环磷酸腺苷

一种有机物

环磷酸腺苷

环磷酸腺苷（英文：Cyclic 3',5'-adenosine monophosphate,cAMP），又称环腺苷酸、环化腺苷酸、环磷腺甙，[0][6]是一种有生物活性的环核苷酸。[7]呈白色结晶粉末状，微溶于水，在乙醇或乙醚中几乎不溶。[3]其化学性质稳定，[7]是细胞信号传导中的一种第二信使，某些激素或神经递质刺激腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体催化ATP环化形成cAMP，进而活化蛋白激酶A发挥其生理作用。[8]在很多生物过程中发挥重要作用，[2]广泛存在于各种细胞中，对细胞的功能和代谢起着重要的调节作用，[0]如调节细胞增殖分化、调节激素的合成与分泌、调节基因表达、调节膜蛋白活性和调节免疫功能等。[8][9][10][11]人们早期观察到动物受惊吓时体内会分泌肾上腺素，引起糖原分解并提供肌肉收缩的能量。在20世纪50年代，厄尔·威尔布尔·萨瑟兰（Earl Wilbur Sutherland, Jr.）和汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）以及赫尔曼·埃米尔·路易斯·费舍尔（Hermann Emil Louis Fischer）通过实验证明肝组织中的糖原磷酸化酶a/b形式由磷酸化酶激酶和蛋白质磷酸酶调控，而肾上腺素和胰高血糖素可以促进其转换。1958年，萨瑟兰发现cAMP是这个转换的介质，同时也是许多激素作用的第二信使。[8][9]

环磷酸腺苷gān（英文：Cyclic 3',5'-adenosine monophosphate,cAMP），又称环腺苷酸、环化腺苷酸、环磷腺甙dài，[1][7]是一种有生物活性的环核苷酸。[8]呈白色结晶粉末状，微溶于水，在乙醇或乙醚中几乎不溶。[4]其化学性质稳定，[8]是细胞信号传导中的一种第二信使，某些激素或神经递质刺激腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体催化ATP环化形成cAMP，进而活化蛋白激酶A发挥其生理作用。[9]在很多生物过程中发挥重要作用，[3]广泛存在于各种细胞中，对细胞的功能和代谢起着重要的调节作用，[1]如调节细胞增殖分化、调节激素的合成与分泌、调节基因表达、调节膜蛋白活性和调节免疫功能等。[9][10][11][12]

发现历史

人们早期观察到动物受惊吓时体内会分泌肾上腺素，引起糖原分解并提供肌肉收缩的能量。在20世纪50年代，厄尔·威尔布尔·萨瑟兰（Earl Wilbur Sutherland, Jr.）和汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs）以及赫尔曼·埃米尔·路易斯·费舍尔（Hermann Emil Louis Fischer）通过实验证明肝组织中的糖原磷酸化酶a/b形式由磷酸化酶激酶和蛋白质磷酸酶调控，而肾上腺素和胰高血糖素可以促进其转换。1958年，萨瑟兰发现cAMP是这个转换的介质，同时也是许多激素作用的第二信使。[9][10]

第二信使模型指出胞外化学物质（第一信使）通过受体引起胞内第二信使（如cAMP）的产生，从而激活生化反应和生理效应。萨瑟兰因此工作获得了1971年医学、生理学诺贝尔奖。[13]

生物分布

cAMP作为细胞内第二信使，由腺苷酸环化酶催化三磷酸腺苷合成，在各种细胞中广泛存在。[14]

动物中的cAMP

血浆、脑髓液、尿液中均含有cAMP[15]

cAMP在大脑皮层、海马体、小脑等脑内部位广泛分布。[16][17][4]

甲状腺、肾脏、卵巢和睾丸、心脏、平滑肌、肾上腺皮质、等人体组织中都具有cAMP的作用位点，可以判断这些部位也存在cAMP。[18][19][20][21][22]

植物中的cAMP

大枣、酸枣、君迁子、玉米、豌豆、苜蓿、蓖麻、番茄和大豆等植物中广泛含有cAMP，其中大枣、酸枣、君迁子中的cAMP含量非常丰富。[23][24]

科研工作者们于玉米根尖的质膜、内质网及核膜，豌豆胞质液泡的内膜、质膜，苜蓿xu根中等具体部位发现了cAMP。[23]

合成和降解

腺苷酸环化酶受某些激素或其它分子信号刺激时会被激活，然后催化ATP环化形成cAMP。[8]

当环磷酸腺苷发挥生物学效应后，在cAMP磷酸二酯zhǐ酶和钙离子或镁离子的作用下，环磷酸腺苷会被裂解为磷酸腺苷（5'-AMP），即腺嘌呤核糖核苷酸。[14][8][1]

cAMP的合成和降解机理
cAMP的合成和降解机理

G蛋白偶联受体激活产生cAMP

G蛋白偶联受体通路是细胞信号传导最重要的通路之一。G蛋白偶联受体（如：α2与β肾上腺素受体）与G蛋白偶联，在受到激素或神经递质的刺激后，产生胞内信使（如：G蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶产生cAMP），将信号传向胞内。[9]

细胞信号传导通路
细胞信号传导通路

cAMP在胞内的生理作用

含有cAMP的细胞，都有一类能催化蛋白质磷酸化的酶，称为蛋白激酶A(Protein kinase A，PKA)。cAMP的作用主要通过激活PKA实现。[8][15]活化的PKA具有磷酸化底物蛋白上的丝氨酸和苏氨酸残基的能力，然后在细胞内引发各种反应。[10]包括：分解脂肪、调节血小板聚集、加强心肌细胞钙离子转运、调节心血管活动和调节免疫细胞活动。[8]

除PKA外，cAMP还通过激活交换蛋白（Exchange protein activated by cAMP，Epac）控制细胞黏附和胞间连接的形成、胞吐作用和各种离子信道的调节。[25][10]

cAMP激活PKA和Epac时，后两者可能产生协同作用或拮抗作用。例如：在细胞的增殖和分化中，PKA和Epac产生拮抗作用；而在调节钠氢交换蛋白（Na-H Exchanger，NHE）时，两者产生协同作用。[10]

激素参与的信号传导

垂体前叶释放的促肾上腺素、生长素和促肾上腺皮质激素，甲状腺释放的甲状腺素，黄体释放的孕酮，肾上腺皮质释放的皮质激素增加时，cAMP的合成会增加；生长抑制素则会降低胞内cAMP的浓度。[8]

神经递质参与的信号传导

多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质会使细胞内的cAMP合成增加，从而增强中枢和周围神经系统中的多巴胺、去甲肾上腺素系统的功能；而脑啡肽则会降低胞内cAMP的浓度。[8]

磷酸化作用

cAMP激活PKA，PKA随后使各种代谢过程中的关键酶磷酸化，改变其生物活性。[9]

cAMP激活蛋白磷酸化酶时，还可抑制蛋白磷酸酶的活性，抑制蛋白去磷酸化。[9]

糖原分解

胰高血糖素可以促进cAMP的合成，导致了PKA的活化，PKA激活糖原磷酸化酶，进而促进肝细胞糖原分解为葡萄糖，达到升高血糖的作用。此外，cAMP活化的PKA还可以引起丙酮酸激酶失活，进而导致磷酸烯醇丙酮酸积累并进入糖异生，同样促进了血糖的升高。[10]

肾上腺素也能激活产生cAMP，触发级联反应分解肌肉糖原。[10]

脂肪分解

被cAMP激活的PKA同样可以使脂肪水解关键酶——脂肪酶磷酸化激活，从而将甘油三酯水解为脂肪酸和甘油。[9]

去磷酸化作用

cAMP浓度下降时，PKA活性也下降，磷酸化过程随之逆转。[9]

糖原合成

在肌细胞中，不存在肾上腺素等激素时，cAMP水平下降，PKA活性下降。磷酸化的糖原磷酸化酶进行脱磷酸化，活性下降，对糖原的磷酸化作用下降。同时，磷酸化的糖原合成酶也进行脱磷酸化，活性上升，促进了糖原的合成。[9]

脂肪合成

当cAMP水平下降后，脂肪酶磷酸化下降，活性降低，脂肪的合成随之升高。[9]

调节激素的合成与分泌

某些激素可以促进cAMP的合成从而促进其它激素的合成或分泌。多巴胺可以通过促进cAMP合成的途径来激活PKA以影响促性腺激素释放激素（Gonadotropin-Releasing Hormone，GnRH）转录和翻译后的后续加工等过程，从而调节GnRH的合成。同时，cAMP可以通过激活蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）信号通路，影响GnRH神经元膜电位的变化和钙离子内流，从而调节GnRH的释放。[26]

一些二级促激素促进次级激素合成也是通过cAMP途径调节的。例如：肾上腺皮质激素结合到肾上腺皮质细胞后，激活腺苷酸环化酶，cAMP合成增高，然后激活PKA，最后磷酸化激活皮质酮、醛甾酮的合成酶。[9]

调节膜蛋白通透性

交感神经或儿茶酚胺（肾上腺素、异丙肾上腺等）作用于心肌细胞膜的肾上腺素能受体，激活腺苷酸环化酶，产生cAMP。cAMP激活膜上钙离子通道，使钙离子内流增加，并释放肌质网中贮存的钙离子。胞内钙离子浓度由此升高，心肌收缩增强，达到强心的作用。[12]

调节基因表达

在原核生物中，cAMP能直接活化RNA聚合酶以促进转录。[9]

在真核生物中，PKA被cAMP激活后，对某些特异的转录因子进行磷酸化，被磷酸化的转录因子再与被cAMP调控基因的某些特定序列结合，最终调控cAMP反应基因的表达。[9]

调节细胞的增殖与分化

cAMP能够抑制细胞周期，减少细胞增殖。cAMP在激活PKA后，PKA能磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（cAMP Response Element-Binding Protein，CREB）来调节基因转录和细胞周期等机制来抑制细胞的增殖。[27]

cAMP也能影响细胞分化。cAMP信号通路能够通过调节细胞内的下游信号通路，如PKA、CREB和Rho等，对骨细胞增殖、分化和骨基质合成等生物学过程进行调节，从而影响骨生长和骨代谢。[28]

调节免疫功能

cAMP在细胞内的浓度增高对吞噬细胞的免疫功能有抑制作用。炎症介质、吞噬作用、对微生物的杀伤作用都会降低。这会削弱细胞防御并增加对微生物的易感性。[10][11]

对神经细胞的作用

研究发现脑、脊髓、脑脊液和外围神经中都有大量cAMP存在。在脊椎动物脑中，神经组织中的cAMP浓度约10倍于非神经组织，且腺苷酸环化酶和cAMP磷酸二酯酶含量也比其它组织高10-20倍，这说明cAMP在神经组织中的合成和分解速度远远高于其它组织。亚细胞定位显示这两种酶主要存在于突触膜上，还有人证明cAMP依赖的蛋白激酶也存在于突触膜上。这些事实都说明cAMP途径在神经组织，特别是突触神经递质的传递上有重要意义。[9]

理化性质

环磷酸腺苷结构式
环磷酸腺苷结构式

环磷酸腺苷是由单磷酸腺苷（AMP）环化形成的。AMP所含磷酸上的第二个羟基与核糖第三位的碳上的羟基缩合，形成3',5'-二酯键而成环状。[8]

环磷酸腺苷晶体呈类白色粉末状。加热至219-220 ℃时熔化，并放出气体。[4]密度为1.75 g/cm3，[5]在水中微溶（溶解度为4 mg/mL），在乙醇或乙醚中几乎不溶。[4][6]最强酸性基团的pKa为1.83，最强碱性基团的pKa为3.94。[3]环磷酸腺苷性质较为稳定，在接近中性的溶液中煮沸半小时也不会被破坏。[8]

临床治疗

cAMP在临床上可用于治疗心功能不全、心肌炎、心绞痛、心肌梗死和心源性休克。可以改善心肌缺氧，缓解冠心病症状，诱导缓解急性白血病。[14][29]

临床诊断

通过检测血浆中的cAMP水平辅助诊断相关病因。急性心肌梗死、尿毒症、甲状腺功能亢进、肝硬化、肝炎、脑出血等疾病会导致cAMP水平增高；甲状腺功能减退、支气管哮喘等会导致cAMP水平降低。[30]

化妆品

cAMP在护肤产品中作为皮肤调理剂使用。[2]

有机合成

1986年，中国研究者合成了cAMP。他们将5’-AMP和4-吗啡啉-N，N-二环己基眯在乙二醇单甲醚中反应，并使用DCC（Dicyclohexyl Carbodiimide，二环己基碳二亚胺）为催化剂。最终，经过溶剂蒸发、过滤、萃取、调节pH值和析晶，得到了cAMP粗品。[24]

生物合成

可以在含腺嘌呤、木糖或核糖和无机磷酸盐的培养基中培养能产生cAMP的微生物以获取cAMP。[31]

日本研究者采用基因重组的手段获得了菌种Escherichia coli K-11,可发酵生产cAMP。[24]

天然提取

由于动物细胞中cAMP的含量较少，研究者们通过培养植物来提取cAMP。例如：大枣、酸枣、油枣等枣类含有较丰富的cAMP。将油枣粉碎，多次室温浸提，离心后取上清液在真空条件下浓缩,上强碱性阴离子柱,用甲酸洗脱,洗脱液经浓缩处理后得到cAMP。[24]

GHS图示

GHS标识
GHS标识

GHS危害声明代码

H314、H315、H318、H319、H335[32]

GHS防范说明代码

P260、P261、P264、P264+P265、P271、P280、P301+P330+P331、P302+P352、P302+P361+P354、P304+P340、P305+P351+P338、P305+P354+P338、P316、P317、P319、P321、P332+P317、P337+P317、P362+P364、P363、P403+P233、P405、P501

健康危害

环磷酸腺苷参与神经递质的释放，能够造成严重皮肤灼伤和眼睛损伤，还可能刺激呼吸道。其还具有强心作用，可能导致心跳加速、心律不齐。[29][32]

注意事项

接触该物质时，注意仅在室外或通风良好的地方对该物质进行操作，避免吸入；操作时要带好防护手套、穿防护服、戴护目镜；操作后要彻底洗手，并注意不要接触眼睛。

急救措施

如果不小心吸入该物质，应当到空气清新的地方休息并保持呼吸舒畅。如果不小心沾染到皮肤上，立即脱下所有沾染的衣物，立刻用水冲洗数分钟。如果不小心接触到眼睛，用水小心冲洗几分钟。取下隐形眼镜，继续冲洗。接触后，感到不适时应该寻求医疗帮助，及时就诊。

储存方法

在通风良好的地方储存该物质，并保持容器密闭。[32][33]

参考资料 33

  1. 参考 1
  2. Cyclic AMP | C10H12N5O6P - PubChem — PubChem
  3. Cyclic adenosine monophosphate — Drugbank
  4. 参考 4
  5. https://www.science.org/doi/10.1126/science.159.3811.206
  6. HMDB:Showing metabocard for Cyclic AMP (HMDB0000058) — HMDB
  7. 术语在线—权威的术语知识服务平台 — 术语在线
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  9. 参考 9
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  33. GHS Classification — PubChem
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