氢原子百科 
磷酸奥司他韦（Oseltamivir Phosphate[1]）为奥司他韦的磷酸盐，[6]是一种抗病毒药。[1]该药适用于甲型和乙型流感病毒的治疗和预防。[3]
磷酸奥司他韦服用后常见不良反应有恶心和呕吐，还可发生失眠、嗜睡、头痛、腹痛、腹泻、头晕、眩晕、疲劳等。[3]对该药过敏者禁用。[4]美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期用药安全性分级为口服给药C[注1]；哺乳期妇女用药时应停止授乳；老人[4]及肝功能不全者不需要调整剂量；[3]1岁以下婴儿不宜采用该药；[4]不推荐该药用于终末期肾功能衰竭的患者等。[3]
该药由美国吉里德科学公司在1996年首次合成，并于1999年9月在瑞士获得上市批准。[7]日本及加拿大相关卫生部门均提示该药存在相关出血风险。[8][9]该药作为抗病毒药已被列入中国国家基本药物目录（2018年版）、[10]世界卫生组织基本药物标准清单（第20版）。[11]磷酸奥司他韦是处方药，[5]其剂型有胶囊剂、颗粒剂、口服混悬剂，[2]已纳入国家医保，为医保乙类。[2]
适应证
用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感的治疗（该药能够有效地治疗甲型和乙型流感，但对乙型流感的临床应用数据尚不多）。[3]用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。[3]
成人及青少年（13岁以上）
治疗用药：口服，每日服药2次，每次75mg，疗程5日。治疗应在出现症状后2日内（48小时内）开始。[4]预防用药：口服，每日75mg，至少10日。应在接触流感患者后2日内开始。如有流感暴发流行时应每日口服75mg，共6周或直至流行结束。[4]
儿科
治疗用药：体重＜15kg者，每次30mg，一日2次；体重15~23kg者，每次45mg，—日2次；体重24~40kg者，每次60mg，一日2次；体重＞40kg者，与成人剂量相同。[4]预防用药：体重＜15kg者，每日1次，30mg；体重15~23kg者，每日1次，45mg；体重24~40kg者，每日1次，60mg；体重＞40kg者，用成人剂量。[4]
肾功能不全患者
治疗用药：肌酐清除率（Ccr）＞30ml/min的患者，不必调整剂量；Ccr为10~30ml/min的患者，使用剂量减少为一次75mg，1次/日，共5日。肾功能衰竭儿童的用药剂量尚缺资料。[3]预防用药：Ccr＞30ml/min的患者，不必调整剂量。Ccr为10~30ml/min的患者剂量降低为一次75mg，隔天1次，或每天1次给予30mg。[3]
制剂与规格
磷酸奥司他韦剂型有胶囊剂、颗粒剂、口服混悬剂。[2]
药理机制
该药为一种神经氨酸酶（涎酶）抑制药的乙酯前体药，口服后在体内经酯酶的作用转变成活性型的羧基奥司他韦，后者与流感病毒表面的神经氨酸酶结合，抑制该酶切断受感染细胞表面唾液酸的作用，因而阻止了新生的流感病毒颗粒从受染细胞释出。该药在体外对甲型和乙型流感病毒的各种亚型均有强大抑制作用，在实验动物感染中亦有效。人志愿者感染甲型或乙型流感病毒后服用该药5日，病毒脱壳量、脱壳持续时间及症状持续时间均有所减少或缩短。[4]
药代动力学
口服该药后大部分经肝脏酯酶转变为活性代谢产物羧基奥司他韦。口服奥司他韦与静滴羧基奥司他韦相比，其绝对生物利用度约80%。该药的消除半衰期为1~3小时。其活性代谢产物的血药峰浓度在给药后2~3小时到达，其消除半衰期约8.2小时（6~10小时）。与高脂肪食物同服不影响其生物利用度。活性代谢产物在体内各种组织分布广，分布容积为23~26L。该药的血浆蛋白结合率约42%，但其活性代谢产物的血浆蛋白结合率则＜3%。该药及其活性代谢产物均不影响肝脏细胞色素P450同工酶或葡萄糖醛酰转移酶。正常人一次口服该药75mg后血药峰浓度为456μg/L，达峰时间5小时，总清除率438ml/min，肾清除率333ml/min。尿中排出原形药约5%，其中60%~70%为活性代谢产物。口服约20%由粪便排出，其中约50%为活性代谢产物。老年人的体内药代动力学过程与年轻人无显著差异，故无需调整剂量。[4]
禁忌证
对该药过敏者禁用。[4]
不良反应
成人常见不良反应为恶心和呕吐，常在服用第1剂时发生，一般为一过性。[3]可发生失眠、嗜睡、头痛、腹痛、腹泻、头晕、眩晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽。[3]其他还有皮炎、皮疹、瘙痒、腹胀、腹部不适、吸收不良、胃炎。[3]儿童用药后的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、支气管炎、肺炎、鼻窦炎、哮喘、鼻衄、中耳炎、鼓膜异常、耳部不适、皮炎、淋巴结肿大和结膜炎。[3]世界卫生组织药品不良反应数据库收集的不良反应有胃肠系统损害，全身性损害，中枢及外周神经系统损害，泌尿系统损害，神经紊乱，皮肤及其附件损害，呼吸系统损害，肝胆系统损害，代谢和营养障碍，心律失常，肌肉骨骼系统损害，心血管系统损害，白细胞和网状内皮系统异常，视觉损害，红细胞异常，其他特殊感觉功能异常，免疫功能紊乱，心肌、心内膜、心包及瓣膜损害，女性生殖系统损害，听觉和前庭功能损害，胎儿异常，肿瘤，胶原组织损害和内分泌紊乱等。[3]上市后的经验：极少病例皮肤和皮下组织出现发红（皮疹），皮炎和大疱疹。极少患有流感样疾病的患者出现了肝炎和肝酶升高。个案报道有胰腺炎、血管神经性水肿、喉部水肿、支气管痉挛、面部水肿、嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少和血尿。[3]
药物过量
研究表明，人对单剂量不超过1000mg的该药都能耐受。急性药物过量的表现为恶心，伴或不伴呕吐，因此，对严重恶心而无呕吐的患者应予严密监护，警惕过量。[3]
药物相互作用
丙磺舒可抑制该药的肾小管分泌，导致具有活性的代谢物的血药浓度提高2倍，尽管如此，与丙磺舒合用时仍不必调整剂量。[3]该药及其活性代谢物不是CYP酶或葡糖醛酸转移酶的底物，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物之间的相互作用。[3]合用对乙酰氨基酚，该药及其活性代谢产物和对乙酰氨基酚的血浆浓度均未受到影响。[3]与肾小管竞争分泌相关的药物相互作用不可能有重要的临床意义，因为大部分药物的安全范围较宽，磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管分泌两个途径，而且这两个途径的清除能力是很大的。但与同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物（如氯磺丙脲、甲氨蝶呤、保泰松）合用要慎重。[3]该药和血管紧张素转化酶抑制剂（依那普利、卡托普利）、噻嗪类利尿剂、抗生素（青霉素、头孢菌素）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁、西咪替丁）、β受体拮抗剂（普萘洛尔）和止痛剂（阿司匹林、布洛芬和对乙酰氨基酚）合用，没有导致不良反应的发生率改变。[3]截至2018年，无该药和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用，除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用该药，在服用该药后48h内不应使用减毒活流感疫苗。因为该药作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用该药前后的任何时间使用。[3]
特殊人群用药
妊娠期妇女：美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药C[注1]。[4]哺乳期妇女：该药及其代谢产物可以少量分泌至乳汁，不致对婴儿有害，但哺乳期妇女亦应慎用，[3]用药时应停止授乳。[4]老年人：不需要调整剂量。[4]儿童：1岁以下婴儿不宜采用该药。[4]肾功能不全者：严重肾功能减退者（肌酐清除率＜30ml/min）需适当减量，[4]不推荐该药用于终末期肾功能衰竭的患者，包括需定期进行血液透析、持续腹膜透析或Ccr＜10ml/min的患者。[3]肝功能不全者：治疗患有流感的肝功能不全患者，不必调整剂量。[3]
注意事项
该药不能预防甲型或乙型病毒性流感病程中所发生的细菌感染性并发症。[4]该药应在出现流感症状后48小时内服用。症状发生超过48小时后用药的疗效未经证实。[4]免疫缺陷患者中该药的预防和治疗作用未经证实。[4]该药可以与食物同服或分开服用，但对一些患者，进食时同时服药可提高对药物的耐受性。[3]
风险提示
自该药上市后，陆续收到流感患者使用该药治疗期间发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿童，但该药与这些事件的相关性还不清楚。使用该药期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测，如发现异常情况应及时上报。[3]2009年12月25日，中国国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯（抗流感药专辑）2009年第13期（总第75期）中提到“英国奥司他韦和扎那米韦不良反应分析周报”：2009年4月1日以来英国共收到930份奥司他韦的报告，不良反应表现1651例次（一份报告可能含有多个可疑的不良反应）。最常报告的不良反应与奥司他韦已知的不良反应相符，如轻度过敏反应、胃肠道反应、头痛和头晕等，这些表现也可由流感样疾病引起。尚未发现新的安全性问题。[12]2019年12月9日，中国国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯第6期（总第194期）中提到“日本警告奥司他韦的出血风险”：2019年3月，日本厚生劳动省（MHLW）和药械管理局（PMDA）宣布，奥司他韦（商品名为达菲）的说明书应进行修订，以包含不良反应出血以及与华法林合并使用的注意事项。[8]2021年3月3日，中国国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯第2期（总第214期）中提到“加拿大警示奥司他韦潜在的出血风险”：2021年1月8日，加拿大卫生部评估了达菲（奥司他韦）及其仿制药潜在的出血风险，评估得出结论认为使用奥司他韦与下消化道出血风险之间可能存在联系。[9]
历史
磷酸奥司他韦的研发灵感源于美国葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）开发的抗病毒类药物扎那米韦。但扎那米韦不能通过生物体胃肠道进入血流，口服无效；因而不得不采用吸入给药，患者顺应性较差。磷酸奥司他韦是在扎那米韦的基础上，由美国吉里德科学公司（Gilead Sciences）研究人员根据流感病毒神经氨酸酶晶体结构，通过构效关系研究，利用计算机辅助药物设计技术发现并优化的高效抗流感药物，该药在1996年首次合成，并于1998年2月26日获得美国专利。[7]
美国吉里德科学公司以奎宁酸为原料经多步化学转化合成磷酸奥司他韦，后来罗氏公司采用新的合成方法，以从八角中提取的莽草酸为原料，经11步化学合成而得，化学产率得以提高，该路线也成为罗氏公司生产达菲的主要方法。从吉利德公司研究人员的突发灵感开发流感药物到获得上市批准，只用了7年时间。[7]
使用情况
1999年9月，磷酸奥司他韦在瑞士获得上市批准，商品名为达菲（tamiflu）。[7]1999年10月27日，美国食品药品管理批准了磷酸奥司他韦口服胶囊治疗流感。[13]2001年9月，该药作为处方药获准在中国上市。[7]2002年6月20日获得欧盟批准。[13]截至2009年，磷酸奥司他韦已在80多个国家注册使用。[7]2022年7月27日，中国宜昌东阳光长江药业股份有限公司的磷酸奥司他韦颗粒获准上市，批准文号为国药准字H20080763；[14]2023年3月24日，中国中山万汉制药有限公司的磷酸奥司他韦干混悬剂获准上市，批准文号为国药准字H20233375；[15]2023年6月30日，中国安徽贝克生物制药有限公司的磷酸奥司他韦胶囊获准上市，批准文号为国药准字H20233869。[16]
奥司他韦作为抗病毒药已被列入中国国家基本药物目录（2018年版）、[10]世界卫生组织基本药物标准清单（第20版）。[11]
化学信息
CAS：204255-11-8[3]
化学名称：（3R，4R，5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐[1]
化学结构式：
分子式：C16H28N2O4·H3PO4[1]
分子量：410.40[1]
性状：该药为白色或类白色结晶性粉末。[1]
溶解性：该药在水或甲醇中易溶，在N，N-二甲基甲酰胺中微溶，在乙醚中几乎不溶。[1]
贮藏：遮光，密封保存。[1]
专利
参考资料 17
- 参考 1
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- 参考 3
- 参考 4
- 数据查询 — 国家药品监督管理局
- 参考 6
- 参考 7
- 药物警戒快讯第6期（总第194期） — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯 第2期（总第214期） — 国家药品监督管理局
- 国家基本药物目录2018年版 — 中国政府网
- 世界卫生组织基本药物标准清单 — WHO
- 药物警戒快讯（抗流感药专辑） 2009年第13期 （总第75期） — 国家药品监督管理局
- 参考 13
- 国产药品 ——“国药准字H20080763”基本信息 — 国家药品监督管理局
- 国产药品 ——“国药准字H20233375”基本信息 — 国家药品监督管理局
- 国产药品 ——“国药准字H20233869”基本信息 — 国家药品监督管理局
- 参考 17
注释
- C类：在动物繁殖性研究有不良结果，但并未在人进行适当、有对照组的研究，该类药物只有在权衡了对妊娠妇女的益处大于对胎儿的危害之后，方可应用。