氢原子百科 
维生素B4（Vitamin B4，现多称为腺嘌呤[2]）是一种嘌呤，又被称为6-氨基嘌呤[1]。腺嘌呤于1849年由Strecker首次从猪胆中分离出来，并于1862年首次定名，1866年被化学合成。[3]腺嘌呤是一种强有机碱，是卵磷脂的组成成分，也存在于神经鞘磷脂之中，是机体可变甲基的一个来源而作用于合成甲基的产物，同时又是乙酰胆碱的前体。[5]
食物中普遍含有腺嘌呤，植物性食物中以胚芽含量较高，动物性食物中以内脏中含量较高。[6]腺嘌呤具有促进脑发育和提高记忆能力、保证信息传递、调控细胞凋亡、促进脂肪代谢等重要生理功能。[3]腺嘌呤缺乏可导致肝脏功能异常，危害肾脏浓缩功能，可能引起胎儿神经管畸形（NTDs）等。[3]
腺嘌呤制剂为片剂，临床上用于预防各种原因引起的白细胞减少症或急性粒细胞减少症，尤其对肿瘤化学治疗和放射治疗及苯中毒引起的白细胞减少症。由于腺嘌呤是核酸前体，应考虑是否有促进肿瘤发展的可能性，权衡利弊后选用。[2]磷酸腺嘌呤片已纳入了医保，为医保乙类。[7]
一般性质
维生素B4是腺嘌呤的旧称，又称6-氨基嘌呤[1]或胆碱。[3]
腺嘌呤是一种强有机碱，是卵磷脂的组成成分，也存在于神经鞘磷脂之中，是机体可变甲基的一个来源而作用于合成甲基的产物，同时又是乙酰胆碱的前体。人体也能合成腺嘌呤，所以不易造成缺乏病。在加工和烹调过程中的损失很少，干燥环境下，即使长时间储存，食物中的腺嘌呤含量也几乎没有变化。是卵磷脂和鞘磷脂的重要组成部分，广泛存在于动植物体内。[5]
在体内，腺嘌呤的部分生理功能通过磷脂的形式实现，作为胞苷二磷酸胆碱辅酶的组成部分，在合成神经鞘磷脂与磷脂酰胆碱中起主要作用。[5]
由于机体内能合成相当数量的腺嘌呤，故在人体没观察到腺嘌呤的特异缺乏症状。长期摄入缺乏腺嘌呤膳食的主要结果可包括肝、肾、胰腺病变，记忆紊乱和生长障碍。其他与膳食低胆碱有关的不育症、生长迟缓、骨质异常造血障碍和高血压也均有报道。[5]
主要食物来源
食物中普遍含有腺嘌呤，植物性食物中以胚芽含量较高，花生、麦胚、大豆中含量很丰富，动物性食物中以内脏中含量较高，如牛肝1166mg/100g，花生992mg/100g，在一些蔬菜中的总腺嘌呤含量差别较大，如莴苣586mg/100g，花椰菜260mg/100g，黄瓜44mg/100g等。鸡蛋、牛奶、牛肉均在30mg/100gmg～9mg/100g之间。[6]
膳食参考摄入量
对腺嘌呤营养状况的评价还缺乏明确的特异性指标，还无法获得人群对腺嘌呤的需要量，因此只能根据膳食摄入量制定AI。中国食物成分数据库中尚无全面的食物腺嘌呤含量数据资料，在全国营养调查结果中，难以获得中国居民膳食腺嘌呤的摄入量，因此，对腺嘌呤的膳食参考摄入量的制定只能参考国外资料提出适宜摄入量（AI）。[3]
成人
美国的膳食调查结果显示，成年男性平均每日膳食腺嘌呤的摄入量为7.7mg/kg，女性为6.9mg/kg。参考这些数据，按中国成年人标准体重进行计算，18岁以上成年男性膳食腺嘌呤的AI为508mg/d（7.7mg/kg×66kg），女性为386mg（6.9mg/kg×56kg），经数据修订中国成年男性腺嘌呤AI值为500mg/d，女性为400mg/d。[3]
儿童及青少年
14岁以下以成人男女AI平均值（450mg/d）为基础，采用代谢体重方法推算；14岁以上分别以成人男女AI值（500mg/d，400mg/d）推算。[3]
孕妇及乳母
在孕期，因大量母体的腺嘌呤通过胎盘转运到胎儿供胎儿生长发育需要，腺嘌呤的消耗增加，因此，孕妇腺嘌呤需要量应增加。有研究显示，新生儿身体的腺嘌呤含量为5mmol/（kg· bw），胎盘组织为1.26mmol/kg±0.24mmol/kg，由此推算，胎儿与胎盘合计，其腺嘌呤的平均含量约为3.13mmol/kg（325mg/kg），按孕期增重12kg计算，则一共需要增加37.5mmol（3900mg），相当孕妇身体每天要额外增加14mg腺嘌呤，考虑到吸收率的影响，修约处理，修订孕妇AI值额外增加腺嘌呤20mg/d。[3]
哺乳期妇女由于乳汁中分泌大量腺嘌呤，因此，乳母腺嘌呤的需要量应增加。人乳的总腺嘌呤含量约为160mg/L，以乳母每天平均泌乳量为750ml计，每天通过乳汁额外消耗的腺嘌呤为120mg/d，因此，修订乳母的腺嘌呤AI值应额外增加120mg/d。[3]
婴儿
0～6月龄婴儿AI以每日平均母乳摄入750ml和母乳中腺嘌呤含量为160mg/L计算，为120mg/d。7～12月龄婴儿腺嘌呤的AI以小婴儿和成人AI为基础，采用代谢体重比方法推算，取其平均值为150.4mg/d，取整数处理，修订AI为150mg/d。[3]
中国居民膳食腺嘌呤参考摄入量/（mgd-1）见下表：[3]
年龄（岁） /生理状况AI男性女性UL0岁~120—0.5岁~150—1岁~20010004岁~25010007岁~300150011岁~400200014岁~500400250018岁~5004003000孕妇—+203000乳母—+1203000
化学合成
工艺路线
以次黄嘌呤为原料合成6-氨基嘌呤的工艺流程如下：[1]
工艺过程
（1）氯化——使次黄嘌呤6位上的羟基被氯取代。[1]
（2）羟氨化——使氯被羟氨基取代。[1]
（3）还原——使羟氨基还原为氨基。[1]
（4）成盐——将6-氨基嘌呤4.05g加入100mL水中，加磷酸4.2g，加热至全溶。[1]
工艺路线
以丙二酸二乙酯为原料合成6-氨基嘌呤的工艺流程如下：[1]
工艺过程
（1）环合——按乙醇钠∶甲酰胺∶丙二酸二乙酯=7∶2.13∶1比例投料。[1]
（2）硝化——使4，6-二羟基嘧啶的5位上的氢被硝基取代。[1]
（3）氯化——使4和6位上的羟基被氯取代。[1]
（4）氨化——得到棕色粉末状氨化物，即4，6-二氨基-5-硝基嘧啶。[1]
（5）再环合——得到淡黄色6-氨基嘌呤精品，得率近50%。[1]
（6）成盐——得到6-氨基嘌呤磷酸盐成品，得率80%。[1]
代谢
嘌呤碱基可以参加核苷酸的补救合成，也可以进一步水解。人体内嘌呤碱基最终分解生成尿酸，随尿排出体外。腺嘌呤核苷酸（AMP）生成次黄嘌呤，后者在黄嘌呤氧化酶作用下氧化成黄嘌呤，最后生成尿酸。鸟嘌呤核苷酸（GMP）生成鸟嘌呤，后者转换成黄嘌呤，最后也生成尿酸。嘌呤脱氧核苷也经过相同的途径进行分解代谢。体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行，黄嘌呤氧化酶在这些组织中活性较强。[8]
生物学功能
促进脑发育和提高记忆能力：人类的大脑在孕晚期开始迅速增长一直持续到5岁左右。在这个时期，神经组织中含有丰富的鞘磷脂和磷脂酰胆碱，供给神经纤维（轴突）髓鞘化所需。髓鞘的形成有利于神经纤维快速并定向传导信号，保护和绝缘神经纤维，对大脑神经系统的正常运作至关重要。[3]保证信息传递：膜受体接受刺激可激活相应的磷脂酶而导致分解产物的形成。这些产物本身即是信号分子，或者被特异酶作用而再转变成信号分子。膜中的少量磷脂组成，包括磷脂酰肌醇衍生物、胆碱磷脂，特别是磷脂酰胆碱和神经鞘磷脂，均为能够放大外部信号或通过产生抑制性第二信使而中止信号过程的生物活性分子。[3]
调控细胞凋亡：DNA链的断裂是腺嘌呤缺乏的早期表现，DNA损伤对凋亡细胞形态学变化有重要作用。[3]
构成生物膜的重要组成成分：腺嘌呤在细胞膜结构和脂蛋白构成上是重要的。在生物膜中，磷脂排列成双分子层构成膜的基质。生物膜的磷脂主要是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂等，而磷脂酰胆碱是大多数哺乳动物细胞膜的主要磷脂（＞50%），腺嘌呤是磷脂酰胆碱的主要组成成分。[3]促进脂肪代谢：肝脏能合成甘油三酯（TG）但不能储存，TG在肝脏内质网合成以后，与载脂蛋白B100以及磷脂等结合生成极低密度脂蛋白（VLDL），由肝细胞分泌入血，把合成的TG运输至肝外供其他组织利用。因此，VLDL是肝脏向外周输出脂肪的唯一载体，而腺嘌呤是合成VLDL的重要成分之一。充足的腺嘌呤可以合成充足的VLDL，从而分泌充足的VLDL来转运肝脏中的TG，预防和减少过量的TG在肝脏中沉积。[3]
促进体内转甲基代谢：在机体内，能从一种化合物转移到另一种化合物上的甲基称为不稳定甲基，该过程称为酯转化过程。体内酯转化过程有重要的作用，诸如参与肌酸的合成对肌肉代谢很重要，参与肾上腺素类固醇的合成并可甲酯化某些物质使之从尿中排出。腺嘌呤是不稳定甲基的一个主要来源，蛋氨酸、叶酸和维生素B12等也能提供不稳定甲基。[3]
降低血清胆固醇：随着年龄的增大，胆固醇在血管内沉积引起动脉硬化，最终诱发心血管疾病。腺嘌呤和磷脂具有良好的乳化特性，能阻止胆固醇在血管内壁的沉积并清除部分沉积物，同时改善脂肪的吸收与利用，因此具有预防心血管疾病的作用。[3]
医学用途
药理机制
用法用量
成人：口服，一次10~20mg，一日3次[2]儿科：口服，一次5~10mg，一日3次[2]
肌肉注射，一次20mg，一日1~2次[2]
制剂与规格
磷酸腺嘌呤片：10mg；25mg[2]
注意事项
肝脏变化
大部分动物（除反刍动物外）腺嘌呤缺乏导致肝脏功能异常，肝脏出现大量脂质（主要为甘油三酯）积累，最终充满整个肝细胞。肝脏脂肪浸润从肝小叶中心部位开始，然后向四周扩散。该过程不同于蛋白质缺乏或必需脂肪酸缺乏导致的脂肪浸润，后者的脂肪浸润一般从肝叶的门脉区域开始。大鼠在饲喂缺乏腺嘌呤的饲料后数小时内其肝细胞即出现脂肪积聚，6个月时达到顶峰，以后随着肝脏纤维化而脂质减少。腺嘌呤缺乏的人血浆低密度脂蛋白（从极低密度脂蛋白衍生而来）浓度降低。该发现与人的极低密度脂蛋白分泌需要维生素B4的假说一致，其他物种极低密度脂蛋白分泌也需要腺嘌呤。[3]
肾脏变化
诱发某些癌症
某些动物实验研究表明，腺嘌呤缺乏可引致肝癌，给大鼠饲喂腺嘌呤缺乏饲料可致肝脏大量积聚脂肪，一年后约70%缺乏腺嘌呤动物有异常肝细胞，近1/4动物发生肝癌。亦有资料报道结肠癌与摄入高脂肪膳食有关，此时若腺嘌呤缺乏，则蛋白激活酶活性变化，诱发癌细胞增殖。[3]
影响神经发育
缺乏腺嘌呤可能引起胎儿神经管畸形（NTDs）。其原因可能是由于腺嘌呤（包括甜菜碱）在蛋氨酸循环过程中参与了磷脂酰胆碱的合成，磷脂酰胆碱是神经细胞膜的必要成分，因此缺乏时不利于神经系统的发育。叶酸对于预防NTDs广为人知，而叶酸和腺嘌呤代谢彼此交互。叶酸和腺嘌呤均可以作为甲基供体使DNA甲基化。腺嘌呤缺乏膳食（不伴有叶酸缺乏）可降低SAM浓度，提示腺嘌呤和叶酸SAM甲基的重要来源。抑制腺嘌呤吸收与小鼠NTDs相关。同样，在一个病例对照研究中，对424名正常婴儿和神经管畸形婴儿进行回顾性分析后发现孕期增加维生素B4摄入可以显著降低神经管畸形的危险性。此外，在另一项前瞻性研究中也发现，孕中期血清腺嘌呤水平较高的孕妇，胎儿出现神经管畸形的危险性比孕中期血清腺嘌呤水平较低的孕妇要低得多。[3]
过量
历史
1849年由Strecker首次从猪胆中分离出来，并于1862年首次定名，1866年被化学合成。[3]1941年由Devigneaud首先弄清腺嘌呤的生物合成途径。1940年，Sura和Gyorgy Goldblatt根据他们各自的工作，报道了腺嘌呤为大白鼠生长必不可少的物质，表明了它具有维生素特性。[3]1962年，Simon ER发现，在ACD（柠檬酸-柠檬酸钠-葡萄糖保养液）血液保存液中加入少量腺嘌呤，可以提高血液在4℃贮存期间ATP的水平和活性。[4]1975年，瑞士伯尔尼输血中心在CPD保养液中加入腺嘌呤，发明了柠檬酸-柠檬酸钠-磷酸二氢钠-葡萄糖-腺嘌呤保养液（CPDA-1保养液）。[4]1980年以后，许多国家开始采用CPDA-1取代CPD作为全血的保养液。[4]1988年，腺嘌呤首次被美国食品和营养委员会列入人类的必需营养素而修订了其推荐量。[3]
化学信息
相关专利
西安交通大学于2019年10月31日对于腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂及其制备和使用方法申请了专利，于2019年10月31日通过专利，到期日(估算)：2039-10-31，专利号为：CN201911049881.5[10]
浙江诚意药业股份有限公司和浙江工业大学于2013年12月04日对于腺嘌呤的合成方法申请了专利，于2016年08月24日通过专利，到期日(估算)：2033-12-04，专利号为：CN201310648556.7[11]
研究进展
腺嘌呤碱基编辑器（adenine base editor，ABE）是通过人工进化的大肠杆菌中的腺嘌呤脱氨酶（tRNA specific adenosine deaminase，TadA）与酿脓链球菌单切口酶（streptococcus pyogenes Cas9 nickase，nSpCas9）融合，实现了对基因组DNA的A（腺嘌呤）·T（胸腺嘧啶）>G（鸟嘧啶）·C（胞嘧啶）单碱基替换。[12]
ABE已经被应用于疾病突变修复、疾病模型构建、植物育种等，并展现出巨大的应用潜力。然而，ABE还存在很多局限性, 在靶向范围、包装体积、脱靶水平和时空调控等方面还有待进一步优化。[12]
ABE作为一种精确、简便的DNA单碱基编辑工具， 能够在核基因组高效介导A>G碱基转换， 在基础研究和临床转化中应用前景广阔。未来以阐明碱基修复通路为主要方向， 开发ABE编辑活性和窗口的精准时空调控方式，有助于实现更加安全可控的单碱基基因编辑， 推动基因编辑在人类医学研究中的深远发展。[12]