原发性血小板增多症

原发性血小板增多症（essential thrombocythaemia，ET），也称为出血性血小板增多症，是一种以巨核细胞增生为主的造血干细胞克隆性疾病。其特征为血小板增多，以及与之相关的血栓形成和出血并发症。^[2]

ET确切的发病原因还不清楚，发病机制可能与促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）和促血小板生成素受体MPL的改变、基因的异常激活有关。该病起病隐匿，有疲劳、乏力等非特异性症状。^[2]约有20%的患者，尤其年轻患者，发病时无症状，偶尔因血小板增多及脾大进一步检查而确诊^[3]。疑诊ET患者的实验室检查必检项目为血液检查^[2]、骨髓检查^[6]、血小板及凝血功能试验、生物化学检测、^[3]突变基因检测^[2]、细胞遗传学检查^[6]。诊断标准建议采用WHO（2016）诊断标准：血小板计数≥450×109/L；骨髓活检示巨核细胞高度增生；有JAK2、CALR或MPL基因突变等^[7]。ET治疗的目的是预防血栓及出血的发生。对初诊ET患者应判断是否存在心血管疾病危险因素，并给予阿司匹林抗血小板治疗。^[3]大多数病例进展缓慢，多年保持良性过程^[6]，中位生存期常在10~15年以上^[2]；有反复出血或血栓形成者，预后较差^[6]。

ET的年发病率为（1~2.5）/10万^[2][3]。多见于50岁以上的中老年人^[2]，中位发病年龄60岁（范围2~90岁），好发于50~70岁^[3]。偶尔有儿童病例^[2]。女：男为 1.3:1^[3]。

原发性血小板增多症于1934年首次被认为是一种独特的实体^[8]，1951年与慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF）一同纳入骨髓增生性疾病^[9]，1981年被认为是一种克隆性疾病^[10]。

该病确切的发病原因还不清楚，发病机制可能与促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）和促血小板生成素受体MPL的改变、基因的异常激活有关。大约50%的患者有JAK2 V617F基因突变，在ET中JAK2 V617F主要是杂合突变。新近发现，在JAK2基因突变阴性的ET患者中，大约有70%~80%可以检测到钙网蛋白（calreticulin，CALR）基因突变，突变位点主要集中在该基因的第9外显子。^[2]

其出血机制是由于血小板量虽多，但有功能缺陷，如血小板黏附及聚集功能减退、释放功能异常、血小板第3因子活性降低、5-羟色胺减少等；部分患者有凝血功能异常，如纤维蛋白原、凝血酶原、因子Ⅴ、因子Ⅷ的减少，可能是由于凝血因子消耗过多引起^[3]。

活化的血小板产生血栓素，引起血小板强烈的聚集释放反应，形成微血管栓塞，进一步发展为血栓^[3]。

ET的发病率为每年（1~2.5）/10万^[2][3]。多见于50岁以上的中老年人^[2]，中位发病年龄60岁（范围2~90岁），好发于50~70岁^[3]。偶尔有儿童病例^[2]。女：男为 1.3:1^[3]。

起病隐匿，有疲劳、乏力等非特异性症状^[2]。约有20%的患者，尤其年轻患者，发病时无症状，偶尔因血小板增多及脾大进一步检查而确诊^[3]。

患者血小板虽多但功能不正常^[2]。出血常为自发性，多反复发作，以胃肠道出血常见，^[2]也可有鼻及齿龈出血、血尿、呼吸道出血、皮肤及黏膜瘀斑，偶有脑出血，引起死亡^[3]。

血栓发生率较出血少，肢体血管栓塞后，可表现肢体麻木、疼痛，甚至坏疽jū，脾及肠系膜血管栓塞可致腹痛、呕吐。肺、脑、肾栓塞会引起相应的临床症状。^[2]血栓形成是ET发病和死亡的主要原因，中国统计30%病例有动脉或静脉血栓形成，动脉血栓形成多见,可发生在中枢、冠状动脉、外周动脉引起相应的疾病和症状。静脉以脾、肠系膜及下肢静脉为血栓好发部位。^[3]大于60岁及既往有血栓病史是发生血栓最确定的高危因素。通常动脉粥样硬化的危险因素，如糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟，同样也是ET患者血栓症的危险因素。^[2]

见于50%-80%的病例，一般为轻到中度肿大，少数患者有肝大，巨脾少见^[3]。约半数患者肝轻度肿大，一般无淋巴结肿大^[2]。

部分ET可以进展至骨髓纤维化，在诊断为ET后第一个10年及第二个10年，骨髓纤维化发生率分别为3%~10%及6%~30%。发生ET后骨髓纤维化的临床预后与原发性骨髓纤维化（PMF）相似。^[3]

少数ET可以进展为急性髓系白血病，诊断ET后第一个10年及第二个10年急性髓系白血病（AML）发生率分别为1%~2.5%及5%~8%。接受羟基脲niào单药治疗是否具有潜在的致白血病作用仍存在争议，有研究者报道即使先前没有进行细胞抑制剂治疗的MPN患者，也可以转化为白血病。^[3]

建议采用WHO（2016）诊断标准：符合4条主要标准或前3条主要标准和次要标准即可诊断ET^[7]：

①血小板计数（PLT）≥450×109/L；②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多；③不能满足BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；④有JAK2、CALR或MPL基因突变。^[7]

有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据^[7]。

血小板计数超过450×109/L，多在（600~3000）×109/L，涂片可见聚集成堆，大小不一，有巨型血小板，偶见巨核细胞碎片。白细胞可增多，常在（10~30）×109/L之间，分类以中性分叶核粒细胞为主，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。通常红细胞正常，少数患者可伴红细胞增多。^[2]

核细胞增生活跃或明显活跃，巨核细胞增生尤为显著，原始及幼稚巨核细胞增多，有大量血小板聚集成堆^[3]。骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织增多^[6]。

出血时间延长，凝血酶原消耗时间缩短，血块退缩不良。血小板黏附功能及肾上腺素和ADP诱导的聚集功能均降低，但对胶原聚集反应一般正常。凝血酶原时间正常或延长，白陶土部分凝血活酶时间延长。^[3]

血尿酸、乳酸脱氢酶、血清酸性磷酸酶均增高，中性粒细胞碱性磷酸酶活性也增高。部分患者因血小板破坏，大量钾离子释放到血中，引起假性高钾血症。^[3]

约50%患者中可检测到JAK2 V617F基因突变，10%患者具有促血小板生成素受体（MPL）W515L/K突变，在JAK2基因突变阴性的患者中，大约有70%~80%可以检测到CALR基因突变。^[2]

有助于排除其他的慢性髓系疾病，如Ph染色体阳性有助于诊断慢性髓性白血病（CML）等^[6]。

即反应性血小板增多症，见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、应激状态等，有相应原发病的临床表现。伴有血小板增高，但很少超过600×109/L，更少见多于1000×109/L，且为一过性增高，原发病控制后血象恢复正常。Ph染色体、BCR-ABL融合基因和JAK2 V6J7F基因突变均为阴性。^[2]

常表现为白细胞增高、核左移和脾脏肿大，部分患者血小板计数可屈著增高达> 1000x109/L，可通过血象、骨髓象加以鉴别，并且具有特征性的细胞遗传学和分子学标志，即Ph染色体和BCR-ABL融合基因阳性。 ^[2]

真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现；骨髓纤维化患者的外周血有幼红、幼粒细胞，红细胞大小不等及见到泪滴样红细胞，骨髓大多干抽，骨髓活检有纤维化的表现。^[2]

MDS经常伴发贫血，骨髓象虽然巨核细胞在数量上是增多的，但通常有体积偏小、分叶少等病态造血现象，部分患者有5q-等细胞遗传学特征。^[2]

治疗目的是预防血栓及出血的发生。对初诊ET患者应判断是否存在心血管疾病危险因素，并给予相应的治疗。年轻无症状的患者如果血小板<1500x109/L可以观察而不治疗，或谨慎使用骨髓抑制药物治疗。但必须强调的是这些低危的患者中也有较少比例的血栓形成发生率。^[3]治疗方案根据ET患者发生血栓并发症的危险度分级而制订：^[2]

小剂量阿司匹林（100mg/d），若患者不能耐受或有阿司匹林使用禁忌证，可使用氯吡格雷抗血小板治疗。如发生血栓形成或栓塞，可用纤溶酶激活剂治疗。^[2][3]

是一个核苷酸还原酶的抑制剂，是唯一一个在随机研究中被证明能减少血栓形成的减少细胞的药物，剂量1~2g/d，分2~3 次口服，其常见并发症包括可逆的骨髓抑制和口腔黏膜溃疡。^[2]

是一种喹kuí唑林的衍生物，通过抑制巨核细胞分化减少血小板计数。虽然不影响白细胞计数，但是贫血很常见，而且经常是进行性的。推荐起始剂量0.5mg，1次/日，或1mg，2次/日，一般不超过4mg/日，维持剂量2.0~2.5mg/d。常见的副作用还有因扩血管和正性肌力作用引起的心悸、心律失常、体液潴zhū留和头痛。^[2]

可以有效控制血小板数量，常用于年轻或怀孕的患者，剂量为300万U/m2，每周3次，皮下或肌内注射。根据耐受性和治疗反应调整剂量。治疗通常伴有的显著副作用包括流感样症状和精神障碍，可能因后者而被迫结束治疗。^[2]

由于这些药物的最严重不良反应是远期发生治疗相关性白血病或骨髓增生异常综合征及肿瘤，现仅作为老年患者的二线药物选择^[7]。

可迅速减少血小板量、改善症状。在紧急情况下（手术前、伴急性胃肠道出血的老年患者、分娩前及骨髓抑制药不能奏效时）采用。根据病情和需要决定血小板单采次数和时间隔期。一般临床上多与其他疗法并用。^[2]

约20％的ET患者确诊时年龄<40岁。ET患者妊娠会出现流产、早产、胎儿发育迟缓等。此外，妊娠会增加ET患者出血和血栓的风险，因此，应给予特殊处理。^[7]

服用羟基脲治疗的患者（无论男、女）在受孕前至少应有3个月的洗脱期。女性患者受孕前应仔细评估是否有以下妊娠合并症高危因素：①此前有动、静脉血栓病史（无论是否妊娠）；②此前有ET导致的出血病史（无论是否妊娠）；③此前发生过以下可能由ET引起的妊娠合并症：反复发生的非孕妇和胎盘因素所致妊娠10周内流产，不能解释的宫内胎儿发育迟缓，妊娠≥10周胎儿发育正常的宫内死胎，因严重先兆子痫或胎盘功能不全导致妊娠<34周且胎儿发育正常的早产、胎盘剥离、严重的产前和产后出血（需要红细胞输注）等；④血小板计数显著增高（PLT>1500×109/L）。ET孕妇的孕期监护应由血液科医师与产科医师共同完成。^[7]

无妊娠合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林100mg每日1次；有妊娠合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林每日1次（出血则停用）联合低分子肝素（4000U/d）至产后6周，PLT≥1500×109/L时加用干扰素（建议首选醇化干扰素）^[7]。

大多数病例进展缓慢，多年保持良性过程^[6]，中位生存期常在10~15年以上^[2]。有反复出血或血栓形成者，预后较差^[6]。约10%患者可转为骨髓纤维化，部分病例可转化为真性红细胞增多症，小于5%病例可转化为MDS或AML，^[3]疾病进展后预后不良^[2]。重要脏器发生栓塞及出血，常为该症致死的主要原因^[3]。

血栓是影响ET患者生活质量和降低患者寿命的主要原因。患者确诊ET后首先应按IPSET-thrombosis系统对患者发生血栓的风险作出评估：年龄>60岁（1分），有心血管危险因素（CVR）（1分），此前有血栓病史（2分），Jak2V617F突变阳性（2分）。依累计积分血栓危度分组：低危（0~1分）、中危（2分）和高危（≥3分）。各危度组患者血栓的年发生率分别为1.03%、2.35％和3.56%。^[7]

建议采用IWG-MRT提出的IPSET对患者总体生存预后作出评估：年龄（<60岁0分；≥60岁，2分）；白细胞计数（<11×109/L 0分，≥11×109/L，1分）；血栓病史（无0分，有1分）。依累计积分预后危度分组：低危组（0分），中危组（1~2分），高危组（≥3分）。各危度组患者中位生存期依次为没有达到、24.5年和13.8年。^[7]

原发性血小板增多症于1934年首次被认为是一种独特的实体^[8]。1951年，Dameshek将ET与慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF）一同纳入骨髓增生性疾病^[9]。1981年，Fialkow等人认为ET是一种克隆性疾病^[10]。