真性红细胞增多症

真性红细胞增多症（Polycythemia vera，PV），是一种克隆性以红细胞异常增生为主要表现的骨髓增殖性肿瘤。^[5]

该病病因尚不清楚，约90%~95%的真性红细胞增多症患者可检测到JAK2 V617F基因突变。临床特征有皮肤黏膜红紫、脾大和血管及神经系统症状。血液学的特征为红细胞和全血容量绝对增多，血黏度增高，常伴有白细胞和血小板增多。临床上结合血常规、骨髓检查、染色体及基因检测等检查辅助诊断该病。可通过静脉放血、骨髓抑制药物如羟基脲niào等进行治疗。经治患者如无严重并发症可生存10~15年以上。^[5]

真性红细胞增多症多发于50~60岁人群，男性略高于女性，儿童和青少年少量发病。^[5]1892年，Vaquez首先对该病进行了描述。直到1971年，国际真性红细胞增多症研究组才比较系统地提出了真性红细胞增多症的标准。^[9]

真性红细胞增多症的发病原因目前尚不清楚。约90%~95%的真性红细胞增多症患者可检测到JAK2 V617F基因突变（位于第617位的缬氨酸被苯丙氨酸所取代），另有5%的真性红细胞增多症患者为JAK2基因的12号外显子突变。JAK2 V617F突变使得酪氨酸激酶过度活化并持续激活JAK2/STATS信号传导途径，最终患者外周血红细胞、血小板和粒细胞增多。但JAK2突变并不是引起真性红细胞增多症的唯一因素。^[5]

该病年发病率为(0.4~2.6)/10万，无明显国家和地区间的差别。50~60岁是发病的高峰，也有少数青年和儿童发病。男性发病率略高于女性。^[5]

真性红细胞增多症病变主要累及骨髓、脾、肝。骨髓内红髓明显增多，而脂肪组织相对较少。骨髓结构仍基本正常，红系增生极为明显，粒及巨核系常同时增生，也可其中之一系增生，部分患者仅红系单独增生。幼红细胞在静脉窦旁呈岛状增生，各阶段粒细胞在小梁旁及血管周围弥漫性增生，巨核细胞在小梁间区增生。骨髓增生的细胞呈高度异型性，血窦扩张显著。骨髓储铁细胞及铁颗粒明显减少，约80%的患者铁染色阴性。病程后期，成纤维细胞及血管明显增生，同时出现大红细胞岛，伴不成熟粒细胞和异型巨核细胞。网状纤维染色示网状纤维高度增生，预示将转化或伴有骨髓纤维化。^[4]

根据骨髓病理检查，将真性红细胞增多症分为三期：^[4]

红细胞增生期：此期骨髓造血功能活跃，红系细胞过度增生并伴有白细胞和血小板增多；^[4]稳定期：此期全血细胞维持在正常范围，这种变化并非由于病变的骨髓造血功能转变正常，而是骨髓被异常增生的纤维组织所替代，而骨髓造血功能较前减低的结果；^[4]骨髓衰竭期：此期骨髓纤维组织增生加剧，使髓内造血组织减少并产生髓外造血。^[4]

早期肿大的脾其脾窦显著扩张、充血，红系细胞增多，伴少量幼稚红细胞。晚期可出现三系造血细胞，类似髓样化生。肿大的肝脏其肝窦也扩张，同时伴有髓样化生。上述肝、脾在病理改变也是导致门静脉高压及频发上消化道出血的病理基础。如较大血管内有血栓形成时，相应脏器可见梗塞灶。其他器官通常无明显病理变化。^[4]

起病隐匿，偶在血常规检查时发现，也可因血栓形成及出血症状而就诊。主要临床表现有以下几个方面：^[5]

早期有头痛、头昏、头胀、耳鸣、眩晕、健忘、肢体麻木、出汗等。重者可出现盲点、复视和视力模糊等症状；也可有心绞痛、间歇性跛行。红斑性肢痛多发生在下肢。^[5]

血栓形成是真性红细胞增多症最常见和最重要的并发症，见于约1/3的患者，发生血栓的患者中1/2~3/4为动脉血栓，可发生在脑动脉、冠状动脉和外周动脉，引起脑血栓、心肌梗死等严重后果；静脉血栓主要发生门静脉、肠系膜、下腔静脉、脾和肺静脉等，引起相应器官的症状，如布-加综合征（Budd-Chiari syndromes）。^[5]

仅见于少数患者，常表现为鼻出血、牙龈出血和皮肤瘀yū点、瘀斑等。^[5]

易发高尿酸血症、痛风。消化性溃疡发生率较正常人高4~5倍，可引起消化道出血。皮肤瘙痒也常见，10%可伴荨麻疹。^[5]

面部、鼻、耳、唇、手掌和结膜充血，呈暗红色，如醉酒样。球结膜和口腔充血。3/4的患者有脾大，2/3的患者有肝大，1/3的患者有高血压，以收缩压升高明显。^[5]

红细胞数大多在(6~10)x1012/L，血红蛋白在(170~240)g/L，血细胞比容为55%~80%，红细胞形态多数正常或轻度大小不一，偶见幼红细胞。有明显出血或多次放血者，红细胞可为小细胞、低色素性。白细胞计数可轻度升高，半数患者多达(450~1000)x109/L。^[5]

增生活跃或明显活跃，粒、红、巨核三系细胞显著增生，尤其以幼红细胞为甚。骨髓细胞外铁和铁粒幼细胞减少或消失。合并骨髓纤维化时网状纤维增加。^[5]

均在正常范围。由于粒细胞和血小板计数均增高，动脉血氧饱和度应及时测定，否则检测结果易出现低假性氧血症。^[5]

多数患者血尿酸增高。2/3患者血、尿组胺测定增高。血清维生素B12及维生素B12结合力增加。血及尿中EPO水平往往降低，少数正常。嗜中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。总血容量增多及红细胞容量明显增多，血液黏滞度增高，可达正常人的5~8倍。^[5]

90%~95%的真性红细胞增多症患者检测到JAK2 V617F突变，5%的真性红细胞增多症患者可检测到JAK2 EXON12突变，对真性红细胞增多症有极高的诊断价值。染色体异常发生率30%~40%，如9pLOH，del(20q)及8号和9号染色体三体，del(13q)及dup(1q)、del(5q)等。^[5]

临床上有多血症表现：①皮肤、黏膜呈绛jiàng色，尤以两颊、口唇、眼结膜、手掌等处为著。②脾大。③高血压，或病程中有血栓形成。^[6]实验室检查：①血红蛋白水平及红细胞计数明显增高；未治疗前多次检查血红蛋白水平大于180g/L（男性），或大于170g/L（女性）；红细胞计数>6.5X1012/L（男性），或红细胞计数>6.0X1012/L（女性）；②红细胞容量绝对值增加：按51Cr标记红细胞法或99Te标记红细胞法，红细胞容量绝对值增加，男性大于39mL/kg，女性大于27mL/kg：③红细胞比容增高：男性大于0.54，女性大于0.50；④无感染及其他原因引起的多次白细胞计数>11.0X109/L；⑤多次血小板计数>300X109/L；⑥外周血NAP积分>100分；⑦骨髓象显示增生明显活跃或活跃，粒系、红系与巨核系均增生，尤以红细胞最为显著。^[6]排除继发性红细胞增多症（Secondary erythrocytosis），如高原性红细胞增多症，慢性肺部疾病引起的红细胞增多，先天性心脏病，肺换气不良综合征以及异常血红蛋白病，某些肿瘤、囊肿和血管异常引起红细胞增多等。^[6]排除相对红细胞增多症（Relative erythrocytosis），如因大量出汗，严重呕吐、腹泻，休克等原因引起的暂时性红细胞增多，以及慢性相对性红细胞增多。^[6]

诊断真性红细胞增多症时，可使用以下两种方法，最好采用A法，确无条件测红细胞容量时，则采用B法：^[6]

A法：具有上述1中任何两项，加2中①及②项，再加上3即可诊断该病。^[6]B法：具有1中第①及②项，加2中①项（标准改为男性多次血红蛋白水平大于200g/L，女性大于190g/L）。此外，尚需具备2中③项至⑦项中任何四项；再加上3及4方可诊断该病。^[6]

诊断必须满足两项主要标准和一项次要标准，或一项主要标准和两项次要标准。^[10]

血红蛋白>165g/L（男），160g/L（女），或红细胞比容>49%（男性）/48%（女性）。^[10]JAK2 V617F或其他类型基因如JAK2 12外显子突变。^[10]骨髓活检示年龄不符的细胞过多伴三系增生（全骨髓增生），包括红系、粒系增生和多形性、大小不等的巨核细胞增殖。^[10]

符合真性红细胞骨髓象改变。^[10]血清EPO水平降低。^[10]体孔培养有内源性红系集落形成。^[10]

红细胞增多症可继发于下列情况：①组织缺氧引起红细胞生成素增加，如有右至左分流的先天心脏病、慢性肺部疾患、高铁血红蛋白血症等；②红细胞生成素或红细胞生成素样物质异常增多引起红细胞增多症，如肾母细胞瘤、肝癌等。各种原因引起的红细胞增多症鉴别见下表：^[5]

治疗目标是避免初发或复发的血栓形成、控制疾病相关症状、预防post-PV、MF和/或急性白血病转化。^[5]

疗效迅速，简单安全。定期的放血治疗保持红细胞数量在正常范围，保持男性血红蛋白水平≤140g/L，女性血红蛋白水平≤120g/L，可以避免血栓形成的并发症。每周静脉放血2~3次，每次300~400ml，老年及有心血管疾病患者放血应慎重，每次不超过200~300ml。有条件使用血细胞分离机，可单采红细胞。放血仅减少红细胞，不能抑制骨髓增生；单纯的放血有较高的出血和血栓形成的危险，故放血治疗同时采用骨髓抑制药物更为合适。^[5]

有效率为80%~85%，适用于血细胞显著增多，反复放血无效者。羟基脲对真性红细胞增多症的骨髓抑制作用较好，且一般无致白血病作用。常用剂量为15~20mg/kg，维持白细胞在(3.5~5)x109/L时须间歇服用。羟基脲无效者可选用白消安，2~6mg/d；苯丁酸氮芥（CB1348）4~10mg/d；环磷酰胺100~150mg/d，左旋苯丙酸氮介4~6mg/d；烷化剂有致突变作用。^[5]

重组α干扰素作用机制是抑制造血细胞的增殖作用，同时可以抑制血小板衍化生长因子（PDGF）以减少骨髓纤维组织增生。剂量每次300万~500万U，皮下注射，每周3次。^[5]

用于真性红细胞增多症伴血小板增多而用羟基脲不能控制的患者。推荐起始剂量0.5mg、每日2次，至少1周后开始调整剂量，维持血小板<600x109/L。剂量增加每周不超过0.5mg/d，最大单次剂量为2.5mg，维持剂量2.0~2.5mg/d。不良反应有头痛、体液潴zhū留、直立性低血压、心悸、心动过速、心力衰竭等。^[5]

芦可替尼用于羟基脲疗效不佳或不耐受的真性红细胞增多症患者。芦可替尼的起始剂量主要依据患者的血小板计数水平决定。治疗前PLT>200x109/L，起始剂量为20mg、每日2次；PLT(100~200)x109/L；起始剂量为15mg、每日2次；PLT(50~<100)x109/L；起始剂量为5mg，每日2次。最大用量25mg，每日2次。PLT<50x109/L应停药，在7~10天内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松20~30mg/d。^[5]

该病进展缓慢，经治患者如无严重并发症可生存10~15年以上。不治疗者平均生存仅18个月。死亡原因主要为血栓、栓塞及出血，部分患者晚期可转变为白血病或发生骨髓纤维化、骨髓衰竭。^[5]

《真性红细胞增多症中西医结合诊疗专家共识》中认为依据中医学“未病先防，既病防变”原则，通过固本培元、补肾填精、解毒祛邪中医药疗法，在防止真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-PV myelofibrosis）和（或）急性白血病转化方面发挥着一定的作用。^[3]

1892年，Vaquez首先对该病进行了描述。^[9]1908年，Osler系统地总结了该病的临床特征，并将其命名为真性红细胞增多症。^[9]1971年，国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）比较系统地提出了真性红细胞增多症的标准。^[9]

2021年11月，Ropeginterferon alfa-2b（商品名：BESREMi）获美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准用于成人真性红细胞增多症的治疗，是FDA批准的首个用于新发和初治阶段的真性红细胞增多症药物。Ropeginterferon alfa-2b是一种聚乙二醇化-脯氨酸-IFN-α-2b，其分子式为C876H1376N232O260S9·(C2H4O)n(n=864~1044)，分子量约为60kDa。^[11]

Ropeginterferon alfa-2b对真性红细胞增多症疗效确切并能长期维持，耐受性良好，能显著降低患者JAK2 V617F突变负荷，与其他IFN-α相比给药间隔时间长，更易被患者接受，为患者提供了新的选择。此外，Ropeginterferon alfa-2b可用于乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎的治疗，对新型冠状病毒肺炎也呈现出疗效。^[11]