋巴）缓慢释放活性代谢物不断清除病毒， 保护了免疫系统，达到“标本兼治”的效果。另外，动物体内实验证实阿兹夫定对肺部具有较好的保护作用。阿兹夫定独特的抗病毒机制，使其靶细胞内半衰期超过 120 小时，可作为长效口服抗病毒药物应用于临床。^[9]

目前尚缺乏阿兹夫定应用于新冠病毒感染的药代 动力学研究数据， 现有数据仅来自大鼠动物实验和人类免疫缺陷病毒 （HIV） 感染患者。临床前研究：阿兹夫定应用于健康大鼠的药代动力学特征。^[7]

HIV感染者连续7d口服阿兹夫定片， 分为2mg组 （每日2次） 和4mg组 （每日1次） 两组进行临床 试验，常见药代动力学参数。 结果显示，2mg组 （每日2次）给药患者体内阿兹夫定有一定蓄积，4mg组 （每日1次）给药患者体内阿兹夫定基本无蓄积，且餐后给药 可提高阿兹夫定在人体内的暴露程度，空腹与餐后服用阿兹夫定相比，不良事件（AE）发生率相近。^[7]

常见的不良反应主要表现发热、 咳嗽、咽痛、头痛、肌肉痛、胃疼、腹泻和呕吐，通过查阅病程记录来确定这些症状的缓解时间，纳入的患者为轻/中型患者。^[1]神经系统疾病：关键性II期临床研究中，推荐剂量（30mg）水平有25例（59.5%）患者发生头晕，研究中个别受试者出现头痛、困倦、嗜睡、记忆受损等不良反应，主要表现为1～2级，仅1例3级头晕不良反应，未发生4级神经系统不良反应。^[1]

肝功能异常：关键性II期临床研究中，服用阿兹夫定后出现可能兼有肝异常的不良反应，推荐剂量（30mg）水平有10例（23.8%）患者发生丙氨酸氨基转移酶升高、5例（11.9%）患者发生γ-谷氨酰xiān转移酶升高、5例（11.9%）患者发生天门冬氨酸氨基转移酶升高。肝功能异常不良反应主要为1～2级，仅1例3级肝功能异常不良反应，未发生4级肝功能异常不良反应。^[1]

肾功能异常：在临床研究中，个别受试者出现血尿酸升高、血磷降低、血钾降低、血钠升高、钙离子减少、尿蛋白检出、蛋白尿、夜尿症等肾脏系统相关不良反应，主要表现为1～2级，仅1例3级不良反应（血磷降低），未发生4级肾功能异常不良反应。^[1]

胃肠系统疾病：在临床研究中，服用阿兹夫定后个别受试者发生恶心、呕吐、腹泻、腹胀、腹部不适、腹痛、排便频率增加、消化不良等胃肠系统不良反应，均为1～2级，未发生3、4级胃肠系统疾病不良反应。^[1]

血液学参数异常：在临床研究中，服用阿兹夫定后，极个别受试者出现白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低等不良反应，均为1～2级，未发生3、4级血液学参数异常不良反应。^[1]

血乳酸升高：在II期临床研究中，个别受试者血乳酸升高，均为1级，提示阿兹夫定可能有潜在的轻度血乳酸升高风险。^[1]

据健康受试者研究显示，阿兹夫定联合富马酸替诺福韦二吡呋fū酯zhǐ片（TDF）或依非韦伦片（EFV）时，均会提高阿兹夫定体内暴露程度，但不影响临床疗效。与 TDF 联用时，对 TDF 无显著影响，无需调整 TDF 用量。与 EFV 联用时，因临床试验样本量较少，无法判断对 EFV 的药代动力学影响。^[10][1]

阿兹夫定为 P-糖蛋白（P-gp）底物及弱效 P-gp 诱导剂，基于此，推测合用 P-gp 底物（地高辛、达比加群酯、秋水仙碱）及 P-gp 抑制剂（如环孢素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药，利托那韦、决奈达隆、胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁）、P-gp 诱导剂（如利福平、圣约翰草提取物）时需慎重。若确需联合使用，必要时进行血药浓度监测。^[10]

妊娠期及哺乳期妇女：尚未进行对妇女及哺乳期妇女用药的研究。^[1]

儿童：尚未进行对儿童用药的研究。^[1]老年人：尚未进行对老年人用药的研究。^[1]

对阿兹夫定过敏者禁用^[1]

不应单独使用阿兹夫定片进行抗HIV的治疗。^[1]接受阿兹夫定或任何其他抗逆转录酶治疗的患者可能会继续发生机会性感染和其他HIV感染并发症，因此，应由有治疗相关疾病经验的医师对患者进行密切临床观察。对于CD4+T细胞计数＜200个/μL的患者，多并发严重的机会性感染，可能大量应用不同机制类别的抗感染药物，但目前阿兹夫定与抗感染类药物的药物相互作用研究尚不充分，此类患者建议慎用。^[1]

目前的抗逆转录病毒治疗，包括阿兹夫定，未获得证明能够预防HIV经性接触或血源污染传播的危险。应继续给予适当的预防。^[1]

患有如下疾病的患者应慎用阿兹夫定，建议在临床医师指导下使用：^[1]

肝功能损伤患者：

尚未在肝功能损伤患者中对阿兹夫定进行研究。临床研究时排除了肝功能检查异常（谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶超过正常值 上限3倍，或总胆红素超过正常值上限的2倍）的患者。中重度肝功能损伤患者应慎用阿兹夫定治疗。^[1]

肾功能损伤患者：尚未在肾功能损伤患者或进行血液透析的患者中研究阿兹夫定。临床研究，排除了肾功能不全（肾小球滤过率＜70ml/min，或肌酥超过正常值上限）的患者，中重度肾功能损伤患者应慎用阿兹夫定治疗。^[1]

胰腺炎：同类产品曾报告发生过胰腺炎，但尚未明确这些病例是因抗反转录病毒治疗的缘故，还是由于潜在的HIV疾病所致。曾患有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定治疗。^[1]

合并病毒性肝炎：目前阿兹夫定尚未对HIV合并HBV或HCV感染的患者进行研究。同类产品研究提示，在有慢性乙型肝炎或丙型肝炎合并感染并使用联合抗反转录病毒治疗的患者中，发生严重的和可能致死性的肝脏不良事件的危险性升高。如果乙型肝炎或丙型肝炎的患者合并使用抗反转录病毒治疗，应查阅这些药品的相关产品信息。同时应考虑定期检查肝功能和监测HBV复制的标志物，避免用药变化可能导致的肝炎急剧恶化。^[1]

其他：临床研究中，对患有严重机会性感染或机会性肿瘤、较严重慢性病、代谢性疾病（如糖尿病）、神经及精神疾病等患者进行了排除，尚无相关人群使用阿兹夫定的安全性结果，此类患者临床中应谨慎使用，以免病情加重。^[1]

对驾车和机械操作能力的影响：目前尚未研究阿兹夫定对驾车和机械操作能力的影响。^[1]

郑州大学教授常俊标率领的团队经长期研究，合成得到了抗病毒有效化合物阿兹夫定（FNC），即“2’-氟fú-4’-取代核苷类似物、其制备方法及应用”（专利号：ZL200710137548.0），这是中国拥有自主知识产权的抗艾滋病I类新药，它能够有效抑制艾滋病病毒在体内的复制。该药物于2013年4月30日获国家食品药品监督管理总局批准，应用于临床试验。该药物是基于新机制的抗艾滋病病毒小分子抑制剂，属于国际领先的新一代治疗艾滋病药物，其在高效抑制艾滋病病毒的同时，大大降低了毒副作用和耐药性的产生。目前，该技术还通过《专利合作条约》（PCT）途径提交了国际专利申请，并获得了美国、欧盟等国家和地区的授权。^[11]2021年国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准河南真实生物科技有限公司申报的1类创新药阿兹夫定片上市。^[12]2021年7月20日，国家药监局已附条件批准阿兹夫定与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。此次为附条件批准新增适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。患者应在医师指导下严格按说明书用药。^[5]2020年4月以来，阿兹夫定先后在国内外获批开展Ⅲ期临床试验。^[13]阿兹夫定是中国首个具有完全自主知识产权的口服小分子新冠病毒治疗药物，于2022年7月25日获国家药监局附条件批准。2022年8月9日，国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室将阿兹夫定纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第九版)》。2022年12月7日纳入广东省药学会最新版《新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引》。2022年12月17日，河南省药学会发布《阿兹夫定治疗新型冠状病毒肺炎河南药学专家共识》。2023年1月6日阿兹夫定再次被纳入第十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》。2023年1月，国家传染病医学中心组织34位感染、呼吸、重症、药学专家发布《新型冠状病毒感染患者抗病毒治疗专家共识》，阿兹夫定片获得高度认可。2023年1月18日，阿兹夫定片正式纳入国家医保药品目录。2023年2月，阿兹夫定获俄罗斯联邦卫生部注册批准上市（注册证号：ЛП-008750），正式成为俄罗斯治疗新冠病毒感染用药。^[8]

阿兹夫定由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发 ^[14]。它是一种艾滋病毒逆转录酶（RT）抑制剂，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物 。^[15]2020年2月，阿兹夫定被发现可以抗新冠病毒后，2020年4月便被国家药监局批准开展抗新冠病毒Ⅲ期临床试验 。^[16]2021年7月，作为抗HIV药物的阿兹夫定获批上市，是全球首个双靶点抗艾滋病创新药。^[17]2022年7月25日，国家药监局应急附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加新冠肺炎治疗适应症注册申请 。^[5]8月11日，获批上市的药阿兹夫定片定价为每瓶270元，每瓶35片，每片1mg 。^[18]2023年1月18日，阿兹夫定片以11.58元/片/3mg正式纳入医保目录。^[19]

化学结构式：^[1]分子式：C9H11FN6O4。^[1]分子量：286.22^[1]

性状：白色或类白色片。^[1]

2008年5月14日授权的化合物发明专利ZL200710137548.0，发明名称为2’－氟－4’－取代－核苷类似物、其制备方法及应用，第一发明人为郑州大学常俊标教授。^[11]7月25日，河南师范大学、郑州大学常俊标教授作为发明人，河南真实生物科技有限公司研发的中国第一个拥有完全自主知识产权并具有全球专利的1.1类治疗新冠肺炎小分子口服特效药物阿兹夫定（Azvudine，简称FNC）获批上市。^[20]