苯磺酸左旋氨氯地平

苯磺酸左旋氨氯地平（Levamlodipine Besylate^[2]）在临床上用于治疗高血压和心绞痛，^[4]属于二氢吡啶类的钙通道阻滞药，^[4]是氨氯地平的左旋光学异构体。^[4]可与β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂和利尿剂联用增加降压效果。^[6]

苯磺酸左旋氨氯地平片剂是医保乙类的化学处方药品，^[3]^[5]属于长效降压药物。^[6]可24小时平稳降压，保护心、脑、肾等靶器官。^[6]

不良反应少见头痛、头晕、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、颜面潮红和心悸；极少见瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良；也少有心肌梗死和胸痛等报道。^[2]

妊娠期妇女、哺乳期妇女、儿童和肝功能损害患者应谨慎使用；^[2]^[6]对苯磺酸左旋氨氯地平和二氢吡啶dìng类钙通道阻滞药过敏者禁止使用。^[2]^[4]

适应证

高血压^[4]心绞痛^[4]

用法用量

口服用药：初始剂量为2.5mg，一日1次。根据患者的临床反应，可将剂量增加，最大可增至5mg，一日1次。^[4]

适应症范围内正常服药血压未能达标者，可考虑增加服用剂量，顽固性高血压或高血压合并其他疾病的患者的血压控制较困难，可联合其他降压药物一起使用增强疗效。^[6]

剂型规格

药品名称剂型规格医保剂型苯磺酸左氨氯地平片片剂按左氨氯地平计：2.5mg、5mg口服常释剂型参考资料^[3]

药理机制

苯磺酸左旋氨氯地平是钙通道阻滞药：^[2]

通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道（慢通道）进入细胞内起抗高血压和心绞痛的作用。^[2]缓解心绞痛的作用机制尚未完全确认，但可通过以下作用减轻心肌缺血：^[2]

扩张外周小动脉，使外周阻力降低，减少心肌耗氧量。^[2]扩张正常和缺血区的冠状动脉即冠状小动脉，使心肌供氧增加。^[2]

药代动力学

吸收：口服吸收良好，药效缓慢，6～12小时达血药峰浓度，绝对生物利用度约为64%～80%。^[2]血浆蛋白结合率为97.5％。^[2]健康者终末半衰期为35小时，高血压患者延长为50小时，老年人65小时，肝功能受损者60小时，肾功能不全者不受影响。^[2]

分布：分布容积为21L/kg，连续给药7~8日后血药浓度达稳态。^[2]

代谢：经肝脏代谢为无药理活性的代谢物。^[2]

排泄：苯磺酸左旋氨氯地平以10%的原形、60%的代谢物形式从尿中排出，20%～25%从胆汁或粪便排出，不被血液透析所清除。^[2]

不良反应

较少见：头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、颜面潮红、心悸和头晕。^[2]极少见：瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良。^[2]与其他钙通道阻滞剂相似不良反应，极少有心肌梗死和胸痛的不良反应报道，而且这些不良反应不能与患者本身的基础疾病明确区分。^[2]

药物漏用

苯磺酸左旋氨氯地平是长效降压药，24小时后也有降压效果，临床研究证明漏服1-2天后仍可以控制血压。^[6]如果漏服时间较长或感到头晕头痛，应及时就医并按医嘱服药。^[6]

药物相互作用

与噻嗪类利尿药、β受体拮抗药和血管紧张素转化酶抑制剂合用时无须调整剂量。^[2]

与磺吡酮合用可增加苯磺酸左旋氨氯地平的蛋白结合率，产生血药浓度变化。^[2]

苯磺酸左旋氨氯地平分别与β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂和利尿剂等其他降压药联合使用会增加降压效果。^[6]

特殊人群用药

妊娠期妇女与哺乳期妇女：在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐使用本品。^[2]儿童：尚无应用于儿童的资料。^[2]

老年人：可使用正常剂量，但建议开始用较小剂量，再逐渐增量。^[2]肾功能损害患者：可采用正常剂量。^[2]肝功能损害患者：因肝功能受损时苯磺酸左旋氨氯地平的半衰期延长，所以未确定相应的推荐剂量，应谨慎使用。^[6]

禁用情况

对苯磺酸左旋氨氯地平过敏者禁用。^[4]

对二氢吡啶类钙通道阻滞药过敏者禁用。^[2]

慎用情况

肝功能受损患者应该慎用。^[4]孕妇及哺乳期妇女慎用。^[6]

风险提示

2016年4月20日，国家药品监督管理局在《药物警戒快讯 2016年第4期（总第156期）》中提示氨氯地平有临床显著的不良反应如暴发性肝炎、粒细胞缺乏症（坎地沙坦和缬沙坦制剂除外）和横纹肌溶解症，需要在氨氯地平，和与阿齐沙坦、富马酸阿利吉仑、厄贝沙坦、米沙坦、坎地沙坦、缬xié沙坦、阿托伐他汀钙水合物组成的复方制剂说明书中列出。^[7]

历史

20世纪80年代前，手性药物均以外消旋体上市应用，但反应停（沙利度胺）事件使人们认识到手性的重要性。1984年荷兰药理学家Ariens提出应使用单一对映体的手性药物，可以减小剂量，降低不良事件的发生，并减轻人体对药物代谢和清除的负担。^[8]1990年1月，辉瑞公司研制的氨氯地平在英国首次上市，随后在意大利，比利时、荷兰等54个国家和地区上市，1991年其片剂在中国注册，注册号为X910016、X910049，X910050。^[9]1992年8月获美国FDA批准，1994年批准生产，批准文号为(94)卫药准字J-04号。^[9]

1992年，美国FDA要求外消旋体药物必须以光学纯的单一对映体上市应用。因此中国吉林省天风制药有限公司（后更名为施慧达药业集团（吉林）有限公司）研发了具有自主知识产权的苯磺酸左旋氨氯地平。^[8]^[10]

2006年12月19日，国家食品药品监督管理局以国食药监注[2006]639号发布的《手性药物质量控制研究技术指导原则》，对于手性药物药学研究的基本思路、原料药的制备、结构确证、制剂处方及工艺、质量标准及质量研究、稳定性研究等提出了要求。^[8]^[11]

2010年，由中国医师协会心血管内科医师分会、中国老年病学会心脑血管病专业委员会、中国医师协会循证医学专业委员会共同发起制定的《苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识》正式发布，总结了苯磺酸左旋氨氯地平在高血压与冠心病治疗等领域的研究结果，并对该药的临床合理应用提出推荐性建议。^[8]

2010年，中国高血压防治指南修订委员会对2005年发布的《中国高血压防治指南》进行了修订，坚持预防为主、防治结合的方针提出了符合中国人群特点的高血压防治策略。^[12]2018年再次进行了修订，对影响心血管风险分层的内容作了部分修改。^[13]

使用情况

施慧达（苯磺酸左旋氨氯地平）片于1998年由施慧达药业集团研制成功，成为中国首个光学纯手性拆分抗高血压药，1999年由中国国家药品监督管理局批准上市，是抗高血压及心绞痛的具有自主知识产权的原研创新产品。2003年，施慧达片通过国家GMP认证，正式投入批量生产，并于2006年在中国范围内进入医保目录。^[8]^[10]

根据米内网数据，左氨氯地平市场规模从2016年的49.37亿元增长到2021年63.05亿元，年均复合增长率为 5.01%。^[14]2018年中国公立医疗机构终端左氨氯地平片剂销售额达46.64亿元，施慧达药业以43.52%的市场份额位居首位，石药欧意药业占26.53%，排在第二位。^[15]根据国家工信部网站信息，2020年苯磺酸左氨氯地平片（2.5mg、5mg）在中国的产量为473,799万片。^[16]

化学信息

苯磺酸左旋氨氯地平的化学信息
中文化学名	(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯zhǐ苯磺酸盐^[17]
IUPAC名	benzenesulfonic acid;3-O-ethyl 5-O-methyl (4S)-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate^[1]
cas号	150566-71-5^[1]
外观	白色至类白色粉末^[2]
分子式	C26H31ClN2O8S^[1]
分子量	567.1^[1]
溶解性	微于水和异丙醇，略溶于乙醇，易溶于甲醇^[2]^[18]

专利信息

中国科学院“九五”重大科研项目“苯磺酸左旋氨氯地平光学药物拆分”发明人，原中科院长春应用化学研究所高级工程师张喜田在2000年2月21日申请了“氨氯地平对映体的拆分”制备方法专利，该专利于2020年2月21日到期；在2001年11月22日申请了“一类左旋氨氯地平盐的水合物及其制剂”用途专利，该专利于2022年1月21日到期。2002年8月，该发明被美国授予方法专利，保护期为20年。^[19]^[20]^[21]