杂环化合物

杂环化合物（Heterocyclic compound）是指成环的原子除碳原子外还含有杂原子共同参与的一类有机化合物，常见的杂原子有硫、氮、氧等。杂环化合物可以主要分为单杂环和稠杂环，其中最常见包括五元和六元杂环及苯并杂环、杂环并杂环等。五元杂环化合物有呋喃、噻吩、吡咯等，六元杂环化合物有吡啶、嘧啶等，稠环杂环化合物有吲哚、喹啉、蝶啶等。^[4][3][5]

一般杂环化合物通常为芳香杂环化合物，能形成闭环共轭体系，因此具有不同程度的芳香性和特殊的结构、性质。^[5]在杂环化合物中常见的相对分子质量较小的杂环，绝大多数为液体，个别的为固体，都具有特殊气味，且多大数不溶于水，易溶于有机溶剂。杂环化合物具有不同程度的芳香性，但由于杂原子的电负性使电子云密度分布不均匀，其芳香性都比苯小，稳定性比苯差。杂环化合物主要能发生亲电取代反应和加成反应，部分杂环化合物还能发生氧化反应，具有酸碱性。^[6][7][8][9]

杂环化合物的种类繁多，数量庞大，在自然界分布极为广泛。许多天然杂环化合物在动、植物体内起着重要的生理作用。如植物进行光合作用的叶绿素、动物血液中的血红素、参与制造骨髓红细胞的维生素B12、核酸中的碱基等都含有杂环结构。^[10][11]

杂环化合物的应用范围极其广泛，涉及多个领域。其中在合成药物中，约90%以上的药物为杂环化合物，如特效抗结核药物异烟肼，灭滴虫药物甲硝唑等；^[8][10]在化工领域中可作为化工原料或溶剂；杂环化合物可用作天然香料或在天然食品中增香；还存在于天然或人工合成染料中。^[3][12]

四氧嘧啶是1818年布鲁格纳泰利（Brugnatelli）在研究氧化尿酸时合成的第一种嘧mì啶dìng。^[13]1832年时，德贝赖纳（Dobereiner）发现糠醛，当时是将糠和淀粉用硫酸和二氧化锰作用得到的，之后福恩斯（Fownes）从米糠制得，糠醛由此而得名。^[14]喹啉存在于煤焦油中，1834年人们首次从煤焦油中分离出喹kuí啉，不久后用碱干馏抗疟药奎宁也得到喹啉，并因此而得名；^[15]龙格（Friedlib Ferdinand Runge）从骨焦油中分离出吡咯。1870年到1882年，舍勒（Scheele）制得呋喃；梅尔（Meyer）发现了噻吩；人们首次从甜菜的糖蜜中分离得到四甲基吡嗪及其同系物。到1928年，从咖啡中检出甲基吡嗪qín、2,5-甲基吡嗪和2,6-二甲基吡嗪。^[2][16][17]

到二十世纪三十年代拜耳斯坦有机化学手册记载的杂环化合物数目，约占当时已知的数十万种有机化合物的三分之一，到1971年，已知的数百万种有机化合物中，有一半以上是杂环化合物。随着杂环化合物数目的迅速增加，其种类也越来越复杂。杂原子由O、S、N扩展到许多金属和非金属元素（如溴、碘、硒xī、碲dì、磷、锡、铅、锌等）。杂环的大小，由早期只有五、六元扩展到三、四元小杂环和七、八、九元中杂环以及十元以上的大杂环。杂环中所含的杂原子，由只有一个扩展到多个，这些杂原子可以相同也可以不相同。每个化合物所含环的数目，也由初期的单环扩展到稠环，即杂环与杂环稠合或与碳环稠合，形成了数目庞大的杂环化合物体系。^[2][16]

根据杂环的个数与连接方式的不同，杂环化合物可以分为单杂环和稠杂环。单杂环中最常见、最稳定的杂环是五元杂环和六元杂环。其中五元杂环包括呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑等；六元杂环包括吡啶、α-吡喃、β-吡喃、哒嗪、嘧啶和吡嗪等。稠杂环又可以分为苯并杂环和杂环并杂环。苯并杂环包括苯并呋喃、吲哚、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑和酞嗪等；杂环并杂环有嘌呤和蝶啶等。^[8][18]

部分五元杂环：^[8][18]

部分六元杂环：^[8][18]

部分苯并杂环：^[8][18]

部分杂环并杂环：^[8][18]

按照杂原子的不同可分为氧杂环、硫杂环、氮杂环等：^[8]

根据杂原子的个数可分为含有一个杂原子的杂环和含有两个或两个以上杂原子的杂环。如含一个杂原子的杂环有呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、吡喃、苯并呋fū喃和吲哚duǒ等；含两个杂原子或两个以上杂原子的杂环有吡唑、咪唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、噻嗪、苯并咪唑、苯并噻唑和嘌呤等。^[8]

杂环化合物的命名比较复杂。现广泛应用的是按国际理论和应用化学联合会IUPAC（1979）命名原则规定，保留特定的45个杂环化合物的俗名和半俗名，并以此为命名的基础。中国采用“音译法”，按照英文名称的读音，选用同音汉字加“口”旁组成音译名，其中“口”代表环的结构。^[19][8]

当杂环上连有取代基时，为了标明取代基的位置，必须将杂环母体编号。杂环母体的编号原则是：^[19]

对于含一个杂原子的杂环，从杂原子开始编号。^[19]

对于含两个或多个杂原子的杂环，编号时应使杂原子位次尽可能小，并按O、S、NH、N的优先顺序决定优先的杂原子。^[19]

有特定名称的稠杂环的编号分为几种情况，有按其相应的稠环芳烃的母环编号，如喹啉、异喹啉、吖啶等的编号。有从一端开始编号，共用碳原子一般不编号，编号时注意杂原子的号数字尽可能小，并遵守杂原子的优先顺序，如吩噻嗪的编号。还有些具有特殊规定的编号，如嘌呤。^[19]

杂环中拥有最多数目的非聚集双键后，环中仍然有饱和的碳原子或氨原子，则这个饱和的原子上所连接的氢原子称为“标氢”。用其编号加H（大写斜体）表示。若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键，则多出的氢原子称为添加氢。命名时要指出氢的位置及数目，全饱和时可不标明位置。^[19]

当杂环上连有取代基时，先确定杂环母体的名称和编号，然后将取代基的名称连同位置编号以词头或词尾形式写在母体名称前或后，构成取代杂环化合物的名称。^[19]

绝大多数稠杂环无特定名称，可看成是两个单杂环并合在一起，并以此为基础进行命名。稠杂环命名时，先将稠合环分为两个环系，一个环系定为基本环或母环，另一个为附加环或取代部分。命名时附加环名称在前，基本环名称在后，中间用“并”字相连。^[19]

基本环选择原则：碳环与杂环组成的稠杂环，选杂环为基本环，如苯并呋喃（选呋喃为基本环）；由大小不同的两个杂环组成的稠杂环，以大环为基本环，如吡咯并吡啶（选吡啶为基本环）；大小相同的两个杂环组成的稠杂环，基本环按所含杂原子N、O、S顺序确定，如噻吩并呋喃（选呋喃为基本环）；两环大小相同、杂原子个数不同时，选杂原子多的为基本环，杂原子数目也相同选杂原子种类多的为基本环，如吡啶并嘧啶（选嘧啶为基本环）；环大小、杂原子个数都相同时，以稠合前杂原子编号较低者为基本环，如咪唑并吡唑（选吡唑为基本环）；当稠合边有杂原子时，共用杂原子同属于两个环。在确定基本环和附加环时，均包含该杂原子，再按上述规则选择基本环。^[19]

稠合边（即共用边）的位置是用附加环和基本环的位号来共同表示的。基本环按照原杂环的编号顺序，将环上各边用英文字母（a、b、c等）表示（1，2之间为a；2，3之间b等依此类推），附加环按原杂环的编号顺序，以阿拉伯数字标注各原子。当有选择时，应使稠合边的编号尽可能小。表示稠合边位置时，在方括号内，阿拉伯数字在前，英文字母在后，中间用短线相连。阿拉伯数字排列顺序以英文字母顺序为准，相同时数字从小到大，相反时从大到小。^[19]

为了标示稠杂环上的取代基、官能团或氢原子的位置，需要对整个稠杂环的环系进行编号，称为周边编号或大环编号。其编号原则是：尽可能使所含的杂原子编号最低，在保证编号最低的前提下，按O、S、NH、N的顺序编号；共用杂原子都要编号，共用碳原子一般不编号；在不违背前两条规则的前提下，编号时应使共用杂原子位号尽可能低，使所有氢原子的总位号尽可能小。^[19]

绝大多数有机物易溶于有机溶剂，难溶于水（相似相溶）。有机溶剂是指能作为溶剂的有机物，如苯、四氯化碳、乙醚和乙醇等。^[20]对于一些杂环化合物，由于结构中杂原子的未共用电子对参与了环系共轭，失去或减弱与水分子形成氢键的可能，因此难溶于水，易溶于有机溶剂；^[21]而一些杂环化合物中的未共用电子对能与水分子形成氢键，增加了其在水中的溶解度。^[22][23]如吡咯、呋喃和噻吩的杂原子上的未共用电子对参与π-体系共轭，失去了与水分子形成氢键的条件，因此它们都不易溶于水。含有两个杂原子的五元杂环化合物吡唑、咪唑等，由于在分子中引入一个氮，它有未参加共轭的未共用电子对，可以和水分子形成氢键，因此增加了溶解度。当五元杂环与苯稠合时，由于在分子中增加了疏水基团，使水溶性大为减小，如苯并咪唑的水溶性小于咪唑。^[24]吡啶分子具有高水溶性是由于分子具有较大的极性，其氮原子上的未共用电子对可以与水形成氢键。喹啉和异喹啉分子中由于增加了憎水性的苯环，故水溶性比吡啶显著降低。^[25][15]

常见的相对分子质量较小的杂环化合物绝大多数为液体，个别为固体。^[1]杂环化合物的熔沸点受分子间作用力和氢键的影响，如吡咯的沸点比噻吩和呋喃的沸点高，这是因为吡咯结构中的杂原子N使得吡咯的分子间除了有分子间作用力之外，还有氢键的缘故。而咪唑和吡唑分子量相近，但熔沸点差别较大，也是由于咪唑可形成分子间的氢键导致的。^[26]

大部分杂环化合物的吸收峰处于紫外区，因此大多数是无色的。如五元杂环化合物的光谱与烯烃有相似之处，较少显示芳香性特征，六元杂环、稠环芳杂环的紫外光谱与苯系、稠环芳烃有相似之处。当环上有生色团或助色团时，会使吸收带红移。^{[27][28][29][30][31]}

一般常见的杂环化合物通常为芳香杂环化合物，因多数杂环化合物环系比较稳定不容易开环，具有不同程度的芳香性。如五元杂环呋喃、噻吩、吡咯表现出与苯相似的芳香性。但是，由于它们环中杂原子的电负性不同于碳原子，使杂环上电子云密度分布不均匀，即环中的单双键只是发生了部分平均化，因此，它们的芳香性都比苯小，稳定性比苯差；^[6]六元杂环吡啶也具有一定芳香性，但由于氮原子的作用，形成“缺π”杂环，这类杂环表现在化学性质上是亲电取代反应变难，亲核取代反应变易，氧化反应变难，还原反应变易。^[23]

富电子芳杂环和缺电子芳杂环均能发生亲电取代反应。但是，富电子芳杂环的亲电取代反应主要发生在电子云密度更为集中的α位上，且比苯容易；缺电子芳杂环如吡啶的亲电取代反应主要发生在电子云密度相对较高的β位上，且比苯困难。吡啶不易发生亲电取代，而易发生亲核取代，主要进入α位，其反应与硝基苯类似。杂环化合物的亲电反应主要有：卤代反应、硝化反应、磺化反应和付-克酰基化反应等。^[9]稠杂环化合物如喹啉，能发生亲电取代反应，其活性比吡啶高，但比苯和萘nài低，反应发生在电荷密度较大的苯环上，取代基主要进入喹啉的5位和8位。^[33]

卤代反应：呋喃、噻吩、吡咯比苯活泼，一般不需要催化剂，在较低温度下进行。^[25][23]而吡啶的卤代反应比苯难，不但需要催化剂，而且要在较高温度下进行。稠杂环吲哚的共轭体系长，亲电取代反应发生在电荷密度大的吡咯环上，取代基主要进入β位，反应时应避免在强酸条件下进行，因强酸能使吲哚环系发生聚合。^[33][9]

硝化反应：呋喃、吡咯和噻吩易被氧化，一般不用硝酸直接硝化，通常用比较温和的非质子硝化剂（乙酰基硝酸酯zhǐ），且在低温下进行。^[25][23]而吡啶的硝化反应需在浓酸和高温下才能进行，硝基主要进入β位。^[9]

磺化反应：吡咯、呋喃不太稳定，磺化时直接使用质子酸会发生聚合或开环，因此需用较温和的磺化剂（吡啶与三氧化硫的加合物），而噻吩比较稳定，可直接用硫酸进行磺化反应，吡啶在硫酸汞催化和加热的条件下才能发生磺化反应。^[23][9]

付-克酰基化反应：五元杂环化合物在较温和的条件下都可发生，而六元杂环吡啶一般不进行付-克酰xiān基化反应。^[6][9]

呋喃、噻吩、吡咯均可进行催化加氢反应，产物是失去芳香性的饱和杂环化合物。呋喃、吡咯可用一般催化剂还原。噻吩中的硫能使催化剂中毒，不能用催化氢化的方法还原，需使用特殊催化剂。吡啶比苯易还原，如金属钠和乙醇就可使其氢化，而喹啉催化加氢，氢加在杂环上，表明杂环比苯环易被还原。^[9]

含氮化合物的碱性强弱主要取决于氮原子上未共用电子对与H+的结合能力。在吡咯分子中，由于氮原子上的未共用电子对参与环的共轭体系，使氮原子上电子云密度降低，吸引H+的能力减弱。另一方面，由于这种p-π共轭效应使与氮原子相连的氢原子有离解成H+的可能，所以吡咯呈弱酸性，可与碱金属、氢氧化钾或氢氧化钠作用生成盐。^[9]而吡啶的氮原子有一对孤对电子未参与共轭，能够接受H+形成盐显示碱性。^[34]稠杂环中的吲哚碱性比吡咯弱，酸性比吡咯强；喹啉具有弱碱性，能与强酸作用成盐；嘌呤既有弱酸性又有弱碱性，能与强碱或强酸作用生成盐。^[33]

部分杂环化合物能发生氧化反应，如呋喃和吡咯就对氧化剂很敏感，在空气中就能被氧化，环被破坏。噻吩相对要稳定些。吡啶对氧化剂相当稳定，比苯还难氧化，但当吡啶环带有侧链时，则会发生侧链的氧化反应。喹啉与大多数氧化剂不发生反应，但能被强氧化剂（如高锰酸钾）作用，反应发生在电荷密度大的苯环上，也可被过氧化物氧化成N-氧化物。^[9][23][33]部分杂环化合物还能在空气中发生燃烧反应，如呋喃易燃烧、哌啶燃烧生成氮氧化合物等。^[35][3]

其余杂环化合物如三元杂环母核的构象都是一个平面，其稳定性比五、六元杂环小，环上的双键、取代基以及杂原子数目均会影响杂环的稳定性。四元杂环可容纳的杂原子和双键比三元杂环多，但它们稳定性很小。对于饱和中大杂环化合物具有脂肪族同型化合物的基本性质，如氮杂环类似仲胺，氧杂环性质似醚等。但一般还应考虑两种特性，开环聚合的倾向和跨环效应。不饱和中大杂环保留其不饱和性，但比相应的饱和杂环稳定性差，一般不饱和键越多越不稳定，但有些能组成闭合共轭体系。^[2]

呋喃、噻吩和吡咯环系广泛存在于各种生物体，因此可由天然产物制得这些杂环化合物。例如由稻草、玉米秆等植物茎料制取呋喃衍生物糠醛、糠酸等，并由此获得呋喃。工业上通过分离煤焦油能得到噻吩和吡咯。含氮的六元杂环化合物吡啶也是从煤焦油中分离出来的。^[36][16]

合成杂环化合物的方法很多，一般是将杂环解剖成两部分，用常见的一些加成、缩合等反应，由脂肪族或芳香族化合物合成。杂环所带的取代基，通常是由开链化合物引进，再经转化。^[37][38]如：噻吩的工业制法可由丁烷和硫高温反应得到。^[39]

嘧啶环的合成途径主要是1,3-二羰基化合物与二胺缩合，其中常用的二胺有脲niào、硫脲、胍、脒mǐ等。常用的1,3-二羰tāng基化合物可以是丙二酸酯、β-酮酸酯、β-二酮等。^[40]

喹啉及其衍生物的合成方法是斯克劳普（Skraup）合成法，用苯胺（或其他芳香胺）、甘油（或α,β-不饱和醛、酮tóng）、硫酸、硝基苯（或砷酸、五氧化二砷）共热。^[40]

吲哚环系的合成方法为费歇尔合成法，即用苯在酸催化下加热重排，消除一分子氨得到吲哚衍生物。氯化锌、三氟化硼、多聚磷酸是常用的催化剂，通常先使用醛或酮与等摩尔苯肼反应生成苯腙，然后进行重排和消除反应。^[40]

杂环化合物种类繁多，数量庞大，多数具有生物活性，在自然界中分布广泛。如：吡咯衍生物是一类重要的五元氮杂环化合物，在生物体的生长、发育、能量转换以及彼此间各种信息的传递、死亡、腐烂等过程中都有参与。其中最重要的吡咯衍生物是含有四个吡咯环和四个次甲基交替相连组成的复杂共轭体系-卟吩环，其取代物称为卟啉族化合物。^[35][41][16]

血红素、叶绿素都是卟啉族化合物，它们具有相同的基本骨架，但在血红素中环络合的金属原子是Fe，叶绿素中环络合的金属原子是Mg。自然界中的叶绿素主要是叶绿素a和叶绿素b两种物质的混合物，它们的区别在于环上的R基不同。血红素能与蛋白质结合生成血红蛋白，其功能是在血液中运送氧气和二氧化碳。叶绿素是绿色植物进行光合作用所必需的催化剂，光合作用的实质是绿色植物将太阳的光能转化成化学能的过程。而噻吩的天然衍生物中的维生素H，又称为生物素H或辅酶R，是属于维生素B族的水溶性维生素。它是合成维生素的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可缺少的物质，也是维持正常成长、发育及健康必要的营养素，且无法由人工合成，只能从食物中获取。^[25]嘌呤及其衍生物广泛存在于动植物体内，如存在于起着合成蛋白质和遗传信息作用的核酸和核苷酸中，核苷gān酸中的另外两个碱基就是嘌呤衍生物。此外，具有兴奋作用的植物性生物碱咖啡因、茶碱、可可碱都含有嘌呤环系。^[16]苯并吡喃的衍生物包括黄酮和异黄酮，黄酮和异黄酮及其衍生物组成了黄酮体。黄酮体是一种分布很广的黄色色素，许多是天然药物的有效成分，黄酮体常和它们的苷类共存于植物中。^[35][41][16]

许多药物，包括天然药物和人工合成药物都含有杂环化合物，如合成抗菌药呋喃妥因抗菌谱较广，对大多数革兰阳性菌及阴性菌（金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等）均有抗菌作用，临床上用于敏感菌所致的泌尿系统感染，肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。噻唑的衍生物青霉素是抗生素的一种，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用，治疗人类疾病。吡啶的衍生物异烟肼jǐng的发明使治疗结核病起了根本性的变化。嘧啶的衍生物5-氟fú尿嘧啶对多种肿瘤（消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌等）有一定的疗效，单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗；甲氧苄biàn氨嘧啶则是一种抗菌剂，广泛用于研究二氢叶酸还原酶，通过原核生物特定二氢叶酸还原酶抑制四氢叶酸合成，其抗菌范围和磺胺药相近，与磺胺药联合使用时，可增强其疗效几倍到几十倍。适用于呼吸道感染、老年性慢性支气管炎、菌痢、泌尿系统感染、肠炎、伤寒、疟疾等症状。^[42][43]

杂环香料包括呋喃、吡咯、吡啶、噻吩、噻唑、吡嗪等，根据美国食用香料和萃取物制造者协会研究，含O、S、N的杂环化合物是可安全使用的香味物质。这些化合物大多数存在于天然香料或天然食品中，本身就是食品香味的微量化学成分，且大多数杂环化合物有极高的气味强度和极低的察觉阔值，一般为10-6级和 10-9级，所以用量很少就能取得很好的增香效果，被认为是特效化合物，在食品化学中是理想的配料成分。此外，这些香料香气特征突出，具有强烈的肉香、咖啡香、坚果香、焙烤香和蔬菜香，可以调制成具有特殊风味的食品香精，也可以作为食品增香剂直接应用于食品中，例如呋喃类化合物可以给人以焦糖味、甜味、水果味、坚果味、肉味和焦味印象，而吡咯类则给人以焦香味、奶香味并具有极佳的香味特征。^[12]

杂环化合物可用作天然色素，如可以作为红色、紫色染料的花色素，可作为黄色、橙色的黄酮色素都是苯并吡喃盐或苯并呋喃酮的衍生物。此外，人工合成的染料中，除偶氮染料、三苯甲烷染料和少数其他类型外，多数也都是杂环化合物，如二苯并噻唑染料、二蔥cōng醌kūn并吡嗪染料、吲哚染料、酞菁染料、均三嗪活性染料等。^[12]

杂环化合物是重要的工业原料。如：呋喃的最大用途是用作有机合成原料，如制取四氢呋喃、丁二烯、吡咯和噻吩等，特别是药物合成的原料和中间体，也可以生产某些除草剂、稳定剂和洗涤剂等，还可用作树脂和油脂的溶剂；噻吩主要用于有机合成，生产塑料、硫化促进剂、阻氧化剂、染料、药剂和杀虫剂等；吡咯用于化工合成及化学试剂；喹啉用于制造防腐剂、杀菌剂等；哌啶广泛应用于有机合成，尤其是药物的合成，还可用作溶剂、有机合成中间体、环氧树脂交联剂、缩合催化剂等；^[3][44]呋喃的衍生物糠醛是良好的溶剂，可以选择性地从石油、植物油中萃取不饱和组分和含硫化合物，常用于精炼石油，以溶解含硫物质及环烷烃等，还可用于精制松香、脱除色素、溶解硝酸纤维等，作为重要的工业原料，可用于合成酚醛树脂、农药、药物等。^[45]

杂环化合物虽然应用广泛，但在其生产与应用过程会产生大量的三废，尤其是废水污染严重。杂环化合物一般结构稳定，因此此类化合物在环境中性状稳定，难以降解，其中含氮、含硫的杂环化合物毒性与芳香烃相当，对环境和人体产生危害。^[3][46]

呋喃可经呼吸道、消化道及皮肤吸收，毒性为小鼠吸入LC50120 mg/m3（1小时），对中毒者有麻醉和弱刺激作用，长期接触者，其手、足可出现黄褐色色素沉着，吸入后可引起中枢神经系统抑制症状，过量接触可出现疲劳、头痛、头晕、恶心、血压降低、胃肠道充血、肝损害、呼吸衰竭等。^[3]

吡咯易燃，具刺激性，可经呼吸道、消化道及皮肤吸收，其蒸气具有麻醉作用并可引起体温持续升高，受高热分解释放出高毒的氮氧化物烟雾，吡咯本身属于低急性毒类，对中枢神经系统有抑制和麻醉作用，注射染毒，可损伤肝与肺。^[3]

喹啉通过呼吸道、消化道和皮肤进入人体，其蒸气对鼻、喉有刺激性，吸入后引起头痛、头晕、恶心，对皮肤、眼睛有刺激性，可引起严重的持久性的角膜损伤，口服刺激口腔和胃，其急性毒性大鼠经口LD50为460 mg/kg，兔经皮LD50为590 mg/kg。^[3]

吡啶的急性毒性属低毒类，大鼠急性经口LD50为1580 mg/kg，家兔急性经皮LD50为1121 mg/kg，豚鼠腹腔注射LD50为870 mg/kg，对人体的上呼吸道、眼、皮肤有强烈的刺激性。^[3]